Понятие противомикробной резистентности
Кроме микроорганизма-возбудителя одним из определяющих факторов, участвующих в развитии инфекции и, соответственно, инфекционных заболеваний, является восприимчивый макроорганизм. Совокупность механизмов, определяющих невосприимчивость (устойчивость) организма к действию любого микробного агента, обозначается термином противомикробная (антимикробная) резистентность. Это одно из проявлений общей физиологической реактивности макроорганизма, его реакции на своеобразный раздражитель – микробный агент.
По специфичности механизмы противомикробной защиты делятся на:
· неспецифические факторы защиты организма
· специфические факторы защиты организма
Неспецифические механизмы противомикробной резистентности – это первый уровень защиты от микробных агентов.
Второй уровень защиты – специфический, обеспечиваемый иммунной системой, и реализующийся через антитела (гуморальный иммунитет) и функцию клеток-эффекторов (Т-киллеров и макрофагов) – клеточный иммунитет. Через макрофаги первый (неспецифический) и второй (специфический) уровни защиты тесно связаны между собой. Неспецифические и специфические факторы противомикробной защиты могут быть тканевыми (связанными клетками) и гуморальными.
Неспецифическая микробная резистентность
Неспецифическая микробная резистентность – это врождённое свойство макроорганизма, обеспечивается передаваемыми по наследству достаточно многочисленными механизмами, которые делятся на тканевые и гуморальные.
К тканевым механизмам неспецифической естественной противомикробной защиты относятся:
· барьерная функция кожи и слизистых оболочек
· колонизационная резистентность, обеспечиваемая нормальной микрофлорой
· воспаление и фагоцитоз (может также участвовать в специфической защите)
· барьерфиксирующая функция лимфоузлов
· ареактивность клеток и тканей
· функция естественных киллеров
Первым барьером на пути проникновения микробов во внутреннюю среду организма являются кожа и слизистые оболочки. Здоровая неповреждённая кожа и слизистые для большинства микроорганизмов непроницаемы. Однако некоторые виды возбудителей инфекционных заболеваний способны проходить и через них. Такие возбудители получили название особо опасных, и работа с ними проводится в специальных защитных костюмах, и только в специально оборудованных лабораториях. К микроорганизмам с такими свойствами относят возбудителей чумы, туляремии, сибирской язвы, некоторых микозов и вирусных инфекций.
Помимо чисто механической функции, кожа и слизистые оболочки обладают антимикробным действием. Нанесённые на кожу бактерии (например, кишечная палочка) довольно быстро погибают. Бактерицидность кожи и слизистых оболочек обеспечивают:
· её нормальная микрофлора (функция колонизационной резистентности)
· секреты потовых (молочная кислота) и сальных (жирные кислоты) желез
· лизоцим слюны, слезной жидкости, соляная кислота желудка, ферменты тонкого кишечника.
Если возбудитель преодолевает кожно-слизистый барьер, то он попадает в подкожную клетчатку/подслизистый слой и здесь реализуется один из основных неспецифических тканевых механизмов защиты – воспаление. Основным механизмом воспаления является фагоцитоз.
В результате развития воспаления происходит:
· отграничение очага размножения возбудителя от окружающих тканей
· его задержка в месте внедрения
· замедление размножения
· гибель и удаление из организма
Фагоцитоз
В ходе развития воспаления реализуется ещё один универсальный тканевой механизм неспецифической защиты – фагоцитоз. Явление фагоцитоза было открыто и изучено великим русским учёным И.И. Мечниковым. Итогом этих многолетних работ стала фагоцитарная теория иммунитета, за создание которой Мечников был удостоен Нобелевской премии.
