Некоторые иммуностимулирующие методы лечения и научные основы для них

Дата: 2025-06-14; Просмотры: 9

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Джон Киркхэм и Джеймс Уайтхед

Вот некоторые из методов лечения, которые ищут или уже используют наши участники. Многие предпочли бы использовать эти средства, работая совместно с врачами и медицинскими работниками.

Антиоксидантная терапия: в том числе: S-ацетил-L глутатион, NAC, селен, комплекс витаминов В, С, Е, Вит А, ацетил-L-карнитин, Альфа-липоевая кислота, Padma 28, пикногенол.

Целый дополнительный аспект эффективного, нетоксичного и недорогого лечения закрыт из-за отсутствия системы NHS. Это призыв поддержать право ВИЧ-инфицированных и людей с диагнозом СПИД на доступ к нетоксичным, укрепляющим иммунитет препаратам, восстановителям, средствам против истощения. Возмутительно, что после того, как сотни миллиардов долларов были потрачены на исследования в области СПИДа, возможности защиты и укрепления иммунной системы вместо борьбы с ВИЧ уделяется очень мало внимания.

Было обнаружено, что СПИД характеризуется стойким окислительным дисбалансом. Растущий дефицит нетоксичного антиоксиданта глутатиона играет решающую роль в переходе от предспидового состояния к полномасштабному заболеванию (1,2) По цитате Монтанье (первооткрывателя ВИЧ) и др. (3):

Страница 655:

"Большой объем данных об инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro и биохимические клинические исследования свидетельствуют о том, что окислительный стресс играет роль в патогенезе СПИДа *. Недавние сообщения указывают на внутриклеточный избыток активных форм кислорода (АФК) в индукции экспрессии ВИЧ (4-7) и в инициации апоптотической гибели клеток ** (8). Исследования, показывающие снижение уровня глутатиона в мононуклеарных клетках периферической крови у людей без симптомов, предлагают дополнительные доказательства метаболических изменений, ведущих к снижению способности противодействовать окислительному стрессу (9). Эти результаты, вместе с другими изменениями биохимических показателей системного окислительного повреждения, которые наблюдались (10-12), позволяют предположить, что антиоксиданты могут быть полезны для ингибирования репликации вируса и гибели клеток у пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИДом "

Страница 662:

"Было высказано предположение, что окислительный стресс является распространенным медиатором апоптоза (8). Эта гипотеза основана на экспериментальных данных о том, что окислительные стимулы индуцируют апоптоз (13-15), в то время как антиоксиданты ингибируют его."

"В патогенезе СПИДа окислительный стресс предлагается рассматривать как метаболическое изменение, которое способствует прогрессированию заболевания, индуцируя как репликацию вируса, так и апоптотическую смерть"

Страница 663:

"Действительно, доказательства того, что окислительный стресс вызывает репликацию ВИЧ и апоптоз, в то время как антиоксиданты ингибируют их, предполагают использование этих молекул в качестве антиретровирусной терапии для снижения гибели клеток у пациентов со СПИДом".

В 1983 году Люк Монтанье и в 1984 году Роберт Галло стимулировали культуры клеток из тканей больных СПИДом многочисленными окисляющими (16) и митогенными химическими агентами и наблюдали ряд явлений, которые, как было известно, были неспецифичными задолго до эры СПИДа. К 1986 году Монтанье и Галло признали, что феномен "ВИЧ" не может быть обнаружен, если клетки не стимулируются (17, 18). Впоследствии исследователи, включая Энтони Фаучи, показали, что при обработке стимулированных клеточных культур восстанавливающими агентами это значительно подавляет появление таких явлений (4). > С начала эры СПИДа появились свидетельства того, что люди, принадлежащие к группам риска по СПИДу, подвергаются воздействию окисляющих агентов. В исследовании 1998 года исследователи из Канады сообщили, что добавление витаминов Е и С снижает окислительный стресс у ВИЧ-положительных пациентов и вызывает тенденцию к снижению "вирусной нагрузки" (19). Я цитирую:

"Это исследование является первым рандомизированным контролируемым исследованием, демонстрирующим, что у ВИЧ-инфицированной популяции ежедневный прием 800 МЕ витамина Е и 1000 мг витамина С значительно снижает окислительный стресс и вызывает тенденцию к снижению вирусной нагрузки ВИЧ, что позволяет предположить, что может быть некоторый клинический эффект, достойный более масштабных клинических испытаний. Поскольку комбинированная антиретровирусная терапия, содержащая ингибиторы протеазы, по экономическим причинам доступна только примерно 10% ВИЧ-инфицированных людей в мире, рассмотрение потенциала этой антиоксидантной терапии остается важным для развивающегося мира. Это могло бы принести большую пользу, возможно, аналогичную влиянию добавок витамина А на детскую смертность в развивающихся странах ".

"Монтанье и его коллега Дэвид Клатцманн были первыми, кто обратил внимание на тот факт, что LAV-инфекция клеток T4 in vitro не приводит к экспрессии ВИЧ, если клетки не стимулируются. "Инфицирование покоящихся клеток Т4 не приводит к репликации вируса или экспрессии вирусных антигенов на поверхности клеток, в то время как стимуляция лектинами или антигенами тех же клеток приводит к образованию вирусных частиц, экспрессии антигенов и цитопатическому эффекту" (Klatzmann and Montagnier, 1986). Галло также высказал мнение, что без "активации" Т4-клетки не экспрессируют вирус (Zagury et al., 1986). Но, по-видимому, они не осознавали, что окислительные явления связаны со стимуляцией Т-клеток человека (Sekkat et al., 1988)". (69)

"Глутатион (GSH), цистеинсодержащий трипептид, необходим для жизнеспособности и функционирования практически всех клеток. Исследования In vitro, показывающие, что низкие уровни GSH способствуют экспрессии ВИЧ и нарушают функцию Т-клеток, указывают на связь между истощением GSH и прогрессированием ВИЧ-инфекции. Клинические исследования, представленные здесь, непосредственно демонстрируют, что низкие уровни GSH предсказывают плохую выживаемость у ВИЧ-инфицированных субъектов, которые иначе нельзя было бы отличить. В частности, мы показываем, что дефицит GSH в CD4 Т-клетках у таких субъектов связан с заметным снижением выживаемости через 2-3 года после сбора исходных данных. Это открытие, подкрепленное доказательствами того, что пероральный прием пролекарства GSH N-ацетилцистеина и предполагающее, что прием N-ацетилцистеина может улучшить их выживаемость, устанавливает дефицит GSH в качестве ключевого фактора, определяющего выживаемость при ВИЧ-инфекции. Кроме того, оно убедительно доказывает, что ВИЧ-инфицированным следует избегать ненужного или чрезмерного употребления ацетаминофена, алкоголя или других препаратов, которые, как известно, снижают уровень GSH. (2)"

"Снижение уровня цистеина в плазме крови было значительно (р < 0,0001) ниже у ВИЧ-позитивных пациентов (13.0 +/- 3.0 ?М) по сравнению с контрольными субъектами (16.9 +/- 3.0 ?M). Хотя не было различий в окисленном, связанном с белками и общем цистеине, соотношения тиол / дисульфид были ниже у ВИЧ-позитивных пациентов ".(40)

"Окислительное повреждение митохондрий связано со старением мозга и возрастными нейродегенеративными заболеваниями. Поскольку недавно было показано, что N-ацетилцистеин (NAC) предотвращает апоптотическую гибель нервных клеток и защищает белки митохондрий от повреждения свободными радикалами у пожилых мышей, в исследовании изучалось, замедляет ли диетическое введение этого NAC возрастную потерю памяти. Мыши получали гранулы, содержащие 0,3% (в/в) NAC. После 23 недель этой диеты NAC частично восстановил дефицит памяти, связанный со старением у мышей. Более того, содержание перекиси липидов и карбонильного белка в синаптических митохондриях было значительно снижено у животных, получавших NAC, по сравнению с контрольной группой, соответствующей их возрасту. Антиоксидантные свойства и вероятное действие на биоэнергетическую способность митохондрий в синаптических окончаниях могут объяснить, по крайней мере частично, благоприятное действие введения NAC ".(38).

"После разработки теста для измерения митохондриальной активности Нат и коллеги затем сравнили спинномозговую жидкость 30 пациентов с ВИЧ-деменцией - 16 пациентов без симптомов и еще 20 пациентов с другими неврологическими проблемами, включая рассеянный склероз и хронические головные боли. Они обнаружили, что у пациентов с ВИЧ активность митохондрий постепенно снижалась по мере увеличения уровня ВИЧ в ликворе пациентов и прогрессирования деменции. "ЛИКВОР пациентов с ВИЧ-инфекцией вызывает митохондриальную дисфункцию с увеличением тяжести деменции", - сказал Нат. "Затем мы протестировали несколько антиоксидантных препаратов, которые, как известно, защищают митохондрии в клеточных культурах, чтобы посмотреть, какой эффект они могут оказать, если таковой вообще имеется. "Мы обнаружили, что шесть из семи этих антиоксидантов снижают уровень токсичности ликвора и защищают митохондрии в этих клеточных культурах. Мы были весьма удивлены ". (41)

"Мы искали доказательства того, что азатиоприн вызывает гибель клеток в результате истощения запасов восстановленного глутатиона (GSH) и повреждения митохондрий". (73) Механизм токсичности азатиоприна для гепатоцитов включает истощение GSH, приводящее к повреждению митохондрий с глубоким истощением АТФ и гибелью клеток в результате некроза. Гибель клеток предотвращалась мощными антиоксидантами, глицином и блокированием переходной поры митохондриальной проницаемости". (73). "Чтобы исследовать роль снижения содержания GSH в токсичности тирама, уровни GSH были модулированы до воздействия. Предварительная обработка фибробластов N-ацетилцистеином (NAC), предшественником биосинтеза GSH, предотвращала как перекисное окисление липидов, так и гибель клеток, вызванную воздействием тирама. Напротив, цитотоксичность тирама усугублялась предшествующим истощением клеточного GSH -бутионин-(S, R)-сульфоксимином (BSO). Взятые вместе, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что тирам вызывает истощение GSH, что приводит к окислительному стрессу и, в конечном итоге, гибели клеток ". (74)

"Считается, что механизм ПН, связанного с аналогом нуклеозида, заключается в нарушении синтеза и репарации митохондриальной ДНК нейронов, что нарушает энергетический обмен, вызывая отмирание длинных периферических аксонов. L-ацетилкарнитин - это аминокислота, которая усиливает ретроградную нейротрофическую поддержку сенсорных нейронов и уровень которой снижается в сыворотке крови при ВИЧ-невропатии.

