Мутация протромбина 20210 А

Дата: 2025-06-14; Просмотры: 1

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Описана в 1996 году Poort с соавторами. То­чечная мутация (аденин замещен гуанином) в по­зиции 20210 3' нетранслируемого региона гена протромбина, что приводит к повышению уров­ня протромбина (сам протромбин не изменен) в крови и ассоциируется с повышенным риском тромбообразования. Каких-либо других измене­ний со стороны протромбина при этой мутации выявить не удалось. Расчетная частота этой му­тации в европейской популяции составляет 2-3%, а в средиземноморском регионе - 4-5%. У лиц с эпизодами венозных тромбозов, особенно тром­бофлебитов нижних конечностей, протромбин

20210А встречается в 6—10% случаев. От 4 до 8%> пациентов с впервые выявленным тромбозом глу­боких вен имеют эту мутацию. Роль этой мута­ции в развитии артериальных тромбозов изуча­ется. Гомозиготные носители этой мутации ред­ки. Гетерозиготное носительство по расчетам повышает риск венозного тромбообразования в 2-3 раза. Как правило, первые эпизоды тромбо­зов возникают у взрослых и связаны с присоеди­нением возрастных факторов риска. Особенно сильно риск тромбофилии возрастает при соче­тании этой мутации с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний - курением молодых женщин, ожирением, гипертонией, са­харным диабетом.

Лабораторная диагностика: молекулярный анализ гена протромбина.

Дефицит антитромбина

Первое сообщение о дефиците AT, как о фак­торе риска патологического тромбообразова­ния, было сделано в 1965 году Egeberg. В насто­ящее время описано более 80 мутаций гена AT. Наследование - аутосомно-доминантное с не­полной пенетрантностью. Выделяют два типа дефицита AT:

• Tun I - количественный дефект, приводящий
к пропорциональному снижению активности
и антигена AT:

- подтип I а - снижение синтеза AT;

- подтип I Ъ - увеличенная скорость распа­
да (выведения).

• Тип II - качественный тип, характеризуемый
снижением активности при нормальном ан­
тигене AT:

- подтип Па - дефект активного центра (из­
мененное свойство реактивировать тром­
бин) и участка связывания гепарина (из­
мененная реактивность с гепарином);

- подтип IIb - дефект активного центра;

- подтип II е - дефект участка связывания
гепарина.

При II типе функциональный дефицит AT воз­никает в результате различных мутаций, требуют­ся дополнительные исследования, в частности оп­ределение гепарин-связывающих свойств AT.

Гомозиготных носителей гена дефицита AT не описано: предположительно эта мутация не

Патология гемостаза

совместима с жизнью, дети погибают внутриут­робно или вскоре после рождения. Однако были описаны гомозиготные носители дефекта связы­вания AT с гепарином. Гетерозиготное носитель-ство встречается у 0,05-1% здоровых лиц в попу­ляции, у 1% лиц с первым в семье случаем веноз­ного тромбоза и в 4% семей с наследственной тромбофилией.

Вторичное снижение AT может иметь место при лечении гепарином или НМГ (фрагмин, фраксипарин, ловенокс, клексан), заболеваниях печени, нефротическом синдроме, лечении L-ac-парагиназой, эстрогенами, при коагулопатиях потребления. Уменьшение активности AT на 25-30% сопровождается развитием гепаринорезис-тентности, что может вызвать появление рико­шетных тромбозов. На неэффективность антикоа-гулянтного действия гепарина указывает отсут­ствующее удлинение АЧТВ, персистенция и даже повышение фибринопептидов А и В или других маркеров активного фибринообразования. Если же имеет место дефицит или врожденная анома­лия AT, то антикоагулянтный эффект гепарина будет изначально ослаблен. Во всех этих случаях необходим контроль за активностью AT в плаз­ме. При значительном дефиците AT и высоком риске тромбозов показано введение больным кон­центратов AT или инфузия свежезамороженной плазмы.

AT иногда рассматривается как отрица­тельный реактант острой фазы воспаления, уро­вень его снижается при инфекциях. Активность AT (но не его концентрация) существенно умень­шается при инсулин-зависимом сахарном диа­бете I типа, причем снижение активности AT коррелирует с уровнем гликирования плазмен­ных белков.

Расчетное повышение риска тромбообра­зования у лиц с гетерозиготными мутациями гена AT - 5-10 раз. Сроки начала первых про­явлений и тяжесть течения заболевания во мно­гом зависят от остаточной активности AT и со­четания этого дефекта с другими факторами тромбофилии.

Тромбозы при дефиците AT локализуются как в венозной, так и в артериальной системе.

Лабораторная диагностика: определение активности AT хромогенным методом, а также антигена AT.

