Мутация фактора V ( фМ Лейлен, Leiden)
Мутация фактора свертывания крови V была описана в 1993 году в семьях с патологической устойчивостью к действию протеина С. При изучении этого феномена выяснилось, что примерно в 95% случаев патология была вызвана точечной заменой аргинина на глутамин в позиции 506 гена ф.V. ф.V Лейден - наиболее распространенный в европейской популяции протромботичес-кий дефект. Частота гетерозиготного наследования у европейцев колеблется от 2 до 16%. Гомозиготы по этой мутации встречаются гораздо реже, примерно в 0,1%. В африканской, американской, австралийской (аборигены) и азиатской популяции эта мутация практически отсутствует. По расчетам гетерозиготное носительство гена ф.У Лейден увеличивает риск развития тромбоза в 5-10 раз, а гомозиготы по этой мутации имеют риск развития тромбоза в 80 раз больше, чем лица, не страдающие тромбофилией. Тромботические проявления у лиц с ф.V Лейден, как правило, впервые
возникают в пубертатном возрасте с расчетной частотой 0,28%. Тромбозы, ассоциированные с ф.У Лейден, в первую очередь затрагивают венозную систему. Наиболее характерная локализация тромбозов, ассоциированных с этой мутацией -поверхностные и глубокие вены конечностей, тромбозы церебральных вен. Риск тромбозов повышается при приеме оральных контрацептивов, при развитии антифосфолипидного синдрома (наличие аутоантител к фосфолипидам или белкам, связанным с фосфолипидами, таким, как протеины С и S, протромбин, α2-гликопротеин I и др.), при дефиците одного из ингибиторных белков, таких, как протеин С, протеин S или антитромбин. Фактор V Лейден часто обнаруживается у женщин с хроническим невынашиванием беременности. Спонтанные аборты у них возникают на поздних сроках и связаны с характерным для этих сроков повышением С4-СП и функциональным гипофибринолизом, что в сочетании с РАПС приводит к тромбозу сосудов плаценты. Риск тромбоэмболии легочных артерий у лиц с
|
|
Патология гемостаза
ф.V Лейден, по сравнению с общей популяцией, повышается незначительно. У детей и лиц молодого возраста тромбозы возникают при присоединении дополнительных факторов риска (инфекционных заболеваний, болезни Пертеса, Бехчета, при ДЦП, порэнцефалии и др.), не связанных с возрастом.
Лабораторная диагностика: определение повышения резистентности к протеину С, молекулярный анализ гена ф.V. Мутация Лейден адекватно выявляется методом полимеразнои цепной реакции (ПЦР).
Клинический пример 10
Больной 15 лет. Заболел остро, появились боли в поясничной области, дизурические проявления. Предъявлял жалобы на частые головные боли и подъем артериального давления.
Клиническое обследование: проведена аорто-графия, селективная ангиография культи правой почечной артерии (правая почка значительно уменьшена в размерах). Правая почечная артерия окклюзирована в средней трети, уменьшена в диаметре. На экскреторной урографии - отсутствие функции правой почки. На ангиосцинтиграфии почек выявлен двусторонний нефроптоз. При эхо-кардиоскопии выявлено пролабирование митрального клапана II степени и аневризматичес-кое выпячивание в области овального окна.
При исследовании общего анализа крови выявлена умеренная полиглобулия (гемоглобин -159 г/л), в анализе мочи - протеинурия. При исследовании системы гемостаза найдено снижение резистентности фактора Va к активированному
протеину С (НО = 0,52, контроль 1,10 ± 0,02). Спонтанная агрегация тромбоцитов - 22% (контроль до 20%), АДФ-агрегация - 86% (контроль 60-71%), адреналин-агрегация - 94%о (контроль 69-75%), коллаген-агрегация - 76%о (контроль 60-70%). Волчаночный антикоагулянт не обнаружен. Другие показатели гемостаза нарушены не были.
Таким образом, у больного выявлено: пост-тромботическая окклюзия правой почечной артерии. Вторично сморщенная почка. Вазоре-нальная гипертония, гематогенная тромбофилия сложного генеза: резистентность фактора Va к протеину С, тяжелая форма, гиперагрегацион-ный синдром, вторичная ренальная полиглобулия. Учитывая молодой возраст пациента, можно предположить врожденный характер тромбо-филии.