Фагоцитарный механизм защиты слагается из нескольких последовательных фаз:
· распознавание агента
· хемотаксиса
· аттракции
· поглощения
· киллинга
· внутриклеточного переваривания
Такой фагоцитоз (со всеми стадиями) называется завершённым. Если фазы киллинга и внутриклеточного переваривания не наступают, то такой фагоцитоз называется незавершённым. При незавершённом фагоцитозе микроорганизмы сохраняются внутри лейкоцитов и вместе с ними разносятся по организму. Таким образом, незавершённый фагоцитоз вместо механизма защиты превращается в его противоположность, помогая микроорганизмам защищаться от воздействия макроорганизма и распространяться в нём
Барьерная функция лимфатических узлов
Если микроорганизмы прорывают воспалительный барьер, т.е. воспаление как механизм неспецифической защиты не срабатывает, то возбудители попадают в лимфатические сосуды, а оттуда в региональные лимфатические узлы. Региональные лимфатические узлы, с одной стороны, задерживают микроорганизмы чисто механически, с другой – в них идёт усиленный фагоцитоз. Так реализуется барьерфиксирующая функция лимфатических узлов.
К тканевым механизмам неспецифической противомикробной защиты относятся также ареактивность клеток и тканей и активность естественных киллеров (NK -клеток), которые проявляют свои свойства, если возбудитель, прорвав лимфатический барьер, попадает в кровь. В норме кровь стерильна, так как обладает выраженным бактерицидным действием, которое обеспечивается фагоцитарной активностью нейтрофилов, макрофагов, эндотелия сосудов.
Существенный вклад в бактерицидные свойства крови вносят естественные клетки-киллеры, которые составляют от 2 до 12% лимфоцитов и представляют собой большие гранулосодержащие лимфоциты, обладающие неспецифической противомикробной, противоопухолевой, противовирусной и противопаразитарной активностью.
Гуморальные механизмы неспецифической резистентности:
К гуморальным механизмам естественной неспецифической противомикробной защиты относятся содержащиеся в крови и других жидкостях организма ферментные системы – система комплемента (может также участвовать в специфической защите), лизоцим, бета-лизины, лейкины, интерферон, система пропердина, эритрин.
Комплемент – это неспецифическая ферментная система крови, включающая протеиновые фракции, адсорбирующиеся в процессе каскадного присоединения на комплексе антиген-антитело, и оказывающая лизирующее действие на связанные антителами клеточные антигены. Комплемент не стабилен, он разрушается при нагревании, хранении, под действием солнечного света.
Лизоцим – белок. Содержащийся в крови, в слюне, слезной и тканевой жидкости. Он активен в отношении грамположительных бактерий, так как нарушает синтез муреина в клеточной стенке бактерий.
Лейкины – это протеолитические ферменты, освобождающиеся при разрушении лейкоцитов. Они нарушают целостность поверхностных белков микробных клеток.
Интерферон – продукт клеток, обладающий противовирусной, противоопухолевой и регуляторной (иммуномодулирующей активностью активностью).
Система пропердина – комплекс белков, обладающих противовирусной, антибактериальной активностью в присутствии солей магния.
К выделительным (функциональным) механизмам неспецифической естественной противомикробной защиты относятся:
· кашель
· чихание
· выделительная функция почек и кишечника
· лихорадка
Защита от микроорганизмов – не основная функция этих механизмов. Но их вклад в освобождение организма от них достаточно высок.
Все многочисленные вышеперечисленные механизмы естественной неспецифической противомикробной защиты активны всегда и в отношении любых микробных агентов: активность этих механизмов не становится более выраженной при повторном или неоднократном контакте с микроорганизмами. Эти механизмы неспецифической противомикробной защиты отличаются от механизмов специфической противомикробной резистентности.
Специфические факторы защиты организма
Специфические факторы делятся на клеточные и гуморальные:
К клеточным факторам относят лимфоциты. Специфической особенностью лимфоцитов, отличающей их от других клеток крови, является способность к специфическому распознаванию чужеродных структур. Она связана с тем, что на поверхности лимфоцитов имеются антиген распознающие рецепторы. По специфичности этих рецепторов популяция лимфоцитов клонирована и каждому клону присущ свой специфический рецептор.
Лимфоциты – это клетки с двойной дифференцировкой (созреванием). Первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот процесс называют лимфопоэз. Он заканчивается образованием основных субпопуляций лимфоцитов – Т и В-лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих рецепторов. Вторичная дифференцировка идёт в периферических органах иммунной системы. Она индуцируется антигеном, т.е. является антигензависимой. Её итогом является образование функционально различных клеток.
Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям. Одни из них выполняют регуляторные, а другие – эффекторные функции. К регуляторным относят Т-хелперы (Th), среди них различают Th0, Th1, Th2, Th3.
