●Тромбоцитопатия с дефектом реакции высвобождения аденозиндифосфата.
●Тромбастения Гланцмана и др.
2.Вторичные
●Тромбоцитопатии, входящие в комплекс симптомов основного заболевания (при болезни Виллебранда)
■Приобретенные
●тромбоцитопатии при тяжелых патологических состояниях (гипоксия, ацидоз, инфекции)
●Тромбоцитопатии при приеме лекарственных препаратов
IV.Сочетанная гипокоагуляция и тромбоцитопения
■Вторичные
●ДВС-синдром на фоне инфекции, гипоксии, ацидоза, острого гемолиза, травм, ожогов.
Этиология
Основные причины развития заболеваний у новорожденных, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным нарушениями в различных областях гемостаза представлены в таблице 8.2.
Таблица 8.2. Этиология заболеваний у новорожденных, сопровождающихся геморрагическим синдромом
| Заболевания | Этиология |
| Коагулопатии: ГрБН | Недостаток витамина К – синтез неактивных факторов свертывания II, VII, IX, X |
| Дефицит VII плазменного фактора | Дефект синтеза проконвертина (VII ф), аутосомно-рецессивный тип наследования |
| Гемофилия А | Дефицит фактора VIII, рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание |
| Гемофилия В | Дефицит фактора IX, рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание |
| Гемофилия С | Дефицит фактора ХI,аутосомный тип |
| Болезнь Виллебранда | Количественный дефицит или качественный дефект фактора Виллебранда – переносчика VIII фактора, обеспечивающего адгезию тромбоцитов к поврежденному сосуду |
| Гипо-а-дисфибриногенемия | Наследственная коагулопатия с аутосомно- рецессивным типом наследования |
| Дефицит XIII плазменного фактора | Наследственная коагулопатия- нестабильность фибринового сгустка, аутосомно-рецессивный тип наследовани |
| Тромбоцитопении: Изоиммунная | Антигенная тромбоцитарная несовместимость с изосенсибилизацией и выработкой организмом матери антитромбоцитарных АТ к тромбоцитам плода |
| Трансиммунная | Трансплацентарная передача материнских антитромбоцитарных аутоантител (Jg G) или сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов |
| Гетероиммунная | Вирусные инфекции, прием антибиотиков (ампициллина, бензилпенициллина, цефтриаксона), фуросемида, ацетазоламида, барбитуратов, адсорбирующихся на поверхности тромбоцитов - выработка АТ |
| Синдром Казабаха – Мерритта | Причина не известна |
| Синдром Вискота-Олдрича | Наследственное заболевание, аутосомно-рецессивный тип наследования, сцепленное с полом – болеют мальчики |
| Аномалия Мея-Хеглина | Разрушение тромбоцитов из-за их гиганских размеров |
| Врожденный гипомегакариоцитоз, амегакариоцитоз | Наследственное заболевание, аутосомно-рецессивный тип наследования |
| Тромбоцитопатии: Наследственные: Первичные Вторичные | Причина кровоточивости первичных тромбоцитопатий - наследственный механизм: (тромбоцитопатия с дефектом реакции высвобождения аденозиндифосфата), тромбастения Гланцмана. Причина кровоточивости вторичных тромбоцитопатий – нарушение ф-ции тромбоцитов вследствие основного заболевания (болезнь Виллебранда и др.) |
| Приобретенные | 1.При тяжелых патологических состояниях (гипоксия, ацидоз, инфекция, шок) 2.При использовании лекарственных препаратов - ингибиторы фосфолипазы А2: гидрокортизон, преднизолон; ингибиторы циклооксигеназы: индометацин, парацетамол; ингибиторы тромбоксансинтетазы: никотиновая кислота; угнетение ф-ции тромбоцитов: карбенициллин, нитрофураны, антигистаминные, фенобарбитал, витамин С в больших дозах, антиоксиданты (вит Е, К), декстраны, фуросемид, цитостатики, витамин В1, В6, хлорпромазин. |
| Гипокоагуляция с тромбоцитопенией: ДВС | Критические состояния при вирусных и бактериальных инфекциях, тяжелая асфиксия и гипоксия, ацидоз, шок, острая гипотензия, гипотермия, внутрисосудистый гемолиз, массивная травма, некроз, ожоги. |
Отдельно останавливаясь на этиологии ГрБН необходимо отметить, что снижение содержания витамина К (витамина К), необходимого для синтеза II, VII, IX, X факторов свертывания отмечается при:
•Лечение матери в последние сроки беременности антикоагулянтами непрямого действия, ацетилсалициловой кислотой, противосудорожными препаратами
•Патологии плаценты, наличие токсикоза во время беременности у женщины на фоне низкого синтеза эстрогенов (менее 10 мг суточная экскреция с мочой)
•Дефиците витамина К у матери при заболеваниях кишечника, дисбактериозе, заболеваниях печени.
•Тяжелой интранатальной асфиксии новорожденного ребенка.
•Недоношенности
•Преходящей недостаточности функции печени у доношенного новорожденного ребенка.
