Внешний путь образования протромбиназы

Дата: 2025-06-14; Просмотры: 1

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Внешний путь образования протромбиназы короткий, что ведет к быстрому образованию тромбина.

При контакте ТФ и ф.VIIа формируется комп­лекс, который активирует ф.Х. Фактор Ха при уча­стии фактора Va, в присутствии ионов Са²⁺, на от­рицательно заряженной фосфолипидной поверхно-

сти формирует протромбиназу. В настоящее время полагают, что внешний путь - основной физиоло­гический путь запуска процесса свертывания кро­ви. Подробно его значение будет описано в разделе «Современная теория свертывания крови».

Активность внешнего пути поддерживается за счет механизма положительной обратной свя-

Плазменные белки гемостаза

зи (рис. 38). Положительная обратная связь вклю­чается на нескольких этапах каскада свертывания. Наиболее существенными являются активация тромбином факторов VII и V.

Рис . 38. Внешний каскад свертывания крови . Начина­ется с контакта крови с тканевым фактором (ТФ), который, взаимодействуя с ф.VIIа, образует комплекс, активирую­щий ф,Х, Усиление активности внешнего каскада сверты­вания крови обеспечивается 2 механизмами положитель­ной обратной связи

Внутренний путь образования протромбиназы. Факторы контактной активации

Внутренний путь активации свертывания на­чинается с активации контактных факторов коа-гуляционного каскада: ф.ХII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена.

Факторы контактной активации - ф.ХII, пре-калликреин, высокомолекулярный кининоген, С1-ингибитор - синтезируются в печени. In vitro эти белки участвуют в активации внутреннего каскада свертывания.

В лабораторных условиях активация проис­ходит на некоторых небиологических отрицатель­но заряженных поверхностях, например на стек­ле, каолине, кремнии, сульфате декстрана, а так­же в присутствии эллаговой кислоты. Имеются данные, что важным механизмом активации кон­тактных факторов является их взаимодействие с поверхностью, характеризующейся свойствами твердой фазы. В патологических условиях кон­тактная активация, вероятно, происходит на мем­бранах клеток крови и эндотелия, а также при контакте с коллагеном субэндотелия.

Схематично взаимодействие белков при контактной активации показано на рис. 39. Ви­димо, в «подходящих условиях» происходит аутоактивация и взаимоактивация ф.ХII, ПК до активных ферментов. In vitro активация контакт­ной системы приводит к активации ф.ХI, кото­рый в свою очередь активирует ф.IХ, образую­щий с ф.VIII теназный комплекс. Теназный ком­плекс (название комплекса происходит от анг­лийского слова ten - десять) активирует ф.Х, а далее процесс свертывания идет по уже описан-

ному пути. Поскольку сборка теназного комп­лекса происходит на фосфолипидной поверхно­сти, для нее необходимо присутствие ионов каль­ция. Контактная фаза активации поддерживает­ся положительной обратной связью. Тромбин активирует ф.VIII и -XI.

Физиологическое значение контактной акти­вации, роль факторов контактной активации в процессе свертывания крови, физиологические активаторы и условия активации этих факторов в организме требуют дальнейшего изучения.

Рис . 39. Контактная фаза активации плазменных фак­ торов . Контакт с поверхностью твердого тела вызывает ак­тивацию фактора XII, который запускает каскад свертыва­ния плазмы, каскад активации фибринолиза, активацию калликреин-кининовой системы (положительная обратная связь) и активацию системы комплемента (отрицательная обратная связь)

Плазменные белки гемостаза

Классическая теория свертывания крови ос­тавляла слишком много вопросов и противоре­чила клиническим данным. Например, с одной стороны, было неясно, какая поверхность в фи­зиологических условиях является активатором, с другой стороны, почему дефицит факторов внутреннего пути (ф.VIII, -IX, -XI) приводит к выраженной кровоточивости при нормальной активности факторов внешнего пути, а глубокий дефицит факторов контактной активации, как правило, не сопровождается геморрагическим синдромом. В современной каскадно-матричной теории гемостаза эти противоречия разрешены.

С современной точки зрения, контактная ак­тивация играет большую роль во взаимодействии системы свертывания крови с другими протеоли-тическими системами крови (фибринолитичес-кой, ангиотензин-рениновой, калликреин-кини-новой, системой комплемента и др.).

В настоящее время изучены следующие функ­ции белков контактной активации:

1. Брадикинин стимулирует повышение внутри­
клеточной концентрации цАМФ и приводит к:

• Вазодилатации и снижению артериально­
го давления.

• Активации системы фибринолиза путем
стимуляции секреции тканевого актива­
тора плазминогена.

• Ингибированию активации тромбоцитов.

• Стимуляции репарации и росту гладкомы-
шечной ткани в поврежденных сосудах.

2. Прямое ингибирование тромбин-индуциро-
ванной активации тромбоцитов.

3. Активация фибринолиза.

• Непосредственная активация плазмино­
гена калликреином и ф.ХIIа. Однако оба
этих белка значительно менее активны,
чем тканевой активатор и урокиназа.

• Активация калликреином проурокиназы
до активной сериновой протеазы - двух-
цепочечной урокиназы.

4. Блокада клеточной адгезии.

5. Антиангиогенное действие.

6. По-видимому, контактная активация играет
важную роль в активации свертывания кро­
ви при взаимодействии крови с нефизиоло­
гическими поверхностями, в частности при
установке искусственных протезов или искус­
ственных клапанов сердца.

Внутренний путь образования протромбиназы (рис. 40) включает активирующее действие ф.ХПа на ф.Х1, который в свою очередь активирует ф.1Х. Поскольку значение контактной активации в про­цессе свертывания крови переосмыслено, физиоло­гическая роль ф.Х1 изучается. Видимо, в физиоло­гических условиях ф.Х1 в основном активируется тромбином. ф.Х1 довольно устойчив к инактива­ции ингибиторами и имеет длительный период по­лувыведения. Образовавшись в достаточном коли­честве, ф.Х1 увеличивает количество активного ф.1Х, за счет чего соответственно значительно воз­растает концентрация тромбина, который в свою очередь активирует по механизму положительной обратной связи ф.1Х, -VIII и -V. В то же время из­быток тромбина тормозит начало процесса фибри-

Рис . 40. Внутренний каскад активации плазменного ге­ мостаза . Начинается с взаимной активации контактных факторов системы гемостаза, Фактор XIIа переводит фак­тор XI в ХIа. Фактор ХIа активирует фактор IX. Все после­дующие этапы активации свертывания по внутреннему пути требуют ионов Са²⁺ и зависят от присутствия фосфоли-пидов. Фактор IХа активирует фактор X, но эта реакция не очень эффективная. Однако появившийся тромбин ак­тивирует фактор VIII. Активный фактор Villa вместе с фак­тором IХа, ионами Са²⁺ и фосфолипидами очень эффек­тивно активирует фактор Ха, Обратная связь поддержи­вает развитие процесса за счет активации тромбином ф.VIII, -IX и -V

Плазменные белки гемостаза

нолиза за счет активируемого тромбином ингиби­тора фибринолиза (TAFI).

Ингибитор С1-компонента комплемента (С1-ингибитор) является элементом системы контактной активации. Помимо комплемента, он ингибирует ф.ХIIа (см. раздел «Ингибито­ры системы свертывания крови»).

Другим ингибитором процесса контактной активации в физиологических условиях является апротинин.

Рис . 41. Теназный и протромбиназный комплексы . Об­разование этих комплексов сопровождается резким уве­личением активации соответственно фактора X и протром­бина (фактор II)