Th0 узнают детерминантные группы антигена на мембране макрофага, соединяются с ними и дают импульс к пролиферации и дифференцировке, следствием которой является продукция интерлейкинов.
Th 1 через свои интерлейкины обеспечивают образование эффекторных клеток – Т – киллеров (клеточный иммунитет);
Th 2 через свои интерлейкины стимулируют В-лимфоциты. В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, эти клетки-эффекторы являются продуцентами антител (гуморальный иммунитет);
Th 3 также образуют лимфокины, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Но основной их функцией является продукция интерлейкинов, тормозящих пролиферацию и дифференцировку как Т-, так В-лимфоцитов, т.е. подавляющих развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.
Помимо эффекторных клеток (Т-киллеры и плазматические клетки), формируются клетки иммунологической памяти. Это популяция долгоживущих клеток, которые обеспечивают более быстрый и выраженный ответ при повторной встрече с тем же антигеном (вторичный иммунный ответ).
К гуморальным факторам относят антитела:
Антителами называются сывороточные белки, образующиеся в ответ на действие антигена. Они относятся к сывороточным глобулинам, поэтому называются иммуноглобулины (Ig). Через них реализуется гуморальный тип иммунного ответа.
Антитела обладают свойствами:
· специфичность , т.е. способность вступать во взаимодействие с антигеном, аналогичным тому, который индуцировал(вызвал) их образование
· гетерогенность по физико-химическому строению, по специфичности, по генетической детерминированности образования (по происхождению)
Все иммуноглобулины образуются в результате иммунизации, контакта с антигенами. По происхождению они делятся на:
· нормальные антитела, которые обнаруживаются в любом организме как результат бытовой иммунизации
· инфекционные антитела, которые накапливаются в организме в период инфекционной болезни
· постинфекционные антитела, которые обнаруживаются в организме после перенесённого инфекционного заболевания
· поствакцинальные антитела, которые возникают после искусственной иммунизации
Иммуноглобулины:
По своему химическому строению иммуноглобулины – это гликопротеиды.
По физико-химическим и антигенным свойствам иммуноглобулины делятся на классы: G, M, A, E, D.
Иммуноглобулины G проходят через гематоэнцефалический или плацентарный барьеры. У иммуноглобулинов есть активный центр. Каждый активный центр любого иммуноглобулина соответствует детерминантной группе соответствующего антигена как «ключ замку». Большая часть сывороточных антител составляет иммуноглобулины класса G, на долю которых приходится до 80% всех иммуноглобулинов. Они образуются на высоте первичного и вторичного иммунного ответа и определяют напряжённость иммунитета против бактерий и вирусов. Кроме того, они способны проникать через плацентарный и гематоэнцефалитический барьер.
Иммуноглобулины класса Е (реагины) реализуют развитие аллергических реакций немедленного типа – ГНТ).
К фрагментам фиксированных в тканях реагинов (Fc-фрагмент связан с рецепторами тканевых базофилов) присоединяются поступающие в организм аллергены (антигены), что приводят к освобождению биологически активных веществ. Запускающих развитие аллергических реакций. При аллергических реакциях тканевые базофилы повреждаются комплексом антиген-антитело и выделяют гранулы, содержащие гистамин и другие биологически активные вещества.
Иммуноглобулины класса А делятся на:
· сывороточные (синтезируются в плазматических клетках селезёнки, лимфатических узлов, имеют мономерную и димерную структуру молекулы и составляют 80 % содержащегося в сыворотке IgA)
· секреторными (синтезируются в лимфатических элементах слизистых оболочек), играют существенную роль в местном иммунитете, препятствуя адгезии микроорганизмов на слизистых оболочках, стимулируют фагоцитоз и активируют комплемент, могут проникать в слюну, молозиво
Иммуноглобулины класса М первыми синтезируют в ответ на антигенное раздражение. Они способны связывать большое количество антигенов и играют важную роль в формировании антибактериального и антитоксического иммунитета.
Иммуноглобулины класса D в отличие от иммуноглобулинов других классов, не способны фиксировать комплемент. Уровень IgD повышается при миеломной болезни и хронических воспалительных процессах, а также может быть повышен у беременных.