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин - аминокислота, производное метионина, в клетке имеет два пути метаболиз­ма (рис. 137): 1) реметилирование в метионин с участием ферментов метионинсинтазы (кофак­тором является кобаламин), 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы и бетаинметионинметил-трансферазы; 2) транссульфирование в цистеин с участием цистатионинсинтазы, кофактором которой является пиридоксин. В плазме гомоци­стеин окисляется в дисульфиды и смешанные дисульфиды и находится как в свободной, так и в связанной с белком форме (общий гомоцисте­ин). Нормальная концентрация в плазме состав­ляет 5-16 мкмоль/л.

У взрослых лиц гипергомоцистеинемия (ГГЦ) может быть врожденным и приобретен­ным дефектом, у детей, как правило, - следствие дефицита ферментов, метаболизирующих гомо­цистеин. Наиболее тяжелые формы ГГЦ связа­ны с дефектом цистатионин-бета-синтазы. Час­тота ее гомозиготного носительства среди насе­ления составляет от 1:200 000 до 1:335 000, гете­розиготное - встречается в 0,3-1,4%. Полимор­физм метилентетрагидрофолатредуктазы широ­ко распространен в европейской популяции. Ге­терозиготное носительство, по некоторым дан­ным, встречается у 60% лиц европеоидной расы. Гомозиготный полиморфизм, по разным дан­ным, - у 5-15%. Гораздо реже встречаются де­фекты других ферментов, метаболизирующих го­моцистеин.

Умеренное повышение гомоцистеина в кро­ви выявляется примерно в 10% случаев всех ве­нозных тромбозов. Рассчетное повышение риска тромбообразования составляет 2,5 раза. Тяжелая гипергомоцистеинемия (с уровнем гомоцистеина более 100 мкмоль/л) ассоциируется с рецидиви­рующими артериальными и венозными тромбо­зами, проявляющимися с детства. Приобретенная гипергомоцистеинемия связана с недостаточным поступлением с пищей кобаламина, фолиевой кислоты или пиридоксина, применением лекар­ственных препаратов, нарушающих функции фер­ментов или обмен витаминов.

Для гипергомоцистеинемии характерно воз­никновение как артериальных, так и венозных тромбозов. Патогенез развития тромбофилии при

Патология гемостаза

Рис . 137. Метаболические пути с участием гомоцистеина в тканях. Знаком X обозначены генетические дефекты, связанные с нарушением обмена гомоцистеина и развитием тромбоэмболических осложнений. При недостаточности фермента ци-статионин-р-синтазы происходит на­рушение превращения гомоцистеина в цистеин. У таких больных при выра­женной гомоцистеинемии и гомоци-стеинурии развиваются тромботичес-кие нарушения с тромбозами в верх­нем сагиттальном синусе, нижней полой вене, портальной вене, а так­же окклюзия почечных, мозговых и ко­ронарных артерий. Морфологичес­кие изменения сосудистой стенки сходны с атеросклеротическими. При мутации гена МТГФР наблюдается стойкая гипергомоцистеинемия, вы­сок риск развития сердечно-сосуди­стых заболеваний и склонность к тром-бообразованию, МТГФР - метилентет-рагидрофолатредуктаза, МАТ - мети-онинаденозилтрансфераза

гипергомоцистеинемии изучен недостаточно. Есть данные, что происходит нарушение антико-агулянтных свойств эндотелия за счет десквама-ции эндотелиальных клеток, снижения экспрес­сии тромбомодулина и гепарансульфатов, ПГI₂, ингибируется тканевой активатор плазминогена, активируется экспрессия тканевого фактора и ф.Х. Кроме того, вторичные производные гомо­цистеина (например, гомоцистеин-тиолактон), уровень которых в крови возрастает при гипер­гомоцистеинемии, вызывают активацию тромбо­цитов и выделение ТхА₂. Активно обсуждается повреждающий механизм оксидативного стресса, возникающего при гипергомоцистеинемии и при­водящего к неферментативным окислительно-вос-

становительным реакциям. В процессе окисления сульфгидрильных групп гомоцистеина и гомоци-стеин-тиолактона образуются перекисные анионы ( O^- , ОН^-) и Н₂О₂, которые инициируют перекис-ное окисление липидов. Это сопровождается по­вреждением мембран эндотелиальных клеток и образованием окисленных липопротеидов. Пере­кисные радикалы могут переводить вазодилататор NO в форму пероксинитритов OONO^- (NO^-), не обладающих вазодилататорными свойствами.

Лабораторная диагностика: исследование содержания гомоцистеина в плазме, молекуляр­ный анализ генов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, в том числе метилентетрагидрофо-латредуктазы.