В этом открытом наблюдательном когортном исследовании, проведенном Майком Юлом, были проведены биопсии кожи голени у четырех пациентов с установленным ПН (2-4 степени) до и после 6 месяцев перорального лечения лаком (1500 мг BID). Замороженные срезы подвергали иммуноокрашиванию с использованием первичных антител, специфичных к типу волокон (PGP, GCRP, VIP) и вторичных сывороток, меченных FITC, и исследовали с помощью флуоресцентной микроскопии и оптимизировали с помощью цифровой фотографии. Все срезы окрашивали и анализировали одновременно. Система, используемая для компьютерного анализа изображений каждой из трех областей кожи (эпидермиса, дермы и экринных потовых желез), уже была одобрена для использования при невропатии, связанной с диабетом.

Результаты показали увеличение площади иммуноокрашивания на 40% (р=0,22) для всех типов волокон и на 493% (р=0,002) для мелких сенсорных волокон. Исследование отметило тенденцию к большему процентному увеличению с увеличением продолжительности невропатии. В потовых железах среднее увеличение составило 293% (р<0,001) для всех нервных волокон и 273% (р<0,001) для симпатических эфферентов.

Все пациенты сообщили об улучшении симптомов, и трое из этих четырех пациентов продолжали лечение нуклеозидами на протяжении всего исследования. Клиническая степень дизестетической боли улучшилась с 3-4 степени в начале лечения до 1-2 степени после лечения лаком. [11] ."(39)

"Исследование антиоксидантного спасения у мышей, получавших NRTI, было представлено Джеем Ленхардом из Glaxo Wellcome, Исследовательский парк Triangle Park, Северная Каролина, США [5]. В этом случае мышей лечили плацебо или НИОТ в течение 2 недель с сопутствующими антиоксидантами, аскорбатом и альфа-токоферолом или без них. В то время как присутствие NRTI явно вызывало метаболические изменения и повреждение пути окислительного фосфорилирования для производства энергии в митохондриях, присутствие антиоксидантов привело к заметному снижению этого повреждения на 70%. (39)". http://www.i-base.info/pub/htb/vol1/htb2/htb2.html#L-Acetyl

"Периферическая невропатия (онемение / покалывание / жжение в стопах, а иногда и кистях) встречается примерно у трети людей с ВИЧ-инфекцией. Любой из трех препаратов NRTI (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) также может вызывать это состояние. Это так называемые "d-препараты", включая ddC (Вич, залцитабин), ddI (Видекс, диданозин) и d4T (Зерит, ставудин). Периферическая невропатия также вызывается диабетом, антибиотиками дапсоном и изониазидом (INH), дефицитом витамина В12, хроническим алкоголизмом, проказой и теми, кто проходил химиотерапию рака винкристином. При ВИЧ периферическая невропатия связана с токсичностью для "митохондрий" (энергопроизводящий компонент клеток), которая может быть вызвана в различной степени препаратами из класса NRTI." "Майкл Юл, доктор медицинских наук, из Королевского бесплатного центра медицины ВИЧ в Лондоне, Великобритания, представил результаты небольшого обсервационного исследования с выводом о том, что пероральный L-ацетилкарнитин улучшает симптомы периферической невропатии. Кроме того, эти улучшения коррелировали с увеличением окрашивания нервной ткани при биопсии у четырех пациентов ". (39)

"Исходный уровень лактата в 9 ммоль /л, который давал хорошие положительные и отрицательные прогностические значения, был определен как порог между выжившими и не выжившими для пациентов, получавших лечение аналогами нуклеозидов. Шесть пациентов с начальным уровнем лактата >10 ммоль /л проспективно лечились l-карнитином; трое выжили после окончания исследования".(51).. "Уровни лактата в крови у пациентов с вирусом иммунодефицита человека, получающих терапию аналогами нуклеозидов, могут предсказать смертность у этих пациентов. Предварительные данные этого пилотного исследования предполагают, что l-карнитин может быть полезен пациентам с лактоацидозом, связанным с аналогами нуклеозидов, с уровнем лактата в крови >10 ммоль /Л. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить терапевтическую эффективность l-карнитина в этих условиях ". (51).

"Второй фактор, который задействован, заключается в том, что должна быть гиперактивация иммунной системы. Что поражает при ВИЧ-инфекции, так это то, что аномальная активация (стимуляция Т-клеточных рецепторов) инфицированных клеток непрерывна и продолжается на протяжении всего течения заболевания, включая доклинические и клинические стадии. Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) происходит быстро после активации лимфоцитов".(27). "(Хотя инфекция, по-видимому, находится в состоянии покоя, вирус активно размножается в лимфатических узлах и лимфатической ткани и происходит апоптоз.)" (27) Окислительный стресс является ключевым фактором. На II стадии ВИЧ-инфекции наблюдается повышенная выработка свободных радикалов, что может быть вызвано несколькими факторами, включая перепроизводство кислородных радикалов полиморфноядерными. Ключевым моментом может быть снижение окислительного стресса на самой ранней стадии ВИЧ-инфекции". (27)

Монтанье: "Я твердо верю, что одним из важных факторов является активация Т-хелперных клеток. Последовательная стимуляция Т-клеточных рецепторов индуцирует удаление Т-клеток путем апоптоза. [4] Признание важности апоптоза в прогрессировании СПИДа может иметь драматические последствия для разработки новых методов лечения СПИДа. Апоптоз может вызывать окислительный стресс. Мы также знаем, что окислительный стресс может опосредовать апоптоз. Это циклический каскад".(27)

"Система Fas / лигандов Fas участвует в неконтролируемом апоптозе, который в конечном итоге приводит к потере Т-лимфоцитов у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)" (57). "Наши недавние отчеты показали, что L-карнитин ингибирует Fas-индуцированный апоптоз и выработку керамидов как in vitro, так и in vivo. Целью этого исследования было изучить, в предварительном порядке, влияние длительного приема L-карнитина на абсолютное количество CD4 и CD8, скорость и апоптоз у ВИЧ-1-инфицированных субъектов".(57)

"Одиннадцать бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных субъектов, которые отказались от любого антиретровирусного лечения, несмотря на прогрессирующее снижение количества CD4, получали ежедневные вливания L-карнитина (6 г) в течение 4 месяцев". (57) "Терапия L-карнитином приводила к увеличению абсолютного количества CD4, которое было статистически значимым на 90 и 150 день (P = 0,010 и P = 0,019 соответственно). Положительная, незначительная тенденция также наблюдалась даже в изменении абсолютного количества лимфоцитов CD8. Терапия L-карнитином также привела к снижению частоты апоптотических CD4 и CD8 лимфоцитов. Это снижение происходило постепенно, но изменения фактических значений между каждым временным моментом и исходным уровнем были сильно значимыми (P = 0,001 в конце исследования по сравнению с исходным уровнем). Сильное снижение (P = .001) в конце исследования были обнаружены уровни церамидов, связанных с клетками. В целом, виремия ВИЧ-1 несколько увеличилась. Токсичности, связанной с терапией L-карнитином, не наблюдалось, и в снижении дозы не было необходимости. У ВИЧ-1-инфицированных субъектов длительные инфузии L-карнитина приводили к существенному увеличению частоты и абсолютного количества CD4 и, в меньшей степени, CD8 лимфоцитов. Параллельно этому наблюдалось снижение частоты апоптотических клеток в обеих подгруппах и снижение уровня керамидов. Клинически значимых изменений виремии ВИЧ-1 не наблюдалось".(57).

"Лимфоциты субъектов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), подвергаются неадекватной запрограммированной клеточной гибели (апоптозу), что является основным механизмом снижения количества клеток CD4 и CD8, что имеет решающее значение для прогрессирования в направлении открытого синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).1-8 Действительно, апоптоз лимфоцитов коррелирует с прогрессированием заболевания и снижением количества CD4: у пациентов со СПИДом была обнаружена высокая степень апоптоза по сравнению с теми, у кого длительное время не прогрессировало заболевание.1-8."(57). "У пациентов со СПИДом уровни церамидов, ассоциированных с лимфоцитами, значительно выше, чем у здоровых людей, а у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, у которых длительное время не прогрессировало заболевание, уровни церамидов, ассоциированных с лимфоцитами, менее повышены, чем у субъектов с прогрессирующим заболеванием.8,20,21 Примечательно, что это сопровождается более низкой частотой апоптотических CD4 и CD8 клеток у лиц, длительное время не прогрессирующих, чем у пациентов со СПИДом.8,21".(57)

"Все без исключения испытуемые сообщили о чувстве улучшения самочувствия ко второй неделе лечения L-карнитином". (57).

"Проанализированные индивидуумы представляют собой уникальную популяцию инфицированных субъектов, все из которых жили в сообществе Сан-Патриньяно, подвергались одинаковым воздействиям окружающей среды и имели сопоставимые режимы питания. Примечательно, что у большинства пациентов в прошлом имелась инфекция HBV или HCV, и в течение испытательного периода не было обнаружено оппортунистической инфекции ".

"Взятые вместе, наши данные свидетельствуют о том, что длительное введение L-карнитина может оказывать существенное влияние на основную иммунологическую аномалию, связанную с ВИЧ-1-инфекцией, потерю CD4 Т-клеток, путем снижения выработки церамида и скорости апоптотической гибели лимфоцитов, не влияя на уровни виремии ВИЧ-1, таким образом, предполагая, что существует диссоциация между изменениями в виремии и истощением CD4". (57)

"Нельзя исключать дополнительные механизмы, способствующие антиапоптотическим эффектам L-карнитина, помимо ингибирования образования церамидов, как показали недавние исследования, сообщающие о его способности предотвращать нарушение трансмембранного потенциала митохондрий,31,32 что является ранним и необратимым этапом эффекторной фазы апоптотической гибели клеток.33 Более того, аномальное окислительно-восстановительное состояние клеток связано с ВИЧ-инфекцией и может быть, по крайней мере частично, вовлечено в истощение Т-клеток при СПИДе. 34,35 Действительно, окислительный стресс был вовлечен в апоптоз, и он может обеспечивать эффекторные механизмы для конечного общего пути запрограммированной клеточной гибели. L-карнитин при введении in vivo очень эффективен в ингибировании образования кислородных радикалов.36 Таким образом, антиапоптотический эффект L-карнитина также может быть обусловлен его антидеполяризующим действием на митохондриальном уровне и антиоксидантной активностью". (57)

"Потенциал L-карнитина для защиты организма-хозяина от токсичности аналогов нуклеозидов придает дополнительный вес этой идее. 37-40". (57)

Добавление L-карнитина безопасно и позволяет значительно снизить апоптоз и оксидантный стресс в лимфоцитах субъектов, получавших AZT и DDI ". (58)

Монтанье: "Способность снижать апоптоз до нормального уровня в лимфоцитах ВИЧ-инфицированных индивидуумов поставила бы ВИЧ-инфекцию в один ряд с мононуклеозом и другими хроническими инфекциями, при которых действительно происходит гибель клеток, но иммунная система возвращается к нормальному состоянию через определенный период времени. На средней и более поздних стадиях ВИЧ-инфекции апоптоз является хронической и постоянной проблемой. Антиоксиданты, включая NAC, могут замедлять скорость апоптоза. Апоптоз не ограничивается ВИЧ-инфекцией, но протекает с более высокой скоростью в ВИЧ-инфицированных клетках". (27)

"Другими кофакторами могут быть некоторые обычные белки или некоторые внешние факторы, которые присутствовали до заражения или даже переносились вместе с ВИЧ, и окислительный стресс. Если мы воздействуем на возбудителей, которые приводят к усилению апоптоза - свободные радикалы, микробные факторы, вирусы - или взаимодействуем со многими стадиями процесса апоптоза, мы можем снизить гибель клеток до нормального уровня ".(27)

"Мы должны лечить окислительный стресс при первой возможности. Это требует измерения маркеров окислительного стресса в крови и подбора лечения индивидуально на основе результатов этих тестов". (27)

"Я убежден, что окислительный стресс действительно участвует в прогрессировании перехода от ВИЧ-инфекции к стадии СПИДа. Поэтому я считаю, что антиоксиданты необходимы при лечении, но самих по себе антиоксидантов недостаточно ".(27).

