Роль кофакторов и микроокружения в процессе свертывания крови
Плазменные ферменты и ингибиторы системы гемостаза эффективно функционируют только в определенном микроокружении. Эффективность функционирования факторов IX, X, протеина С, антитромбина III в присутствии своих кофакторов (факторы VIII, V, протеин S, гепарансульфат соответственно) возрастает в десятки тысяч раз. Большинство реакций протеолитической активации предшественников ферментов эффективно протекают только на «твердой фазе», роль которой играют отрицательно заряженные фосфоли-пиды. Для всех реакций, протекающих на поверхностях, необходимы ионы кальция. На рис. 47 показана степень активации тромбина фактором Ха в различных условиях микроокружения. Комплекс фактора Ха, фактора Va, фосфолипидов и Са2+ (протромбиназный комплекс) значительно эффективнее активирует тромбин, нежели один фактор Ха, причем в комплексе с кофакторами фактор Ха защищен от деградации антитромбином.
Рис. 47. Влияние условий микроокружения на образование тромбина фактором Ха. Комплекс фактора Ха, фактора Va, фосфолипидов и Са2+ (протромбиназный комплекс) значительно эффективнее активирует тромбин, нежели фактор Ха один или в комбинации только с фосфо-липидами и/или Са2+
Роль кальция в гемостатических реакциях
Роль кальция в гемостазе огромна. Большинство белков гемостаза имеют сайты связывания кальция. При удалении кальция из плазмы (например, при смешивании крови с цитратом натрия) активировать гемостатические реакции практически невозможно. Наиболее важные из известных функций кальция в гемостазе:
• Участие в образовании связей витамин-К-за-
висимых факторов (II, VII, IX, X, протеин С,
протеин S) с фосфолипидной поверхностью.
• Участие в активации фактора XIII.
• Участие в образовании связи ф.VII и ткане
вого фактора.
• Ускорение процесса роста фибринового сгу
стка, участие в стабилизации фибринового
сгустка, ограничение протеолиза фибрина и
фибриногена плазмином, защита фибриноге-
на и фибрина от температурной и щелочной денатурации.
• Стабилизация структуры многих белков ге
мостаза и опосредование взаимодействия
между ними.
• Участие в процессах активации тромбоцитов
и других клеток.
• Кальций необходим для формирования цитос-
келета и возбуждения клетки. Он участвует в
полимеризации актина и миозина и формиро
вании актин-миозиновых волокон. Без него
невозможны процессы изменения формы ак
тивированных клеток, их движение, секреция.
• Кальций участвует в регуляции большинства
внутриклеточных процессов как внутрикле
точный мессенджер (посредник) перемещения
молекул.
Плазменные белки гемостаза
Ингибиторы системы свертывания плазмы крови
Ингибиторы системы свертывания крови представлены в табл. 7.
Ингибиторы системы свертывания плазмы крови
Таблица 7
|
|
Ингибиторы системы свертывания крови условно можно разделить на три группы - ингибиторы ферментов, ингибиторы коферментов и ингибиторы активных комплексов.
Ингибиторы ферментов системы гемостаза
Среди ингибиторов ферментов системы гемостаза, в свою очередь, можно условно выделить 2 группы - ингибиторы сериновых протеаз и неспецифические ингибиторы протеаз, к которым относится α2-макроглобулин.
Ингибиторы сериновых протеаз, или серпи- ны. Большинство ферментов каскада свертывания крови составляют сериновые протеазы. Се-риновыми протеазами также являются ферменты фибринолитической системы, некоторые ферменты системы комплемента, эластаза, трипсин, химотрипсин и многие другие. Все они имеют гомологичную структуру. Существует группа ингибиторов, специфичных для сериновых протеаз, - серпины. Механизм их ингиби-рующего действия изучен довольно хорошо. Серпины имеют строение, похожее на строение субстрата сериновых протеаз. Однако, охотно соединяясь с ферментами, серпины не подвергаются немедленному расщеплению. Это соеди-
нение блокирует ферментативную активность сериновой протеазы (рис. 48). Различные серпины несколько отличаются по строению, могут быть более или менее специфично ингиби-ровать разные ферменты. Кроме того, на актив-
Рис . 48. Ингибирование активных сериновых протеаз серпинами за счет образования стабильного неактивного фермент-субстратного комплекса
Плазменные белки гемостаза
ность и специфичность серпинов может влиять микроокружение.