Патология гемостаза

Клинический пример 12

Больной 20 лет. Заболел остро. На фоне удовлетворительного самочувствия после незна­чительной физической нагрузки появились боли в левой голени, через сутки - отек голени, через 4 дня отек распространился на бедро, боли уси­лились.

В семейном анамнезе: у бабушки по отцу -тромбозы глубоких вен нижних конечностей, у прадедушки - острый инфаркт миокарда, у де­душки - ишемический инсульт, у отца - тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

Обследование: на ретроградной илеокавагра-фии определялся тромбоз илеофеморального сег­мента слева с пристеночным тромбозом нижней полой вены. Дальнейшее обследование выявило: правосторонний нефроптоз II степени, системная ангиодисплазия - увеличенный диаметр вен, дис-

плазия органных протоков (печени, поджелудоч­ной железы). Была начата антикоагулянтная те­рапия.

При исследовании системы гемостаза был выявлен гиперагрегационный синдром (спонтан­ная агрегация тромбоцитов составила 32%, при контрольном показателе - до 20%, стимулирован­ная агрегация на АДФ - 90%, адреналин - 94%, коллаген - 92%). Дополнительно обнаружен по­вышенный уровень гомоцистеина в сыворотке -12,6 мкмоль/л.

Таким образом, у больного выявлена гема­тогенная тромбофилия с умеренной гипергомо-цистеинемией и гиперагрегационным синдромом. Из анамнеза можно сделать вывод о семейном (наследственном) характере тромбофилии.

Назначена специфическая антикоагулянтная терапия, даны рекомендации по долгосрочной профилактике тромбозов.

Гиперлипопротеинемия ( а)

Липопротеид (а) [ЛП(а), Lp(a)] - липопроте-ид-ассоциированный антиген. Апо(а) - апопро-теин, состоящий из 4529 аминокислот; соединя­ясь с липопротеидом низкой плотности (ЛПНП) дисульфидным мостиком, образует ЛП(а). ЛП(а) -сходная с ЛПНП, обогащенная ХС и белком час­тица, содержит молекулу Апо(а) в дополнение к молекуле Апо-В (рис. 138).

Концентрация ЛП(а) в сыворотке широко варьирует от 2 до 1200 мг/л. Особый интерес представляет выявление сходства в аминокис­лотной последовательности Апо(а) и плазмино-гена. Плазминоген содержит 791 аминокислоту, включая пять богатых цистеином последователь­ностей из 80-114 аминокислот каждая, называе­мых «kringle», и участок обладающей активнос­тью сериновой протеазы. Апо(а) содержит 37 ко­пий 4 «kringle» плазминогена, за которыми сле­дует 5-й «kringle» и участок протеазы. Апо(а), тем не менее, не обладая ферментативной актив­ностью сериновой протеазы, не способен превра­щаться в активный плазминоподобный фермент. Увеличение концентрации ЛП(а) в крови счита­ют независимым фактором риска атеросклеро­за и инфаркта миокарда. Концентрация ЛП(а) выше 300 мг/л связана с 2-кратным повышением риска ИБС и 5-кратным увеличением риска ИБС,

если одновременно повышена концентрация ЛПНП. У детей выраженная гиперлипопротеи­немия также может приводить к развитию ате­росклероза и ранним проявлениям атеротромбо-за. Последние данные указывают, что гиперли-

Рис . 138. Липопротеид ( а ) имеет в структуре Апо(а) и Апо-В-100, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Апо(а) имеет структурное сходство с плазми-ногеном, что, вероятно, определяет связь между атероге-незом и тромбозом

Патология гемостаза

попротеинемия является независимым фактором риска венозного тромбогенеза у детей. Причи­на атерогенности ЛП(а) выяснена не до конца. Наиболее вероятно, что атерогенность обуслов­лена высокой способностью ЛП(а) взаимодей­ствовать с белками клеточного матрикса, таки­ми, как фибронектин и протеогликаны. Образу­ющиеся комплексы активно поглощаются моно­цитами, макрофагами и гладкими мышечными клетками, в результате клетки трансформируют­ся в пенистые. ЛП(а) может ингибировать фиб-ринолиз, повышая риск развития тромбоза и ате­росклероза. Структурное сходство между Апо(а) и плазминогеном, возможно, и определяет связь между атерогенезом и тромбозом. В то же время прямого влияния ЛП(а) на развитие тромбофи-лии не показано, однако повышенный уровень ЛП(а) существенно увеличивает вероятность проявления тромбофилии в комбинации с дру­гими факторами риска.

Лабораторная диагностика: определение ко­личества ЛП(а) иммунохимическими методами (турбидиметрия, нефелометрия и др).