"Монтанье: Эта концепция была выдвинута Джин Ширер и Маго Клеричи из NIH. По этому поводу все еще ведутся некоторые споры. Кажется, что это не однозначный переход, но есть некоторые изменения. Что наблюдается у пациентов, прогрессирующих до СПИДа, так это увеличение цитокинов, которые участвуют в иммунитете Т-хелперов 2, который стимулирует В-лимфоциты, но подавляет клеточный иммунитет, важный для борьбы с ВИЧ-инфекцией ".(27)..

"Уровни глутатиона в антигенпредставляющих клетках определяют, преобладают ли паттерны ответа Th1 или Th2"(43). "Повышение уровня глутатиона помогает уменьшить доминирование Th2" (43).. "Все эти средства проявляют широкий спектр фармакологических эффектов; однако они пересекаются в своей способности истощать GSH и изменять иммунную функцию. Кроме того, мы показали, что лечение NAC, пролекарством GSH, обращает вспять иммуномодулирующие эффекты низких доз CY in vivo; и другие (34) показали, что добавление культур с NAC снижает выработку IL-4.

В совокупности эти результаты убедительно доказывают ключевую роль APC GSH в определении того, индуцировала ли имитация антигена паттерн ответа Th1 или Th2". (43) . "Современное мышление приписывает баланс между паттернами ответа цитокинов Т-хелперов 1 (Th1) и Th2 в иммунных реакциях природе антигена, генетическому составу хозяина и цитокинам, участвующим в раннем взаимодействии между Т-клетками и антигенпредставляющими клетками. Здесь мы вводим глутатион, трипептид, который регулирует внутриклеточный окислительно-восстановительный процесс и другие аспекты физиологии клеток, как ключевой регулирующий элемент в этом процессе. Используя три различных метода для выведения глутатиона из трансгенных Т-клеточных рецепторов и обычных мышей и изучая ответы in vivo и / или in vitro на три различных антигена, мы показываем, что уровни глутатиона в антигенпредставляющих клетках определяют, преобладают ли паттерны ответа Th1 или Th2. Эти результаты дают новое представление об изменениях иммунного ответа при ВИЧ и других заболеваниях. Кроме того, они потенциально предлагают объяснение хорошо известных различий в иммунных реакциях у мышиных штаммов "Th1" и "Th2".". "В целом, паттерн Th1 характеризуется выработкой интерлейкина 12 (IL-12) и интерферона (IFN-) и усилением регуляции клеточно-опосредованных, например, замедленной гиперчувствительности (DTH), ответов (4, 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется выработкой IL-4 и IL-10 и усилением регуляции различных ответов антител". (43).

"Широкий спектр заболеваний человека связан с изменением уровня GSH (43), включая рак (44) и СПИД (45). Действительно, недавно мы показали, что дефицит GSH у ВИЧ-инфицированных лиц коррелирует со снижением выживаемости в течение 2-3-летнего периода мониторинга (46). Это снижение способности к выживанию может быть связано с одной или всеми многочисленными метаболическими и регуляторными функциями GSH. Наши результаты здесь, однако, предполагают, что изменение иммунной функции из-за истощения GSH в популяциях APC может играть ключевую роль в обострении ВИЧ и других инфекционных заболеваний, при которых преобладание Th2 является важным аспектом патологии заболевания "(43).

"Характерной чертой перехода от бессимптомной ВИЧ-инфекции к комплексу, связанному со СПИДом, и к полномасштабному СПИДу является постоянное снижение количества CD4-лимфоцитов в крови, в то время как количество CD8-лимфоцитов остается практически постоянным. Согласно современным представлениям, это происходит из-за растущего разрушения CD4-клеток ВИЧ."

Однако в прошлом году Карбонари и соавт. показали, что апоптотические (апоптоз = запрограммированная клеточная гибель) лимфоциты у больных СПИДом состоят по большей части из CD8 Т-клеток и CD19 В-клеток.(1) Исходя из этого, они пришли к выводу, что феномен апоптоза in vitro, возможно, не связан с истощением CD4 T-клеток при СПИДе. Финкель и др. недавно показали, что апоптоз происходит преимущественно в клетках-свидетелях, а не в продуктивно инфицированных клетках ВИЧ- и SIV-инфицированных лимфатических узлов.(2) В своих комментариях Панталео и Фаучи не пожелали дать какой-либо окончательный ответ на этот вопрос.(3) (44)

"Мосманн и Коффман показали в 1986 году, что CD4-лимфоциты могут быть разделены на две группы клеток, известные как клетки Th-1 и Th-2 (это сокращение от Т-хелперных клеток).(12) Клетки Th-1 секретируют в основном интерлейкин (IL)-2, IL-12 и интерферон (IFN)-гамма, которые являются химическими мессенджерами, стимулирующими клеточные иммунные реакции. Клетки Th-2 секретируют в основном IL-4, IL-6 и IL-10, которые стимулируют гуморальные иммунные реакции ". (44)

"Значительный шаг к прояснению механизмов, лежащих в основе производства этих химических мессенджеров, известных как цитокины, был сделан исследовательской группой вокруг Дейнса.(13,14) Эта группа, прежде всего, выявила, что регуляция продукции цитокинов активированными лимфоцитами происходит на периферии. Митоген (вещество, которое активирует деление клеток) - или стимулированные антигеном лимфоциты из лимфоидных органов слизистых оболочек продуцируют в основном IL-4. Лимфоциты из внутренних органов продуцируют в основном IL-2.

Взято из недавних материалов 9-й конвенции по ретровирусам "Алан Перелсон, сотрудник доктора Хо, обсудил результаты экспериментов, в которых использовалась дейтерированная ("тяжелая") глюкоза и измерялось ее включение в ДНК недавно делящихся, пролиферирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток. Его математические прогнозы предполагали, что скорость поступления новых клеток из источников и скорость гибели или разрушения клеток были практически одинаковыми, потому что количество CD4 + и CD8 + Т-клеток не сильно меняется за короткий период времени. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных скорость пролиферации CD4+ и CD8+ Т-клеток в 6 и 8 раз выше, чем у ВИЧ-негативных лиц. Для CD4 + Т-клеток частота возникновения была в 4 раза выше, в то время как смертность была в 3 раза выше, чем у ВИЧ-отрицательного контроля, но не изменилась для CD8 + Т-клеток".(75). " Как и доктор Перельсон, он также обнаружил высокую текучесть обоих типов клеток. Он продвинул свой анализ на один шаг дальше, изучив, были ли клетки наивными (или "покоящимися") или активированными ("память"). Он обнаружил, что наивные клетки медленно пролиферируют, а активированные клетки быстро пролиферируют". (75). "Важный урок из сессии, по-видимому, заключался в том, что, если в экспериментах не измеряется рассматриваемое явление напрямую, эксперименты, которые измеряют суррогатное или косвенное явление, зависят от предположений о связи с рассматриваемым явлением, которые в конечном счете могут оказаться неверными и привести к ошибочной интерпретации". (75)..

Решающим фактором для типа периферической регуляции выработки цитокинов лимфоцитами является выработка стероидных гормонов, которые вырабатываются локально из неактивных предшественников. В этом процессе дегидроэпиандростостерон (DHEA), вырабатываемый в коре надпочечников, играет важную роль в качестве антагониста кортизола. DHEA - это гормон коры надпочечников, содержащийся в крови в самой высокой концентрации из всех стероидных гормонов.

В своей сульфатной форме, DHEAS, он неактивен. С помощью стероидной сульфатазы DHEAS десульфируется на периферии и, таким образом, превращается в DHEA, активную форму. В лимфоцитах активный DHEA вызывает повышенную выработку IL-2 и IFN-гамма, но не IL-4. Эти результаты показали, что различная концентрация стероидной сульфатазы в разных тканях во время трансформации предгормональных DHEAS в активные DHEA играет центральную роль в производстве Th-1 и / или Th-2 CD4-лимфоцитов.

В лимфатической ткани макрофаги являются единственными клетками, которые содержат заметное количество DHEAS сульфатазы. Более того, высокая концентрация циркулирующих DHEAS используется для выработки андрогенных (мужских половых) и, во вторую очередь, эстрогенных (женских половых) гормонов. После того, что было сказано, нам кажется правдоподобным рассматривать секвестрацию CD4-лимфоцитов в костный мозг как важный компонент индуцированного стрессом профиля Th-2 CD4-лимфоцитов, поскольку в профиле Th-2 в костном мозге CD4-клетки активно стимулируют В-клетки, присутствующие там в большом количестве, для увеличения образования антител ".(44)

"Механизм (ы), с помощью которого вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает истощение лимфоцитов CD4, остается неизвестным. Сообщалось о доказательствах механизма, включающего связывание ВИЧ с покоящимися лимфоцитами CD4 в лимфоидной ткани (и передачу сигналов), что приводит к усилению регуляции рецепторов самонаведения лимфатических узлов и усилению самонаведения после попадания этих клеток в кровь, а также индукции апоптоза во многих из этих клеток во время процесса самонаведения, вызванного вторичной передачей сигналов через рецепторы самонаведения. Подтверждающие доказательства этого как основного патогенетического механизма требуют демонстрации того, что лимфоциты CD4 у ВИЧ-инфицированных лиц действительно мигрируют в лимфатические узлы с повышенной скоростью. Исследования, представленные здесь, показывают, что свежевыделенные CD4-лимфоциты, меченные 111Indium, и внутривенно реинфузированные обратно ВИЧ-инфицированным донорам-людям, попадают в периферические лимфатические узлы в два раза быстрее, чем обычно. Они также в повышенном количестве служат домом для подвздошного и позвоночного костного мозга". (61). "Полученные результаты подтверждают теорию о том, что исчезновение лимфоцитов CD4 из крови ВИЧ-инфицированных пациентов является результатом их усиленной миграции из крови (homing) и гибели во внесосудистых тканях." (61).