Выявленные изменения позволили составить план профилактики рецидивов тромбозов в течение жизни. В связи с резистентностью к протеину С назначение непрямых антикоагулянтов не проводилось.
Дефицит протеина С
Несмотря на то что первые описания дефицита ПС появились с начала 80-х годов XX века, до сих пор в литературе имеются противоречивые сведения о характере наследования и значении разных форм в патогенезе тромбообра-зования. До последнего времени предполагалось, что дефицит ПС наследуется по аутосом-но-доминантному типу с неполной пенетрант-ностью. Однако в последние годы было показано, что наследование осуществляется по ауто-сомно-рецессивному типу, что одна и та же мутация гена ПС может встречаться у лиц с тром-ботическими эпизодами из семей с наследственной тромбофилией и у родственников, не име-
ющих клинических проявлений, но являющихся носителями мутации. Выделяют 2 типа дефицита ПС:
• Тип I (гипоформа) - количественный дефи
цит с пропорциональным снижением антиге
на и активности ПС.
• Тип II (дисформа) - качественный дефект, при
котором на фоне сниженной активности ан
тиген ПС нормальный.
Расчет показал, что гетерозиготное носитель-ство гена дефицита ПС повышает риск венозного тромбоза в 7 раз. Частота мутации у здоровых лиц составляет 0,2-0,3%, у отдельных пациентов с эпизодами тромбоза глубоких вен дефицит ПС встречается в 3% случаев, а в семьях с наследственной тромбофилией - 6%.
Патология гемостаза
Значение дефицита ПС, как изолированного дефекта в патологическом тромбообразовании, также дискутируется. Видимо, в детстве тромбозы развиваются у лиц с гомозиготным носитель-ством. При сочетании с другими дефектами даже гетерозиготное носительство дефицита ПС приводит к возникновению тромботических эпизодов в детском возрасте. Были описаны сочетания с дефектом ф.V Лейден. По некоторым данным это сочетание встречается в 20% семей с наследственной тромбофилией и дефицитом ПС. Дефицит ПС встречается как при артериальных, так и при венозных тромбозах. Тромботические про-
явления у пациентов с изолированным гетерозиготным дефицитом ПС, как правило, начинаются после 15 лет. Для пациентов с глубоким дефицитом ПС при гомозиготном носительстве характерны тяжелые ранние тромботические проявления в виде неонатальной фульминантной пурпуры или ДВС-синдрома в первые дни жизни при активности ПС <1%. Это состояние практически не совместимо с жизнью. Если активность ПС составляет 5-25%, то рецидивирующие эпизоды тромбоэмболии проявляются позже.
Лабораторная диагностика: определение активности и антигена протеина С.
Клинический пример 11
Больная 34 лет. Обратилась в гематологический центр 10 лет назад по поводу привычного невынашивания беременности и возникновения на ее фоне тромбозов вен нижних конечностей. Из анамнеза заболевания установлено, что на сроке 12-14 недель развился острый илеофеморальный флеботромбоз слева, по поводу которого проведена тромбэктомия, назначено лечение гепарином, непрямыми антикоагулянтами. На сроке 16-17 недель возникли схваткообразные боли внизу живота с самопроизвольным выкидышем. Две предыдущие беременности закончились выкидышами при сроке 6-8 недель. Во время четвертой беременности развился тромбоз глубоких вен бедра и голени справа, осложнившийся ТЭЛА. Беременность прервалась на сроке 12-13 недель после проведения пликации нижней полой вены. При исследовании гемостаза обнаружены:
АПТВ - 35 с (контроль 39 с), ПВ - 16 с (норма 16 с), тромбиновое время - 15 с (контроль 15 с), фибриноген - 3,5 г/л. При повторных исследованиях отмечался повышенный уровень РФМК в плазме - от 4,5 до 6,0 мг% (норма 3,5 мг%), замедление ХИ-зависимого фибринолиза от 12 до 20 минут (контроль 6 минут), высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов - от 30 до 38% (контроль до 20%). Активность АТIII -120%, протеина S - 105%, протеина С при повторном определении клоттинговым методом - от 30 до 43%, при использовании хромогенных субстратов активность протеина С составила 30%. После проведенного обследования у больной вновь наступила беременность, в течение всего срока которой она получала антитромботическую терапию фраксипарином. Беременность закончилась в 39-40 недель родами здорового ребенка. Учитывая характер тромбофилии, от назначения непрямых антикоагулянтов воздержались.