Окончив курс с золотой медалью, художник уехал в Италию жил и работал там в 1823-1835.
В доитальянских работах Брюллов обращается к сюжетам библейским («Явление Аврааму трех Ангелов у дуба Мамврийского», 1821, ГРМ) и античным («Эдип и Антигона», 1821, Тюменский областной краеведческий музей), занимается литографией, скульптурой, пишет театральные декорации, рисует костюмы к постановкам.
Впечатления «полуденного края» Италии, ее природы и искусства помогли молодому Брюллову претворить опыт академического классицизма в живые образы, полные чувственного обаяния и неги. Уже для ранних картин художника характерны виртуозный рисунок и композиция, эмоциональный, теплый колорит («ИТАЛЬЯНСКОЕ УТРО» 1823; «ИТАЛЬЯНСКИЙ ПОЛДЕНЬ», 1827, ГРМ; «ДЕВУШКА, СОБИРАЮЩАЯ ВИНОГРАД В ОКРЕСТНОСТЯХ НЕАПОЛЯ», 1827, ГРМ; «ВИРСАВИЯ», 1832, ГТГ).
Картины «Итальянское утро» и «Итальянский полдень» показывают, как близко живописец подошел к проблемам пленэра. Сам Брюллов так определил свою задачу: «Я освещал модель на солнце, предположив освещение сзади, так, что лицо и грудь в тени и рефлектируются от фонтана, освещенного солнцем, что делает все тени гораздо приятнее, в сравнении с простым освещением из окна».
Обуреваемый жаждой большой исторической темы, в 1830, побывав на месте раскопок древнеримского города, разрушенного извержением Везувия в 79 г. н. э.), Карл Брюллов начинает работу над своим главным произведением – «ПОСЛЕДНИЙ ДЕНЬ ПОМПЕИ» (1830–1833, ГРМ).
Многофигурное полотно становится в ряд характерных для романтизма «картин-катастроф». Трагический пафос картины усиливается бурной пластической экспрессией фигур и резкими светотеневыми контрастами. Брюллову удалось изобразить охваченную единым порывом толпу граждан в роковой момент ее исторического бытия, показать величие и достоинство человека перед лицом смерти. Огненная лава надвигается на город, рушатся здания и статуи, но дети не оставляют родителей; мать прикрывает ребенка, юноша спасает возлюбленную; художник (в котором Брюллов изобразил себя) уносит краски, но, покидая город, он смотрит широко открытыми глазами, стараясь запечатлеть ужасное зрелище. Даже в гибели человек остается прекрасен, как прекрасна сброшенная с колесницы обезумевшими конями женщина – в центре композиции.
В картине Брюллова отчетливо проявилась одна из существенных особенностей его живописи: связь классицистической стилистики его произведений с чертами романтизма, с которым брюлловский классицизм объединяет вера в благородство и красоту человеческой натуры. Отсюда сочетание четкости пластической формы, профессионального рисунка с романтическими эффектами живописного освещения. Сама же тема неизбежной гибели, неумолимого рока является столь характерной именно для романтизма.
Как определенный норматив, устоявшаяся художественная схема, классицизм во многом и ограничивал художника-романтика. Условность академического языка в картине проявилась в полной мере: театральные позы, жесты, мимика, эффекты освещения. Но нужно признать, что Брюллов стремился к исторической правде, стараясь как можно точнее воспроизвести конкретные памятники, открытые археологами и изумившие весь мир, восполнить зрительно сцены, описанные Плинием Младшим в письме к Тациту.
«Последний день Помпеи» производит фурор — как за рубежом, так и на родине мастера. В Италии и Франции картину приветствуют как первый триумф русской художественной школы. В 1834 году картина была привезена в Россию. О ней восторженно отзывался Гоголь. Значение произведения Брюллова для русской живописи определяется общеизвестными словами поэта: «И стал "Последний день Помпеи" для русской кисти первый день». Брюллов создает первый пример той многофигурной исторической картины-итога, которую русская живопись XIX века осознавала в качестве своей сверхзадачи.
В 1835 году Брюллов возвратился в Россию, где был встречен как триумфатор, как живой классик. Посетив по пути Грецию и Турцию, он создает целый ряд поэтических образов Восточного Средиземноморья. Позже восточные мотивы оживают в картине «БАХЧИСАРАЙСКИЙ ФОНТАН» (на сюжет поэмы А. С. Пушкина, 1849).
Обратившись по предложению Николая I к русской истории, Брюллов пишет «ОСАДУ ПСКОВА СТЕФАНОМ БАТОРИЕМ В 1581 ГОДУ» (1836-1843, ГТГ), не сумев, однако же, добиться (несмотря на ряд ярких живописных находок в эскизах) эпической цельности своего итальянского шедевра.
Художник с увлечением берется за монументально-оформительские проекты, где ему удалось органически сочетать таланты декоратора и драматурга (эскизы росписей Пулковской обсерватории, 1839-1845; этюды и наброски ангелов и святых для Исаакиевского собора, 1843-1848).