"В середине 70-х Фаучи и его рабочая группа показали, что после введения кортизола (гормона, вырабатываемого надпочечниками в ответ на стресс) организм, по-видимому, реагирует избирательным снижением количества CD4-клеток. Было обнаружено, что это связано с тем, что большая часть этой подгруппы лейкоцитов мигрировала из крови, циркулирующей в кровеносных сосудах, в другие области тела за пределами сосудистой системы. (4,5,6) После выведения кортизола CD4-клетки возвращаются в циркулирующую кровь, а соотношение CD4 / CD8 возвращается к норме.

Что касается того, куда CD4-клетки мигрируют под влиянием кортизола, в экспериментах на животных было показано, что они изолируются главным образом в костном мозге.(4,7,8) После этих исследований Антоначчи и Кальвано из рабочей группы Shires показали, что аналогичное истощение CD4-клеток также наблюдается у пациентов с ожогами.(9) Кальвано также продемонстрировал, что в случаях ожогов уровень собственного биоактивного кортизола в организме резко повышается.(10) На основании своих выводов эти исследователи пришли к выводу, что секвестрация CD4-клеток в костный мозг может рассматриваться как общее явление при любом тяжелом и постоянном гиперкортицизме (избытке кортизола в крови) в острой фазе воспалительных реакций, при которых весь организм реагирует на воспаление или травму". (44)"С начала 1990-х годов у людей было доказано, что существуют две подгруппы Т4-клеток, как и у всех млекопитающих.Они не различаются при лабораторных измерениях исследователями ВИЧ / СПИДа. Тем не менее, количество клеток Т4 в кровотоке определяется соотношением этих двух подгрупп, называемых TH1 и TH2. Доминирующие TH2-клетки образуются при недостатке цистеина и глутатиона. Они мигрировали из кровотока и стимулируют выработку антител в лимфатических органах. Количество этих Т4-клеток в кровотоке автоматически уменьшается. Это "переключение" в Т4-клеточном балансе - как и в случае трансформации раковых клеток - регулируется цитокином 2-го типа. Если это длится долго, это вызывает предрасположенность к СПИДу. Как было доказано, у действительно находящихся под угрозой исчезновения "ВИЧ-позитивных" преобладают цитокины 2-го типа". (68) Совсем недавно исследователи из Европейского союза изучали влияние экстази на иммунную систему мышей и людей и обнаружили некоторые тревожные данные.

"Исследователи включили 17 здоровых (не инфицированных ВИЧ) мужчин в серию коротких плацебо-контролируемых исследований экстази. Субъекты получали экстази по 100 мг один или два раза в течение 24 часов. Образцы крови были собраны до, во время и после исследования.Результаты: разовая доза Исследователи обнаружили, что разовая доза экстази (100 мг), принятая внутрь, вызвала резкое падение уровня клеток иммунной системы, называемых Т-клетками, которые необходимы для борьбы с инфекциями. Количество специфической группы Т-клеток, называемых CD4 + клетками, уменьшилось примерно на 30% в течение нескольких часов после однократного приема экстази. К счастью, в течение суток после приема этой дозы уровни CD4 +-клеток вернулись к норме.Результаты: две дозы.Среди субъектов, которые получали две дозы препарата с интервалом в четыре часа, снижение количества CD4+-клеток было еще более серьезным, достигнув уровня на 40% ниже нормы. Хотя через день уровни Т-клеток повысились, они не вернулись к норме.Другим важным открытием является то, что экстази явно снижал способность Т-клеток, а также других клеток иммунной системы бороться с инфекциями. Почему экстази не безопасен для иммунитета ?Возможно, эти результаты не должны вызывать удивления, поскольку экстази химически связан с другой группой химических веществ, называемых амфетаминами. Эта группа препаратов не улучшает здоровье иммунной системы. Исследовательская группа также обнаружила, что воздействие экстази заставляет организм вырабатывать повышенное количество гормона кортизола. Этот гормон, вероятно, вызвал временное снижение количества клеток CD4 +, поскольку эти клетки переместились из крови в лимфатические узлы и ткани. Они вернулись в кровь, как только уровень кортизола вернулся к норме. Более высокий, чем обычно, уровень кортизола, возможно, также был причиной снижения способности иммунных клеток бороться с инфекциями. Следовательно, у людей с ВИЧ / СПИДом, употребляющих экстази, препарат может повышать уровень ВИЧ.Кроме того, экстази может достигать опасных уровней среди пациентов, которые также принимают препараты против ВИЧ, известные как ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ". (76) "Отчет Калифорнийского университета не выявил вредных изменений в уровнях ВИЧ у участников, когда они либо курили марихуану, либо принимали оральный каннабиноид дронабинол. У ВИЧ-инфицированных пациентов марихуана использовалась в качестве стимулятора аппетита и для лечения тошноты, связанной с некоторыми антиретровирусными препаратами. Но в прошлом высказывались опасения, что такая терапия может оказать вредное воздействие на состояние болезни. (77) "Испытуемые были разделены на три группы: 20 курили марихуану, 22 получали дронабинол и 20 получали пероральное плацебо". (77)" Исследователи измерили изменения уровня ВИЧ в крови добровольцев, а также их количество CD4. Во всех трех группах у пациентов с определяемым уровнем ВИЧ не было изменений в уровнях вируса в их крови. ( 77). "Тем не менее, количество клеток CD4 фактически увеличилось примерно на 20 процентов в обеих группах, которые получали каннабис, в то время как в группе плацебо изменений в CD4 не произошло ". "В этом месяце исследование Совета медицинских исследований направлено на то, чтобы выяснить, может ли каннабис помочь облегчить боль, когда пациенты фактически получают капсулы, содержащие стандартизированный экстракт каннабиса". (77) "Взятые вместе, наши данные свидетельствуют о том, что длительный прием L-карнитина может оказывать существенное влияние на основную иммунологическую аномалию, связанную с ВИЧ-1-инфекцией, потерю CD4 Т-клеток, путем снижения выработки церамида и скорости апоптотической гибели лимфоцитов, не влияя на уровни виремии ВИЧ-1, таким образом, предполагая, что существует диссоциация между изменениями в виремии и истощением CD4". (57).

"Нарушение нейропротекции, возникающее в результате окислительного стресса, связано с нейродегенерацией при ряде патологических состояний головного мозга, включая как подкорковое, так и деменцию кортикального типа. Более того, выработка чрезмерного окислительного стресса может привести к повышению уровней определенных провоспалительных цитокинов, которые считаются факторами, способствующими повреждению нейронов, и проявляются при деменции, с ВИЧ, а также при других нейродегенеративных состояниях. Таким образом, ингибиторы окислительного повреждения могут быть многообещающими терапевтическими средствами для предотвращения прогрессирующей гибели нервных клеток и замедления развития нейродегенеративного заболевания. Потенциал антиоксидантной терапии для обеспечения нейропротекции подтвержден исследованиями, демонстрирующими снижение окислительного стресса при приеме добавок и снижение риска когнитивных нарушений при более высоких уровнях антиоксидантов в плазме ". (31)

"Дефицит глутатиона, вызванный у новорожденных крыс введением бутионинсульфоксимина, селективного ингибитора глутамилцистеинсинтетазы, привел к заметному снижению уровня глутатиона в коре головного мозга и поразительному увеличению и дегенерации митохондрий. Эти эффекты были предотвращены введением моноэтилового эфира глутатиона, который уменьшал дефицит глутатиона, но такие эффекты не были предотвращены введением глутатиона, что указывает на то, что глутатион в значительной степени не поглощается корой головного мозга ". (65).

"Результаты показывают, что нейропротекторный эффект на мозг у старых крыс был достигнут за счет повышения уровня антиоксидантов с L-карнитином". (65)

"Недоедание и уровни селена 135 г / л (у пациентов с этими уровнями вероятность развития микобактериального заболевания была в 13 раз выше). (32)

"Многофакторные анализы, контролирующие антиретровирусное лечение и количество клеток CD4 , показали, что как индекс массы тела, так и уровень селена оставались значимыми факторами относительного риска развития микобактериального заболевания (относительный риск, 3; p = .015); эти результаты свидетельствуют о том, что уровень селена может оказывать глубокое влияние на патогенез микобактериального заболевания".(32)

"Эти результаты указывают на то, что дефицит селена является независимым предиктором выживания у лиц с ВИЧ-1-инфекцией".(34)

"В ходе исследования 12 детей умерли от причин, связанных с ВИЧ. Окончательный многофакторный анализ Кокса показал, что из оцениваемых переменных только количество клеток CD4 ниже 200 (отношение рисков [ОР] = 7,05; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,87-26,5); р = 0,004] и низкие уровни селена в плазме (ОР = 5,96; 95% ДИ 1,32-26,81; р = 0,02) были значимо и независимо связаны со смертностью".(35)

"Среди умерших детей дети с низким уровнем селена (85 г / л) умерли в более молодом возрасте, что свидетельствует о более быстром прогрессировании заболевания "Выводы: При детской ВИЧ-инфекции низкий уровень селена в плазме крови является независимым предиктором смертности и, по-видимому, связан с более быстрым прогрессированием заболевания".(35)

"У обезьян, инфицированных SIV, наблюдается снижение уровня селена в крови, аналогичное тому, которое наблюдается при СПИДе с развитием SAIDS. Клетки, инфицированные SIV in vitro, демонстрируют пониженный уровень селенопротеина и накопление соединений селена с малой молекулярной массой по сравнению с неинфицированными клетками. Исследование изоформ селеноцистеиновой тРНК в ВИЧ-инфицированных клетках KK1 или SIV-инфицированных клетках CEMx174 выявляет распределение изоформ, характерное для клеток с дефицитом селена. Кроме того, трансфекция клеток Jurkat E6 геном Tat избирательно изменяла синтез селенопротеина, причем GPX4 и Sep15 были наиболее ингибированными, а TR1 - наиболее усиленным. Взятые вместе, данные показывают, что обезьяны, инфицированные SIV in vivo, и клетки, инфицированные SIV in vitro, обеспечат подходящие модели для исследования механизма (механизмов), ответственных за снижение уровня селена, которые сопровождают прогрессирование СПИДа при ВИЧ-инфекции ". (45) .

