Единственной поздней картиной на светскую тему явилась «Клевета Апеллеса» (около 1495).
Последние работы 1498—1510
«Мистическое Рождество»
В 1500 году он создает «Мистическое Рождество», единственное подписанное и датированное им произведение, где имеется сделанная по-гречески надпись: «Эту картину я, Алессандро, написал в конце 1500 года в неурядицах Италии в половине времени после времени, когда исполнится [сказанное в главе] одиннадцатой Иоанна, о втором горе Апокалипсиса, в то время, когда дьявол на три с половиной года был выпущен. Затем он был закован в кандалы в соответствии с двенадцатой, и мы увидим его [попранным на земле], как на этой картине».
Среди последних немногочисленных работ художника этого периода – сцены из историй римлянок Виргинии и Лукреции, а также сцены из жизни Св. Зиновия.
В 1504 году живописец участвует в работе комиссии художников, которая должна была выбрать место для установки «Давида» Микеланджело.
Боттичелли «отошел от работы и в конце концов постарел и обеднел настолько, что, если бы о нём не вспомнил, когда еще был жив, Лоренцо деи Медичи, для которого он, не говоря о многих других вещах, много работал в малой больнице в Вольтерре, а за ним и друзья его, и многие состоятельные люди, поклонники его таланта, он мог бы умереть с голоду.» В мае 1510 года Боттичелли умер в возрасте 65 лет и был похоронен на кладбище церкви Всех Святых.
«Сандро не идёт в свите других, но, соединив в себе весьма многое, что было разбросано, он с удивительной полнотой отражает идеалы своего времени. Не только нам нравится он, но большим успехом пользовался он и у своих современников. Его чисто личное искусство отразило лицо века. В нем, как в фокусе, соединилось всё, что предшествовало тому моменту культуры, и всё, что тогда составляло "настоящее".»