Прямые антикоагулянты. Гепарин
Как правило, антикоагулянтную терапию начинают с применения гепарина. Это позволяет быстро создать необходимый антикоагуляцион-ный потенциал и блокировать патологическое тромбообразование. При наличии данных за дефицит AT совместно с гепаринотерапией рационально использовать свежезамороженную плазму (СЗП) или концентраты АТIII. В настоящее
время препаратами выбора являются нефракци-онированные и низкомолекулярные гепарины (табл. 19 ирис. 50).
Лабораторный контроль терапии нефракцио- нированными гепаринами проводится на основании оценки изменения АЧТВ. Хотя различные реактивы неодинаково чувствительны к гепарину, а изменения АЧТВ неоднозначно коррелируют с его клинической эффективностью, этот тест на практике применяется наиболее часто. При подкожном введении через сутки от начала лечения терапевтические дозы гепарина в крови достигаются примерно у 40% пациентов, а у получающих непрерывную инфузию - у 70%. При лечении тромбозов считается, что терапевтическая концентрация гепарина достигнута, если АЧТВ удлинилось в 1,5-2,3 раза.
Терапия низкомолекулярными гепаринами. Особенностью низкомолекулярных гепаринов является низкая активность в отношении тромбина и высокая активность в отношении ф.Ха. Несмотря на высокую стоимость препаратов, они находят все большее применение для лечения тромбозов. Их несомненные плюсы заключаются в меньшем риске развития осложнений, более длительном периоде выведения, что позволяет вводить их 1 раз в сутки.
Лабораторный контроль терапии низкомолекулярными гепаринами основан на определении анти-Ха-активности плазмы (табл. 20).
Осложнения терапии гепаринами - кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения наблюдается примерно у 2% больных, получающих свиной гепарин, а при использовании гепарина из других источников частота ее значительно ниже. Механизм развития гепарин-индуциро-ванной тромбоцитопении связан с появлением антител к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4. Помимо тромбоцитопении, стимуляция антителами тромбоцитарных гликопротеинов приводит к активации тромбоцитов, и может возникнуть тромбоз (рис. 132).
Терапия оральными ( непрямыми) антикоагулянтами
Антикоагулянты непрямого действия широко используются в медицинской практике для
Патология гемостаза
длительной профилактики тромбозов у пациентов с протромботическими состояниями.
Механизм действия. Антикоагулянты непрямого действия блокируют в клетках печени конечный этап синтеза (γ-карбоксилирование) ви-тамин-К-зависимых факторов VII, X, IX, протромбина, а также двух антикоагулянтов - протеинов С и S. Эти препараты действуют как конкурентные ингибиторы витамин-К-редуктазы и витамин-К-эпоксидредуктазы (рис. 142). Под влиянием антикоагулянтов непрямого действия образуются неактивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II PIVKA (PIVKA Proteins Induced by Vitamin K Absence or Antagonists) -протеины, индуцированные отсутствием витамина К или наличием его антагонистов. PIVKA обладают теми же иммунологическими свойствами и аминокислотным составом, что и активные
факторы, но не способны участвовать в процессе свертывания крови. Наиболее корректное название для PIVKA-белков - акарбоксибелки. В результате формирования акарбоксибелков снижается интенсивность активации протромбина и соответственно риск развития патологического тромбоза. Гипокоагуляция при использовании антагонистов витамина К развивается медленно, эти препараты отличаются продолжительным действием и обладают кумулятивным эффектом.
Скорость снижения концентрации витамин-К-зависимых факторов зависит от периода их циркуляции в организме: сначала уменьшается содержание фактора VII (время полувыведения -t1/2 = 4-6 ч), затем IX (t1/2 = 15-30 ч), X (t1/2 = 24-40 ч) и протромбина (t1/2 = 48-96 ч). Через 4-7 дней концентрация витамин-К-зависимых факторов
|
|
Рис . 142. Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия , которые ингибируют витамин-К-редуктазу и вита-мин-К-эпоксидредуктазу в цикле восстановления витамина К. Витамин К, в свою очередь, необходим для карбоксилиро-вания глютаминовой кислоты при синтезе факторов II, VII, IX и X и протеинов С и S
Патология гемостаза
устанавливается на низком, примерно одинаковом уровне, обеспечивающем необходимый ан-тикоагулянтный эффект.
Антагонисты витамина К имеют целый ряд преимуществ по сравнению с антикоагулянтами прямого действия (препаратами гепарина и гирудина), в том числе:
• Препараты применяются внутрь, не требуют
инъекционного введения, поэтому могут при
меняться самим пациентом.
• Препараты малотоксичны и могут приме
няться для длительной (годы) профилактики
тромбозов.
• Разработана эффективная технология монито
ринга дозировок антикоагулянтов непрямого
действия на основе использования стандарти
зированных тромбопластинов. Использование
международного стандартизованного индек
са и расчета международного нормализован
ного отношения (MHO) позволяет однознач
но интерпретировать результаты, независимо
от места их проведения и используемых реак
тивов. Это значительно снизило риск разви
тия у больных геморрагических осложнений
и частоту случаев недостаточной эффективно
сти препаратов.
• Создана методика контроля эффективности
терапии непрямыми антикоагулянтами по
анализу цельной капиллярной крови, которая
позволяет проводить мониторинг в амбула
торных условиях, в том числе на дому самим
пациентом.
• При вторичной профилактике тромбозов в
условиях правильного мониторирования ан
тикоагулянтов непрямого действия эффектив
ность этих препаратов не уступает эффектив
ности терапии прямыми антикоагулянтами.
• Стоимость непрямых антикоагулянтов ниже
стоимости аналогичного по эффективности
курса гепаринотерапии.
• Имеется прямая зависимость гипокоагуляци-
онного эффекта от дозы препарата. Большая
широта терапевтического эффекта позволя
ет подбирать и поддерживать необходимую
степень гипокоагуляции.
После многих операций на коронарных сосудах и клапанах сердца, после хирургических вмешательств у ортопедических, онкологических больных необходима длительная, часто пожиз-
ненная профилактика, и антикоагулянты непрямого действия для этого наиболее удобны.
Применяемые в настоящее время в медицинской практике антикоагулянты непрямого действия подразделяют на две основные группы: 1) кумарины, к которым относятся дикумарол, пелентан, синкумар, варфарин (кумадин, маре-ван) и 2) индандионы, представителями которых являются фенилин и омефин. Препараты второй группы во всем мире вышли из употребления в связи с нестабильностью их действия, токсичностью, рядом серьезных побочных эффектов. Однако в России и странах СНГ они все еще применяются, так как до недавнего времени в арсенале отечественной фармации не было современных стандартизированных кумаринов.
Препараты применяются per os , поэтому часто обозначаются как пероральные или оральные антикоагулянты. Поскольку препараты конкурируют с витамином К за включение в ферменты, степень их действия и соотношение активных и неактивных ферментов гемостаза зависят от дозы принимаемого антикоагулянта.