"Уровни селена в сыворотке были определены поперечно у 104 последовательно отобранных ВИЧ-инфицированных пациентов (83 амбулаторных пациента и 21 пациента с текущими событиями, определяющими СПИД). Пациенты были классифицированы на три стадии заболевания: I, II и III в соответствии с системой классификации ВИЧ-инфекции Центров по контролю заболеваний (CDC) 1993 года. Активность GSH-Px, SH в плазме и концентрации GSH в плазме были определены у подгруппы из 24 пациентов на стадии I и 12 пациентов на стадии III с активным заболеванием, определяющим СПИД. РЕЗУЛЬТАТЫ: Средние уровни селена в сыворотке были ниже при II стадии CDC (68.7 +/- 20.9 мкг /л; P < 0,01; n = 34) и стадия III (51.4 +/- 14.7 мкг/л; P < 0,01; n = 37) у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых субъектов (89.2 +/- 20.9 мкг / л; n = 72) и пациенты с I стадией (82.3 +/- 20.5 ; мкг/л; n = 33). Уровни селена в сыворотке крови положительно коррелировали с количеством CD4 (r = 0,42; P < 0,001; n = 104) и обратно коррелировали с уровнями растворимых рецепторов фактора некроза опухоли II типа (r = -0,58; P < 0,01; n = 35), неоптерина (r = -0,5; P < 0,001; n = 80) и бета-2-микроглобулина (r = -0,4; P < 0,001; n = 94). У пациентов с вирусом гепатита С (HCV) и ВИЧ-коинфекцией на I и II стадиях CDC концентрация селена была заметно ниже по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без сопутствующей инфекции HCV. Активность селена и GSH-Px в сыворотке крови у госпитализированных больных СПИДом была значительно ниже по сравнению с бессимптомными пациентами и здоровыми субъектами, тогда как концентрации SH и GSH в плазме были ниже как у пациентов с бессимптомным течением, так и у больных СПИДом, чем в контроле. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Результаты показывают, что стадии I-III ВИЧ-инфекции характеризуются значительными нарушениями антиоксидантной защиты, обеспечиваемой селеном, GSH-Px, SH-группами и GSH".(37)

"Глутатион (GSH), его производные и N-ацетилцистеин (NAC) ингибируют индукцию экспрессии ВИЧ-1 в хронически инфицированной ВИЧ-1 промоноцитарной клеточной линии (U1/ВИЧ) и мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC)".(33) "Инфекция была заблокирована или существенно уменьшена с помощью GSH или NAC (5-20 мм). Значительное снижение (больше или равное 90%) количества высвобождаемого вируса, как определено путем измерения активности обратной транскриптазы в супернатанте и секретируемого белка p24, было получено, когда клетки обрабатывали в течение 4 ч более чем 10 мм GSH или NAC. Ингибирующие эффекты GSH и NAC зависели от концентрации. Этот анти-ВИЧ-1 эффект сохранялся в этих культурах по меньшей мере 35 дней без признаков значительного увеличения экспрессии ВИЧ-1. Таким образом, однократное импульсное воздействие GSH или NAC на инфицированные ВИЧ-1 моноциты / макрофаги приводило к устойчивому, зависящему от концентрации снижению уровней антигена ВИЧ-1 p24, а также активности обратной транскриптазы, не вызывая обнаруживаемой клеточной токсичности в моноцитах / макрофагах ". (33)

"В 1985 году Помпиду и др. (1985b) и совсем недавно многие другие исследователи, включая Энтони Фаучи, показали, что восстановители подавляют экспрессию ВИЧ (Шейб и др., 1987; Биттерлих и др., 1989; Калебич и др., 1991)". (69)

"У ВИЧ-инфицированных индивидуумов и макак-резусов, инфицированных SIV, в среднем снижены концентрации цистеина и цистинина в плазме и снижены уровни внутриклеточного глутатиона. Мы показываем, что поступление цистеина и внутриклеточные уровни глутатиона оказывают сильное влияние на Т-клеточную систему . Исследование здоровых людей показало, что у лиц с внутриклеточным уровнем глутатиона 20-30 нмоль / мг белка было значительно большее количество CD4 + Т-клеток, чем у лиц с более низким или более высоким уровнем глутатиона. У лиц, которые в течение 4-недельного периода наблюдения перешли от оптимального к субоптимальному диапазону (10-20 нмоль / мг), наблюдалось, в среднем, снижение количества CD4+ Т-клеток на 30%. Это снижение было предотвращено лечением N-ацетилцистеином (NAC). NAC вызвал это относительное увеличение количества CD4 + Т-клеток, несмотря на снижение уровня глутатиона, а не за счет увеличения уровня глутатиона. Наши исследования показывают, что иммунная система может быть чрезвычайно чувствительной не только к дефициту цистеина и глутатиона, но и к избытку цистеина" (48)..

"В 1989 году Eck и соавт. измерили уровень кислоторастворимых SH-групп в плазме и внутриклеточную концентрацию восстановленного глутатиона (GSH) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и моноцитах у ВИЧ-инфицированных пациентов: было обнаружено, что оба показателя значительно снижены. Следуя вышеупомянутому отчету, Buhl и соавт. (1989) определили концентрацию глутатиона (восстановленного, окисленного и общего) в плазме и жидкости, выстилающей эпителий легких, у ВИЧ-серопозитивных индивидуумов без симптомов: в обеих тканях было обнаружено, что как сниженная, так и общая концентрация GSH значительно снижена ". (69)

"Концентрация глутатиона, вездесущего трипептида с иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами, снижена в крови и жидкости, выстилающей эпителий легких, у серопозитивных к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) индивидуумов. Поскольку легкие являются наиболее распространенным очагом инфекции у тех, у кого прогрессирует СПИД, рационально рассмотреть, возможно ли безопасно увеличить уровни глутатиона в жидкости, выстилающей эпителий ВИЧ-серопозитивных индивидуумов, таким образом, потенциально улучшая местную защиту хозяина " (53)

"Очищенный восстановленный глутатион доставляли с помощью аэрозоля ВИЧ-серопозитивным индивидуумам (n= 14), и сравнивали уровни глутатиона в жидкости, выстилающей эпителий легких, до и через один, два и три часа после введения аэрозоля. РЕЗУЛЬТАТЫ - До лечения общая концентрация глутатиона в жидкости, выстилающей эпителий, составляла примерно 60% от контрольной. После трех дней приема двухразовых доз по 600 мг каждая с восстановленным глутатионом, общий уровень глутатиона в жидкости, выстилающей эпителий, увеличился и оставался в пределах нормы по крайней мере в течение трех часов после лечения. Поразительно, что, несмотря на то, что > 95% глутатиона в аэрозоле было в восстановленной форме, процент окисленного глутатиона в жидкости, выстилающей эпителий, увеличился с 5% до обработки до примерно 40% через три часа после обработки, вероятно, отражая использование глутатиона в качестве антиоксиданта in vivo. Побочных эффектов не наблюдалось". (53) . "Возможно и безопасно использовать аэрозольный восстановленный глутатион для увеличения дефицитных уровней глутатиона в нижних дыхательных путях ВИЧ-серопозитивных индивидуумов. Целесообразно дополнительно оценить эффективность этого трипептида в улучшении защиты организма у ВИЧ-серопозитивных индивидуумов".(53)

"Недавно было показано, что пероральный прием NAC повышает уровни GSH в печени, в плазме и особенно в жидкости для бронхоальвеолярного лаважа. Спасение GSH с помощью NAC необходимо оценивать как независимый метод лечения целого ряда различных заболеваний, все из которых имеют одну общую черту: патогенетически значимую потерю GSH ". (70). "Эти данные свидетельствуют о том, что N-ацетилцистеин, принимаемый внутрь, быстро деацетилируется до цистеина, что приводит к увеличению концентрации цистеина в плазме и восстановленного глутатиона в плазме и дыхательных путях, что, таким образом, временно увеличивает антиоксидантную способность легких". (70b).

"Количество метастазов в легких резко уменьшилось, когда клетки мышиной меланомы B16-F10, вводимые внутривенно голым мышам, предварительно обработали NAC и ресуспендировали в среде с добавлением 10 мм NAC. В других экспериментах NAC вводили с питьевой водой, начиная с 48-72 часов до подкожной инокуляции либо клеток B16-F10, либо их высокометастатического варианта B16-BL6, либо внутримышечной инъекции клеток LLC. Во всех экспериментах лечение NAC уменьшало массу локально сформированной первичной опухоли и вызывало дозозависимую задержку образования опухоли. Спонтанное образование метастазов в опухолях B16-F10 и B16-BL6 было немного, но значительно уменьшено при пероральном введении NAC. Однако этого не наблюдалось при опухолях легких Льюиса. Эти данные указывают на то, что NAC влияет на процесс инвазии опухолевых клеток и метастазирования, вероятно, из-за ингибирования желатиназ его сульфгидрильной группой, с возможным вкладом других механизмов, включая мощную антиоксидантную активность этого тиола ".(71)

"В исследовании оценивалась критическая роль глутатиона (GSH) (эндогенного антиоксиданта) в вызванном кремнием окислительном стрессе, цитотоксичности (клеточная токсичность) и генотоксичности (повреждение ДНК, которое может вызвать мутацию или рак) в макрофагах (иммунных клетках) крыс. Внутриклеточное содержание GSH модулировалось N-ацетилцистеином, предшественником GSH, и бутионинсульфоксимином, ингибитором синтеза GSH. Было обнаружено, что стресс, вызванный диоксидом кремния, приводил к зависящему от дозы и времени снижению содержания GSH в макрофагах. N-ацетилцистеин (NAC) повышал внутриклеточный уровень GSH и защищал от образования свободных радикалов, вызванных диоксидом кремния, утечки лактатдегидрогеназы и разрывов цепей ДНК в макрофагах" (72).

"I-152 является пролекарством NAC и MEA с мощным про-GSH действием на макрофаги, астроциты и лимфоциты человека. Эта молекула может представлять интерес при ВИЧ-инфекции в отношении ее антиоксидантной и анти-ВИЧ активности, но также и при других заболеваниях для противодействия окислительному стрессу, то есть воспалению, сердечно-сосудистым заболеваниям и нейродегенеративным заболеваниям. В настоящее время хорошо установлено, что антиоксиданты могут быть ценными в различных клинических ситуациях, в которых окислительный стресс играет роль в патологических расстройствах (например, вирусные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, воспаление, рак, неврологические заболевания, септический шок и т.д.).

Следовательно, наш интерес к этому исследованию был связан с разработкой новых мощных молекул антиоксидантов. В этой связи мы хотели бы настоящим сообщить о конъюгированном соединении NAC / MEA13, I-152, которое, по-видимому, является высокоэффективным антиоксидантом, повышающим содержание глутатиона (GSH) в различных клеточных линиях" (50).

"В заключение, I-152 является мощным про-GSH соединением по сравнению с NAC, MEA или другими молекулами того же семейства. Эти эффекты, связанные с GSH, наблюдаются в разных клеточных линиях, что свидетельствует о высоком потенциале этой новой молекулы. Биологический интерес I-152 подтверждается значительным снижением репликации ВИЧ в MDM при отсутствии цитотоксичности. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что I-152 может представлять большой интерес в фармакологии, а также в косметологии или других областях, связанных с окислительным стрессом.(50)

"Снижение апоптоза связано с развитием рака. Агенты, способные восстанавливать запрограммированную реакцию раковых клеток на клеточную гибель, рассматриваются в качестве потенциально эффективных методов лечения рака. В этом исследовании мы сообщаем, что производное глутатиона-S, S-ацетил-глутатион (Sag), индуцирует значительный апоптоз в трех клеточных линиях лимфомы человека, включая клетки Дауди, Раджи и Юрката, в то время как оно не оказывало никакого или незначительного эффекта ни на клетки лимфомы Hut-78, ни на нормальные В-лимфоциты "(59).