Необходимо отметить, что отчетливый дефицит витамина К встречается у новорожденных в том числе у недоношенных чаще, чем ГрБН. В тоже время снижение уровня К-витаминзависимых факторов свертывания на 2-4 день жизни у детей с неосложненным течением перинатального периода не зависит от дефицита витамина К, т.к. у них в крови не обнаруживаются патогномоничные для дефицита витамина К неактивные предшественники факторов II, VII, IX и X (PIVKA- protein induced by vitamin K - absence). Уровень факторов протромбинового комплекса у этих детей составляет не меньше 25- 35% от уровня взрослых и детей старше года.
Патогенез
У новорожденных детей патогенез геморрагического синдрома, обусловленного коагулопатиями заключается в развитии кровоточивости вследствие дефицита определенных плазменных факторов коагуляции.
Основные звенья патогенеза заболеваний у новорожденных, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным коагулопатиями представлены в таблице 8.3.
Таблица 8.3. Патогенез заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным коагулопатиями
| Заболевания | Патогенез |
| Коагулопатии: ГрБН | Дефицит витамина К у новорожденного: низкое содержание витамина К у плода, низкое содержание витамина К в грудном молоке, слабое прохождение витамина К через плаценту, поздняя (3-5 день жизни) выработка витамина К микрофлорой кишечника; наличие гепатита, атрезии желчных ходов, диареи с мальабсорбцией жиров более 1 недели, холестатические жетлтухи, целиакия, муковисцидоз определяют патогенез поздней формы ГрБН,. Вследствие дефицита витамина К → нарушение процессов гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в витамин К-зависимых факторах свертывания- II,VII,IX,X и антикоагулянтах - протеинах C и S → их качественные дефекты → неспособность связывать ионы Са → снижение активности витамин К-зависимых факторов → кровоточивость и связанные с нарушением синтеза протеинов C и S тромботические расстройства на фоне геморрагического синдрома. Из-за родового стресса избыток глюкокортикоидов в крови новорожденного → ишемия желудка и кишечника с образованием язвочек → развитие мелены и гематомезиса. |
| Дефицит VII плазменного фактора | Дефект синтеза фактора VII- нарушения свертываемости крови. При значительном дефекте - кровоточивость |
| Гемофилии | Дефицит плазменных факторов свертывания крови VIII,IX,XI - замедление I фазы свертывания крови/полное нарушение процессов свертывания → кровоточивость при любых повреждениях и травмах |
| Болезнь Виллебранда | Нарушение процессов адгезии (прилипания) гликопротеина I тромбоцитов к поврежденному эндотелию из-за качественного дефицита или количественного дефекта фактора Виллебранда, синтезируемого эндотелиальными клетками и мегакариоцитами и являющегося переносчиком фактора VIII → кровоточивость по сосудисто-тромбоцитарному типу, а снижение уровня фактора VIII → кровоточивость по гематомному типу. |
| Гипо-а-дисфибриногенемия | Дефицит/дефект фибриногена → нарушение III фазы свертывания крови → кровоточивость |
| Дефицит XIII плазменного фактора | Дефицит фибринстабилизирующего фактора XIII → образование структурно-нестабильного фибринового сгустка → кровоточивость. |
В патогенезе ГрБН ведущая роль принадлежит метаболизму витамина К. Известно, что в организм человека витамин K поступает в виде филлохинона – витамина К1, который содержится преимущественно в растительной пище, не используемой в питании новорожденных детей. Минимальная суточная потребность в витамине К у детей до 6 месяцев составляет 5 мкг/кг. В женском молоке содержание витамина К по данным разных авторов составляет 0,6-9мкг/л, что значительно ниже, чем в коровьем или в молочных смесях - 50 мкг/л. Таким образом, женское молоко не может обеспечить полноценную потребность новорожденного в витамине К. Необходим его синтез микрофлорой кишечника. Установлено, что микрофлора кишечника синтезирует менахинон – витамин К2, всасывающийся из кишечника новорожденного ребенка в отличие от взрослого. Но становление микрофлоры кишечника на протяжении первой недели жизни ребенка происходит медленно и в первые дни жизни ребенка синтез витамина К недостаточно активен. Витамин К3 (препарат викасол, используемый для профитлактики ГрБН - водорастворимое бисульфитное производное жирорастворимого менадиона) менее эффективен, чем витамин К1. Витамин К3 оказывает лечебный эффект не сам, а через образующиеся в небольшом проценте из него в печени филлохинон или менадион.
Патогенез геморрагического синдрома, обусловленного тромбоцитопениями заключается в развитии кровоточивости из-за повышенного разрушения тромбоцитов вследствие иммунопатологического процесса, вазопатии, тромбоцитопатии или нарушения продукции тромбоцитов.
Патогенез заболеваний у новорожденных, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопениями, представлен в таблице 8.4.
Таблица 8.4. Патогенез заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопениями
| Заболевания | Патогенез |
| Тромбоцитопении Изоиммунная | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие иммунопатологического процесса: антигенная несовместимость тромбоцитов матери и плода → выработка в организме матери АТ к тромбоцитам плода и новорожденного. Воздействие АТ → склеивание и лизис тромбоцитов плода и новорожденного → развитие геморрагического синдрома. |
| Трансиммунная | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие иммунопатологического процесса. Трансплацентарная передача материнских антитромбоцитарных аутоантител (JgG) или сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов → развитие тромбоцитолизиса под влиянием АТ → кровоточивость |
| Гетероиммунная | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие иммунопатологического процесса. Бактерии, вирусы, лекарства – это гаптены, адсорбированные на тромбоцитах с последующей выработкой АТ → развитие тромбоцитолизиса → умеренный геморрагический синдром. |
| Синдром Казабаха – Мерритта | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие вазопатии с образованием гиганской гемангиомы неясной этиологии. |
| Синдром Вискота-Олдрича | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие тромбоцитопатии из-за меньших размеров тромбоцитов и снижение их стабильности → геморрагический синдром микроциркуляторного типа у детей на первом месяце жизни. |
| Аномалия Мея-Хеглина | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие тромбоцитопатии из-за гигантских размеров тромбоцитов→ разрушение тромбоцитов → кровоточивость по микроциркуляторному типу. |
| Врожденный гипомегакариоцитоз, амегакариоцитоз | Нарушение продукции тромбоцитов при мегакариоцитарной гипоплазии. Возможно наследственное нарушение эмбриогенеза на 7–9 недели гестации → развитие гипомегакариоцитоза, амегакариоцитоза, атрезии лучевых костей и пороков развития сердца, почек и мозга. |
Патогенез геморрагического синдрома у новорожденных детей, обусловленного тромбоцитопатиями может быть связан с первичным (генетически детерминированным) разрушением тромбоцитов – это наследственные тромбоцитопатии или с вторичным разрушением тромбоцитов при тяжелых патологических состояниях/использовании лекарственных препаратов.
Патогенез заболеваний у новорожденных, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопатиями и гипокоагуляцией с тромбоцитопенией представлен в таблице 8.5.
ДВС-синдром – неспецифический общепатологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов, диссеминированным микросвертыванием крови, активацией и истощением плазменных протеолитических систем, потреблением физиологических антикоагулянтов и факторов свертывания крови, образованием в зоне микроциркуляции микросгустков и агрегатов клеток крови, следствием чего является развитие блокады микроциркуляции в органах-мишенях, гипоксии, дистрофии и глубокой дисфункции этих органов.
ДВС-синдром характеризуется чрезмерной активацией системы гемостаза, всех основных ее компонентов (сосудистой стенки, тромбоцитов, плазменных компонентов) с развитием неконтролируемой тромбинемии, и ускоренному внутрисосудистому образованию фибрина, что сопровождается падением уровня тромбоцитов и факторов свертывания крови, в особенности фибриногена, с последующей блокадой микроциркуляции в органах мишенях, с их дисфункцией и дистрофическими изменениями. Процесс может сопровождаться вторичной активацией фибринолиза или его ингибицией, что вносит определенный вклад в развитие геморрагических проявлений или в прогрессирование процесса тромбообразования с развитием полиорганной недостаточности. Активация процесса свертывания крови первоначально ограничивается естественными антикоагулянтами антитромбином III с гепарином, протеинами С и S, запас которых быстро истощается, что приводит к еще более интенсивному образованию тромбина и соответственно большему превращению фибриногена в фибрин. Появление в кровотоке фибрина является пусковым моментом активации фибринолиза с образованием плазмина и продуктов деградации фибрина, в том числе и D-димера. Указанные сдвиги в системе гемостаза при остром ДВС синдроме быстротечны, буквально в течение нескольких минут могут сменять друг друга.
Таблица 8.5. Патогенез заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопатиями и гипокоагуляцией с тромбоцитопенией
| Тромбоцитопатии Наследственные: −Первичные −Вторичные Приобретенные | Нарушение агрегации тромбоцитов и снижение их адгезивной активности → возникновение кровоточивости вследствие недостаточности образования первичного тромба и снижения резистентности кровеносных сосудов →кровоточивость общая (генерализованный кожный геморрагический синдром) и местная (кровоизлияния во внутренние органы). |
| Гипокоагуляция с тромбоцитопенией ДВС | Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие вазопатий – синдрома системного воспалительного ответа (инфекционного или неинфекционного). Основные звенья развития ДВС: усиленное образование тромбина и плазмина; системное поражение эндотелия; активация внутреннего и внешнего путей коагуляции; образование растворимых комплексов «фибрин–фибриноген»; полиорганная недостаточность; истощение в крови прокоагулянтов – I, II, V, VIII, XIII и естественных антикоагулянтов – ингибиторов активных сериновых протеаз; патологический фибринолиз (повышение продуктов деструкции фибрина, деградации фибриногена, протеолиз V, VIII, XII, XI, XIII факторов, изменение в гликопротеинах тромбоцитарной мембраны) → нарушение первичного и вторичного гемостаза, одновременное развитие тромбозов и повышенной кровоточивости. |