"Это исследование демонстрирует, что (1) экзогенно добавленный GSH способствует выживанию активированных Т-клеток, лишенных IL-2, влияя на содержание GSH в клетках; (2) внутренние внутриклеточные уровни GSH имеют решающее значение для выживания активированных Т-клеток; и (3) стимулируемое WI38 выживание активированных Т-клеток приводит к сопутствующему повышению внутриклеточного уровня GSH в клетках, связанного с фактором (ами) более 30 кДа. Взятые вместе, эти наблюдения указывают на то, что GSH является возможным медиатором в усиленной фибробластами выживаемости активированных Т-клеток.

Апоптоз, индуцированный в активированных Т-клетках выведением IL-2 in vitro, связан со снижением экспрессии Bcl-212 (это исследование). Как мы ранее продемонстрировали, постоянное присутствие цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-7 и IL-15 (все из которых передают сигнал через -цепь рецептора IL-2), способствует выживанию этих клеток посредством усиления регуляции Bcl-2 и последующей клеточной пролиферации.13 Напротив, стимулируемая фибробластами выживаемость Т-клеток, по-видимому, не зависит от Bcl-2, поскольку Bcl-2 не повторно экспрессируется в спасенных клетках.12 Это также верно для активированных Т-клеток, спасенных от апоптоза добавлением экзогенного GSH in vitro (это исследование)". (49).

"Целью этого исследования была оценка вирусной нагрузки сыворотки, CD4, CD8, количества лимфоцитов и гематокрита в начале антиретровирусной терапии у лиц, которым добавляли N-ацетилцистеин (NAC). Двадцать добровольцев приняли участие в этом двойном слепом, плацебо-контролируемом 180-дневном исследовании. Десять участников получали 600 мг NAC в день (группа NAC), а остальные десять, служащие контрольной группой, получали плацебо. Вышеупомянутые параметры были определены до лечения и через 60, 120 и 180 дней. У пациентов, получавших NAC, гематокрит оставался стабильным, а увеличение количества клеток CD4 происходило раньше, чем в контрольной группе ".(54)

"Для определения терапевтического эффекта добавок сернистых аминокислот при ВИЧ-инфекции мы рандомизировали 40 пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ; исследование 1), и 29 пациентов без АРТ (исследование 2), которым назначалось лечение в течение 7 месяцев N-ацетилцистеином или плацебо в индивидуально подобранной дозе в соответствии с определенной схемой. Основными показателями результата были изменения иммунологических параметров, включая функции естественных киллеров (NK) и Т-клеток, а также вирусную нагрузку. Оба исследования последовательно показали, что N-ацетилцистеин вызывает заметное повышение иммунологических функций и концентрации альбумина в плазме. Влияние N-ацетилцистеина на вирусную нагрузку, напротив, не было последовательным и может потребовать дальнейших исследований. Наши результаты свидетельствуют о том, что нарушение иммунологических функций у пациентов с ВИЧ + является, по крайней мере частично, результатом дефицита цистеина. Поскольку восстановление иммунитета является широко принятой целью лечения ВИЧ, лечение N-ацетилцистеином может быть рекомендовано пациентам с АРТ и без нее. Наш предыдущий отчет о массовой потере серы у ВИЧ-инфицированных пациентов и нынешняя демонстрация иммуноукрепляющего эффекта добавок цистеина указывают на то, что вызванное ВИЧ истощение цистеина является новым механизмом, с помощью которого вирус разрушает иммунную защиту хозяина и избегает иммунной элиминации ".(56)

Против истощения, включая: антиоксиданты, NAC, богатые цистеином нерастворимые сывороточные белки, комбинацию L-глютамина, метоболит аминокислоты лейцин HMB, L-аргинин.

"Проблемы с питанием были частью клинических аспектов СПИДа с момента его самого раннего признания в качестве нового заболевания" (37, 41). "На самом деле, у многих больных СПИДом смерть, по-видимому, в большей степени определяется состоянием питания человека, чем какой-либо конкретной оппортунистической инфекцией. Это означает, что когда потеря мышечной массы тела приближается к 55% от нормы для возраста, пола и роста, смерть неизбежна, независимо от сил, результатом которых является такое глубокое недоедание " (37, 41). Кроме того, тяжесть клинических проявлений СПИДа пропорциональна степени дефицита питательных веществ (44-47)".(20).

"Макронутриенты связаны с истощением и энергетическим балансом у ВИЧ-инфицированных пациентов, в то время как микронутриенты играют различную роль в функционировании иммунитета". (48) (20)

"Истощение, особенно потеря мышечной массы тела, связано с ранней смертностью (68,69) и восприимчивостью к оппортунистическим инфекциям (48,69). В исследовании "случай-контроль", включенном в последующее исследование, ВИЧ-позитивные потребители внутривенных наркотиков с истощением (потеря веса более чем на 10% с исходного уровня до последнего визита перед смертью; средний срок наблюдения 2,4 года) имели примерно в 8 раз более высокий риск смертности по сравнению с контрольной группой, после поправки на количество клеток CD4 ". (48,55) (20).

"Более высокая смертность была связана с низким содержанием сывороточного альбумина (48,70). Низкий индекс мышечной массы тела и высокие уровни С-реактивных белков в плазме также были значимыми предикторами смертности среди ВИЧ-позитивных лиц, за которыми наблюдали в течение 42 месяцев (48,71). Уровни сывороточного альбумина и гемоглобина также являются предикторами прогноза у ВИЧ-позитивных детей (48,72). Дефицит питательных микроэлементов у ВИЧ-позитивных лиц связан с более быстрым прогрессированием СПИДа". (73)(20)

"Недостаточное питание является частым осложнением эволюционной и хронической инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), характеризующейся потерей массы тела и изменениями в составе тела. Центры по контролю и профилактике заболеваний определяют истощение при СПИДе как непроизвольную потерю более 10% массы тела плюс более 30 дней либо диареи, либо слабости и лихорадки. Синдром истощения рассматривается в качестве клинического определения заболевания СПИДом с 1987 года. Синдром истощения явно связан с прогрессированием заболевания и смертью. Несмотря на прогресс в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), истощение по-прежнему является проблемой для людей, больных СПИДом. Небольшая часть потерянного веса - это жир. Более важным является потеря "мышечной массы тела", которая в основном состоит из мышц" (32)

"Значительная потеря веса при ВИЧ связана с уменьшением продолжительности жизни. Неясно, связано ли умеренное снижение веса с повышенным риском смерти или оппортунистическими осложнениями ВИЧ".(26) "Среди тех, кто потерял от 5% до 10% своей массы тела, значительно увеличился относительный риск отдельных оппортунистических осложнений, включая пневмонию Pneumocystis carinii (PCP) (1,61; p < 0,01), цитомегаловирус (CMV) (2,33; p < 0,001) и Mycobacterium avium complex (MAC) (1,81; p < 0,01). Потеря веса всего на 5% в течение 4-месячного периода связана с повышенным риском смерти и оппортунистических осложнений при ВИЧ. Потеря веса на 5-10% также связана с повышенным риском индивидуальных оппортунистических осложнений".(26)

"У выживших были значительно большие исходные значения клеточной массы тела и более высокие исходные уровни сывороточного альбумина по сравнению с не выжившими, тогда как количество лимфоцитов CD4 +, осложнения заболевания и медикаментозное лечение были одинаковыми в обеих группах. Анализы Каплана-Мейера выявили значительно более длительную выживаемость у пациентов с массой клеток тела > 30% от массы тела или уровнем сывороточного альбумина, превышающим 30 г/л. Факторный анализ показал, что параметры состояния питания были независимы друг от друга и от количества лимфоцитов CD4+. Недоедание часто возникает во время ВИЧ-инфекции и усиливается по мере прогрессирования заболевания. Это точно предсказывает выживаемость пациента независимо от количества лимфоцитов CD4 +". (30)

"Давно установлено, что потеря веса и истощение являются сильными предикторами смертности у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сегодня, несмотря на эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), имеются доказательства того, что истощение, связанное с ВИЧ, по-прежнему является важной сопутствующей патологией у многих пациентов"(25)

"При анализе параметров по отдельности и в совокупности в рамках одной и той же модели потеря веса оказалась самым сильным независимым предиктором смертности. Потеря веса > or = 10% от исходного уровня или предыдущего посещения была в значительной степени связана с четырех-шестикратным увеличением смертности по сравнению с поддержанием или набором веса. Даже один эпизод потери веса > or = 3% от исходного уровня или > or = 5% от предыдущего визита был предиктором смертности. Подводя итог, несмотря на очевидные преимущества использования ВААРТ в отношении выживаемости, связанной с ВИЧ, потеря веса остается независимым предиктором смертности ".(25)

"Мышечная масса тела (с поправкой на рост), клеточная масса тела, количество CD4, альбумин, преальбумин и С-реактивный белок (CRP) были значимыми прогностическими факторами. Возраст, стадия заболевания, количество предшествующих оппортунистических инфекций и противовирусная терапия не были связаны с изменением выживаемости. В многомерной модели только количество CD4, соотношение мышечной массы тела / роста в квадрате и СРБ оставались значимыми независимыми предикторами выживаемости после учета других факторов".(31)

"Истощение тканей часто происходит при заражении вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита. В то время как потеря веса у человека, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, может рассматриваться как отдельный симптом, катаболизм при синдроме приобретенного иммунодефицита обычно связан с такими осложнениями, как диарея, нарушение всасывания, лихорадка и вторичная инфекция. Глютамин является аминокислотой, играющей центральную роль во многих важных метаболических путях, и недавние результаты показывают, что недостаток глютамина может объяснить прогрессирование истощения тканей при заражении вирусом иммунодефицита человека ".(22)..

"В плазме этих мышей наблюдалось снижение уровня альбумина и повышение уровня глутамата, которые обычно обнаруживаются практически при всех катаболических состояниях. Было обнаружено, что скелетные мышцы мышей с опухолями имеют аномально низкую активность дыхательной цепи митохондрий (mito.RCA) и значительно сниженный уровень глутатиона (GSH) ".(62)

"Распространенным осложнением при злокачественных заболеваниях является массивная потеря массы скелетных мышц (кахексия; 1 , 2). Аналогичный процесс наблюдается в пожилом возрасте (3 , 4) и у пациентов с сепсисом, травмой (1 , 5 , 6) или некоторыми инфекционными заболеваниями, включая ВИЧ-инфекцию (7) . Механизм этого явления все еще плохо изучен. Однако косвенные данные свидетельствуют о том, что митохондриальный метаболизм окислительной энергии может быть серьезно нарушен в ткани скелетных мышц относительно рано в процессе катаболизма. Высокий уровень гликолитической активности и выработки лактата обычно наблюдается в ткани скелетных мышц практически при всех катаболических состояниях, включая рак (8 , 9), ожоговые травмы (10) и сепсис (11) . Важно отметить, что это было обнаружено даже у хорошо питающихся онкологических больных, т.е. на относительно ранних стадиях катаболического процесса (12) . Поскольку гликолитический метаболизм обычно подавляется АТФ, вырабатываемой в результате митохондриального окислительного энергетического обмена, высокая гликолитическая активность предполагает, что способность митохондриального энергетического обмена слишком слаба, чтобы удовлетворить потребность клеток в АТФ. Аномально низкий уровень АТФ уже был продемонстрирован у пациентов с сепсисом (13), а пониженный уровень фосфокреатина был обнаружен в скелетных мышцах макак, инфицированных кахектическим и предкахектическим синдромом, инфицированных SIV3 (14)". (62)

"NAC также был предложен для лечения ВИЧ-инфекции с целью восстановления аномально низких уровней цистина, глутамина и аргинина в плазме".35,57,58

В отличие от больных раком и пожилых людей, у ВИЧ-инфицированных соотношение цистин / тиол часто ниже нормы (H.P. Eck, R. Breitkreutz, W. Dršge, неопубликованное наблюдение, 1988-1998)." (62). " ПОДОБНО АПОПТОТИЧЕСКОЙ гибели клеток, старение и истощение являются в значительной степени автономными и биологически значимыми процессами, связанными с повышенной вероятностью смерти. Отличительные признаки этих процессов включают массивную потерю клеточной массы тела (имк) и мышечной функции, снижение сопротивляемости инфекциям, слабость (повышенная вероятность инвалидности) и отказ органов.1-9 Биохимическим коррелятом старения и количественным показателем кахексии является снижение уровня альбумина в плазме.10-15 Истощение является распространенным явлением при злокачественных новообразованиях,2-5 сепсисе, травме, 6 и некоторых инфекционных заболеваниях, включая инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).7 ,8" . (62) "Одна из преобладающих гипотез гласит, что старение может быть результатом накопления окислительных повреждений20-22 и что антиоксиданты, поступающие с пищей, могут замедлять дегенеративный процесс.20,22,23 В подтверждение этой парадигмы было показано, что витамин Е устраняет возрастные проблемы со здоровьем, 24 а некоторые возрастные дегенеративные изменения, как было обнаружено, даже устраняются антиоксидантным лечением.22,23" (62) .

"В этом отчете мы сейчас показываем (1), что старение и истощение связаны с легко доказуемым изменением окислительно-восстановительного состояния плазмы крови, и (2) что важные последствия изменений в окислительно-восстановительном состоянии могут проявляться у людей в течение нескольких недель или месяцев. Учитывая эти относительно короткие периоды наблюдения, наши результаты могут впервые предоставить количественный ориентир для редокс-ориентированной профилактической терапии ". (62)

"Известно, что митохондрия чрезвычайно чувствительна к интермедиатам кислорода (15 , 16), но при этом генерирует супероксидные радикалы и перекись водорода, особенно если ее трансмембранный потенциал (т.е. энергетическое состояние) низок (17, 18, 19) ." Это создает потенциально порочный круг, если его не сдерживать защитными механизмами. Кроме того, было обнаружено, что митохондрии вырабатывают NO (20 , 21) , который также потенциально вреден для митохондрий (21, 22, 23, 24) и был задействован в другой животной модели кахексии (24) . Следовательно, имеет смысл, что митохондриям обычно требуются адекватные концентрации антиоксидантов и поглотителей радикалов, таких как GSH (25 , 26) . Спермин является еще одним важным поглотитель ROI (27), который, как было обнаружено, оказывает защитное действие на митохондрии (28, 29, 30) . Среди других заявлений утверждалось, что спермин сильно ингибирует индукцию митохондриальной синтазы оксида азота (31) . Поэтому здесь мы исследовали mito.RCA в ткани скелетных мышц у мышей с опухолями и нормальных мышей и определяли эффекты предшественника GSH цистеина, предшественника спермина орнитина и предшественника NO аргинина.". (62). "Эти изменения включают, среди прочего, заметное повышение уровня глутамата в плазме (33), которое аналогичным образом обнаруживается у онкологических больных (1 , 35 , 36) , ВИЧ/СИВ-инфекции (37 , 38), инсулиннезависимого сахарного диабета (39), бокового амиотрофического склероза (40) и пожилого возраста (39). Даже у здоровых людей эпизоды с повышенным уровнем глутамата в плазме были значительно коррелирует со снижением клеточной массы тела (41) . Исследование пациентов с раком легких показало, что уровни глутамата в плазме значительно коррелировали со смертностью (36)". (62).. "Кроме того, было показано, что повышенные уровни глутамата в плазме крови связаны с уменьшением поглощения глутамата мышцами и соответствующим снижением уровней внутримышечного глутамата и GSH (33 , 39 , 42) .."(62). "Было обнаружено, что снижение уровня альбумина сильно коррелирует с уменьшением массы клеток организма и с вероятностью выживания (обзор приведен в ссылках 43, 44, 45)". (62). "Гипотеза о причинно-следственной связи между снижением mito.RCA и изменение соотношения GSSG/GSH и окислительно-восстановительного состояния плазмы (соотношение цистин/тиол; фиг. 10 ) подтверждается сильной корреляцией (фиг. 2)." (62). " Существенно сниженные уровни внутримышечного глутамата были обнаружены не только на нашей мышиной модели кахексии, но также у пациентов с сепсисом или травмой (60 , 61) и у макак, инфицированных кахектическим и предкахектическим вирусным гепатитом (42) . В исследовании SIV, а также на наших мышах-носителях опухолей было показано, что снижение уровня глутамата связано со снижением уровня GSH (см. рис. 4А)". (62). "Роль NO в кахексии была предложена недавно исследованиями на мышиной модели кахексии, индуцированной фактором некроза опухоли (24) . В этой модели истощение скелетных мышц предотвращалось путем лечения антиоксидантами или ингибитором NO-синтазы нитро-L-аргинином (24)".(62)

"Активные соединения кислорода и азота являются важными механизмами противомикробной защиты макрофагов и других фагоцитарных клеток. Хотя было показано, что промежуточные соединения активного азота играют важную роль в борьбе с туберкулезом в мышиной системе, их роль в заболевании человека четко не установлена. Глутатион, трипептид и антиоксидант, синтезируется на высоких уровнях клетками во время промежуточной реакции синтеза кислорода и промежуточного азота. Недавно было показано, что глутатион играет важную роль в апоптозе и регулирует функции антигенпредставляющих клеток. Глутатион также служит молекулой-носителем для оксида азота в форме S-нитрозоглутатиона. Предыдущая работа этой лаборатории показала, что глутатион и S-нитрозоглутатион непосредственно токсичны для микобактерий" (52)

"Потеря мышечной массы, обычно присутствующая у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, представляет собой сложный процесс, включающий изменения в контроле промежуточного метаболизма, а также в состоянии мышечных клеток. Хотя исследования, изучающие промежуточный метаболизм при хронической обструктивной болезни легких, все еще находятся в зачаточном состоянии, существует повышенный интерес к потенциальной роли аминокислот в модуляции мышечного анаболизма. Целью данного обзора является обобщение и критическая оценка имеющихся клинических исследований, изучающих изменения аминокислотного профиля в плазме и скелетных мышцах пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Все исследования показывают выраженные изменения в аминокислотном статусе плазмы и мышц у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, но не показывают последовательной "специфичной для заболевания" картины для большинства аминокислот. На вариабельность, вероятно, влияет гетерогенность заболевания в отношении функции легких и состояния питания. Тем не менее, при хронической обструктивной болезни легких существует общая закономерность в отношении (1) снижения уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме и (2) снижения концентрации глутамата в мышцах. Изменения в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью, по-видимому, зависят от степени истощения мышц, в то время как снижение уровня глутамата в мышцах связано со способностью к диффузии, что является отличительным признаком эмфиземы. Снижение уровня глутамата связано со снижением уровня глутатиона в мышцах и, по-видимому, связано с усилением гликолиза, о чем свидетельствует ускоренное увеличение содержания лактата в плазме".(42)

"До 20% пациентов со СПИДом имеют аномальную проницаемость кишечника (IP). Глютамин, по-видимому, играет важную роль в предотвращении увеличения IP и потери массы слизистой оболочки кишечника, связанной с общим парентеральным питанием, и может превосходить глюкозу для пероральной регидратации в условиях кишечной инфекции. Это исследование было разработано для того, чтобы выяснить, может ли дополнительный прием глютамина изменить аномальный IP СПИДа ". (36).

"Все пациенты соблюдали терапию, и не было случаев отсева или сообщений о побочных эффектах. Результаты показали меньшее ухудшение ИП при приеме дозы 4 г / сут по сравнению с плацебо. При приеме дозы 8 г / сут наблюдалась стабилизация IP и улучшение всасывания маннитола. Морфология кишечника и воспаление не изменились ни в одной группе. ВЫВОДЫ: Эти результаты, хотя и не значительные, указывают на тенденцию к улучшению IP и усилению всасывания глютамина в кишечнике. Для улучшения ИС могут потребоваться дозы глютамина не менее 20 г / сут. Мы рекомендуем дальнейшие исследования в более высоких дозах и в течение более длительного периода ". (36) .

"Было предложено добавление нескольких аминокислот в качестве метода снижения веса среди ВИЧ-инфицированных лиц. Комбинация трех аминокислот, известных как HMB / Gln / Arg-бета-гидрокси-бета-метилбитират (HMB), метаболит лейцина, L-глютамина (Gln) и L-аргинина (Arg), назначаемая в течение 8 недель пациентам с ВИЧ-ассоциированным истощением, привела к значительному увеличению веса у пациентов из группы лечения по сравнению с теми, кто получал плацебо [306]" (48). (20)

"Целью текущего исследования было изучить, может ли комбинация трех питательных веществ, состоящих из бета-гидрокси-бета-метилбутирата (HMB), метаболита лейцина, L-глютамина (Gln) и L-аргинина (Arg), каждый из которых, как было ранее показано, замедляет протеолиз мышц, синергически изменять течение мышечной атрофии у пациентов с установленным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)".(25)

"Субъекты были случайным образом распределены двойным слепым способом для получения либо плацебо, содержащего мальтодекстрин, либо питательной смеси (HMB / Arg / Gln), содержащей 3 г HMB, 14 г L-глютамина и 14 г L-аргинина, в двух разделенных дозах ежедневно в течение 8 недель. Вес тела (BW) регистрировали еженедельно, а мышечную массу тела (LBM) и массу жира (FM) измеряли с помощью плетизмографии с воздушным вытеснением и с помощью однократного среза компьютерной томографии (КТ) через бедро через 0, 4 и 8 недель. РЕЗУЛЬТАТЫ: Сорок три пациента завершили 8-недельный протокол (плацебо, n = 21; HMB / Arg / Gln, n = 22). Через 8 недель пациенты, принимавшие смесь HMB / Arg / Gln, набрали 3.0 +/- 0.5 кг массы ТЕЛА, в то время как те, кто принимал плацебо, набирали 0.37 +/- 0.84 кг (р = 0,009). Прирост массы тела у субъектов, получавших HMB / Arg / Gln, был преимущественно LBM (2.55 +/- 0.75 кг) по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо, которые потеряли мышечную массу (-0.70 +/- 0.69 кг, р = .003). Не наблюдалось существенного изменения усиления FM (0.43 +/- 0.83 кг для группы, получающей HMB/Arg /Gln и 1.07 +/- 0.64 кг для группы, получавшей плацебо, р > .20). Аналогичные процентные изменения мышечной массы и жировой массы наблюдались при компьютерной томографии. Иммунный статус также улучшился, о чем свидетельствует увеличение количества клеток CD3 и CD8 и снижение вирусной нагрузки ВИЧ при приеме добавок HMB / Arg / Gln. ВЫВОДЫ: Данные указывают на то, что смесь HMB / Arg / Gln может заметно изменить течение потери мышечной ткани у пациентов с истощением, связанным со СПИДом ". (25)

В клиническом исследовании лица, получавшие добавки для несовершеннолетних, набрали в среднем 5 1/2 фунтов за 8 недель (p<0,005). Субъекты, получавшие плацебо, потеряли в среднем чуть более 1 фунта.

Еще одно успешное исследование с использованием HMB / Arg / Gln для остановки и обращения вспять истощения.

"Тридцать два пациента (14 контрольных, 18 HMB / Arg / Gln) были обследованы в ходе 4-недельного визита. Пациенты, которым добавляли HMB / Arg / Gln, набрали 0,95 ± 0,66 кг массы тела за 4 недели, тогда как контрольные субъекты потеряли 0,26 ± 0,78 кг за тот же период времени. Этот прирост был результатом значительного увеличения ЖЖ в группе, получавшей добавки HMB / Arg / Gln (1,12 ± 0,68 кг), в то время как субъекты, получавшие контрольные добавки, потеряли 1,34 ± 0,78 кг ЖЖ (Р = 0,02). Ответ на 24-недельный прием добавок оценивался с помощью статистического анализа намерений к лечению. Влияние HMB / Arg / Gln на увеличение FFM сохранялось в течение 24 недель (1,60 ± 0,98 кг; квадратичный контраст с течением времени, P <0,05). Не было выявлено отрицательного влияния лечения на частоту побочных эффектов или показатели качества жизни". (64)

Выводы: Смесь HMB / Arg / Gln была эффективна в увеличении продолжительности жизни при распространенном раке (IV стадия). Точные причины этого улучшения потребуют дальнейшего изучения, но могут быть отнесены к наблюдаемому эффекту ИСБ на замедление темпов распада белка, при этом улучшения в синтезе белка наблюдаются с аргинином и глютамином. (64)

"Истощение тканей часто происходит при заражении вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита. В то время как потеря веса у человека, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, может рассматриваться как отдельный симптом, катаболизм при синдроме приобретенного иммунодефицита обычно связан с такими осложнениями, как диарея, нарушение всасывания, лихорадка и вторичная инфекция. Глютамин является аминокислотой, играющей центральную роль во многих важных метаболических путях, и недавние результаты показывают, что недостаток глютамина может объяснить прогрессирование истощения тканей при заражении вирусом иммунодефицита человека ".(22)

"В этом исследовании оценивалась ценность сывороточного белка, молочной добавки, для предотвращения серьезной потери веса у детей, больных СПИДом". (23)"Ни у кого из детей не наблюдалось токсичности (побочных эффектов), таких как диарея, рвота или непереносимость молока. Все они прибавили в весе от 3,2% до 18% от их начального веса. Восемь продемонстрировали улучшение параметров роста, таких как кожные складки на трицепсе, при этом окружность мышц средней части руки увеличилась с + 1,2% до + 25% независимо от потребления энергии. Не было обнаружено изменений в количестве клеток CD4, но у двух детей наблюдалось значительное увеличение количества клеток CD8".(23)

"Выводы: Сывороточный протеин очень хорошо переносится детьми, больными СПИДом, и было показано, что он улучшает питание и рост в подгруппе пациентов". (23)

"ВИЧ-инфекция характеризуется повышенной нагрузкой на окислители и системным дефицитом трипептида глутатиона (GSH), основного антиоксиданта. Цистеин, полу-незаменимая аминокислота, является основным источником свободной сульфгидрильной группы GSH и ограничивает его синтез. Поэтому были предложены различные стратегии по дополнению запасов цистеина для повышения уровня глутатиона у ВИЧ-инфицированных лиц. Целью этого исследования было оценить влияние пероральных добавок с двумя различными рецептурами сывороточного протеина, богатыми цистеином, на уровни GSH в плазме и параметры окислительного стресса и иммунного статуса у ВИЧ-инфицированных пациентов." "В проспективном двойном слепом клиническом исследовании 30 пациентов (25 мужчин, 5 женщин; средний возраст (± SD) 42 ± 9-18 лет) со стабильной ВИЧ-инфекцией (221 ± 102 CD4 + лимфоцитов L1) были рандомизированы на дополнительное питание с ежедневной дозой 45 г сывороточных белков либо Protectamin (Fresenius Kabi, Бад-Гамбург, Германия), либо Immunocal (Immunotec, Вандрейл, Канада) в течение двух недель. Концентрации общего, восстановленного и окисленного GSH в плазме крови, выделение супероксидного аниона (O2-) мононуклеарными клетками крови, уровни TNF- и интерлейкинов 2 и 12 в плазме крови определялись стандартными методами на начальном этапе и после терапии. Результаты До начала терапии уровни GSH в плазме (протектамин: 1,92 ± 0,6 мкмоль; Иммунокальцитоз: 1,98 ± 0,9 мкмоль) были ниже нормы (2,64 ± 0,7 мкмоль, Р = 0,03). После двух недель перорального приема сывороточных белков уровни GSH в плазме крови увеличились в группе, получавшей протектамин, на 44 ± 56% (2,79 ± 1,2 млн, Р = 0,004), в то время как разница в группе, получавшей иммунотерапию, не достигла значимости (+ 24,5 ± 59%, 2,51 ± 1,48 млн, Р = 0,43). Спонтанное высвобождение O2 мононуклеарными клетками крови было стабильным (20,1 ± 14,2 по сравнению с 22,6 ± 16,1 нмоль h1 106 клетками, Р = 0,52), тогда как индуцированное PMA высвобождение O2 уменьшалось в группе протектаминов (53,7 ± 19 по сравнению с 39,8 ± 18 нмоль h1 106 клетками, Р = 0,04). Концентрации TNF- и интерлейкинов 2 и 12 в плазме крови (P> 0,08, все сравнения), а также обычные клинические параметры остались неизменными. Терапия хорошо переносилась."

Заключение: "У пациентов с дефицитом глутатиона на поздних стадиях ВИЧ-инфекции кратковременный пероральный прием сывороточных белков повышает уровень глутатиона в плазме. Очевидно, что необходимы долгосрочные клинические испытания, чтобы увидеть, приводит ли эта "биохимическая эффективность" сывороточных белков к более благоприятному течению заболевания ".(47)

"Потеря массы клеток организма, активно функционирующей ткани организма, обычно происходит у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и степень истощения связана с продолжительностью выживания"(29) "Мы оценили анаболическую роль аминокислоты L-глютамина (GLN) и антиоксидантов в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 26 пациентов с потерей веса более чем на 5% с момента начала заболевания".(29)

"Группа, получавшая GLN-антиоксидант, набрала 1,8 кг клеточной массы тела, тогда как контрольная группа набрала 0,4 кг (Р = 0,007). Уровень внутриклеточной воды увеличился в группе GLN-антиоксидантов, но не в контрольной группе. В заключение, добавки GLN-антиоксидантных питательных веществ могут увеличить массу тела, клеточную массу тела и внутриклеточную воду по сравнению с добавками плацебо. GLN-антиоксидантная добавка обеспечивает высокоэффективную с точки зрения затрат терапию для реабилитации ВИЧ + пациентов с потерей веса". (29)

"Наиболее важные окислительно-восстановительные буферы в ткани скелетных мышц и плазме крови, то есть глутатион и альбумин, соответственно, значительно снижены при различных моделях кахексии. Было обнаружено, что лечение N-ацетилцистеином, т.е. тиолсодержащим антиоксидантом, повышает уровень альбумина в плазме и уменьшает потерю клеточной массы тела у больных раком и здоровых людей. Лечение ВИЧ-инфекции N-ацетилцистеином, напротив, служит главным образом средством для смягчения физиологических и иммунологических последствий вызванного вирусом дефицита цистеина". (1b)

"На основе многочисленных экспериментов на животных было проведено пилотное исследование для оценки эффекта неденатурированного, биологически активного пищевого сывороточного протеина у 3 ВИЧ-серопозитивных индивидуумов в течение 3 месяцев. Концентрат сывороточного протеина был приготовлен таким образом, чтобы наиболее термочувствительные белки, такие как сывороточный альбумин, который содержит 6 групп глутамилцистеина, были в неденатурированной форме. Порошок сывороточного протеина, растворенный в напитке по выбору пациента, выпивался холодным в количествах, которые постепенно увеличивались с 8,4 до 39,2 г в день. Пациенты принимали сывороточные протеины без неблагоприятных побочных эффектов. У 3 пациентов, масса тела которых была стабильной в предыдущие 2 месяца, прибавка в весе постепенно увеличивалась от 2 до 7 кг, при этом 2 пациента достигли идеальной массы тела. Сывороточные белки, включая альбумин, оставались неизменными и в пределах нормы, что указывает на то, что восполнение белка само по себе вряд ли было причиной увеличения массы тела. Содержание глутатиона в мононуклеарных клетках крови было, как и ожидалось, ниже нормальных значений у всех пациентов в начале исследования. За 3-месячный период уровни глутатиона увеличились во всех 3 случаях. В заключение, эти предварительные данные указывают на то, что у пациентов, которые поддерживают адекватное общее потребление калорий, добавление "биоактивного" концентрата сывороточного протеина в качестве значительной части общего потребления белка увеличивает массу тела и показывает повышение содержания глутатиона (GSH) в мононуклеарных клетках до нормального уровня. Это пилотное исследование послужит основой для гораздо более масштабного клинического испытания". (63)

"Все это свидетельствует в пользу окисления как критического фактора в патогенезе СПИДа и экспрессии ВИЧ". (69)

Это больше, чем просто академический вопрос, то, с чем мы сталкиваемся, - это продолжающееся нарушение прав на здоровье и благополучие всех ВИЧ-позитивных людей. Спасибо вам за ваше внимание. С наилучшими пожеланиями.

Искренне ваш

Джон Киркхэм и Джеймс Уайтхед

http://www.altheal.org
Электронная почта : info@altheal.org

Ссылки: