23.2. Препараты гормонов щитовидной железы Антитиреоидные средства
23.2.1. Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы
Фолликулы щитовидной железы образованы слоем эпителиальных клеток и заполнены коллоидом, содержащим тироглобулин. Гормоны фолликулов щитовидной железы — трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) образуются путем йодирования тирозиновых остатков тироглобулина.
Йодид (I-) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т3 и Т4. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т3 и Т4 от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула.
Т3 и Т4 секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т4 под влиянием дейодиназы превращается в Т3 , который примерно в 5 раз активнее, чем Т4.
Тиреоидные гормоны (в основном Т3) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция.
Лекарственные препараты Т3 и Т4 лиотиронин (трийодтиронин) и левотироксин (L-тироксин) назначают внутрь при гипотиреозе (микседема, кретинизм). Действие левотироксина проявляется через 1—2 нед и после отмены препарата сохраняется несколько недель. Лиотиронин действует быстрее и короче, чем левотироксин.
Побочные эффекты: головная боль, беспокойство, бессонница, тахикардия, аритмии, ухудшение стенокардии, тремор, снижение массы тела
При эндемическом зобе назначают препараты йода — калия йодид или натрия йодид (40 мг 1 раз в неделю). Для профилактики эндемического зоба 1 раз в неделю применяют таблетки «Анти-струмин» (содержат 1 мг калия йодида).
23.2.2. Антитиреоидные средства
Антитиреоидные средства применяют при гиперфункции щитовидной железы (тиреотоксикоз, базедова болезнь). В настоящее время из антитиреоидных средств применяют в основном производные тиомочевины пропилтиоурацил и тиамазол (мерказолил), которые ингибируют тиропероксидазу и таким образом препятствуют йодированию тирозиновых остатков тироглобулина и нарушают синтез Т3 и Т4. Пропилтиоурацил, кроме того, нарушает превращение Т4 в Т3 на периферии. Оба препарата назначают внутрь.
При применении этих препаратов возможны лейкопения, кожные сыпи.
В качестве антитиреоидных средств внутрь назначают йодиды — калия йодид или натрия йодид в достаточно высоких дозах (160—180 мг).
В этом случае йодиды снижают синтез и выделение Т3 и Т4 (снижается йодирование и протеолиз тироглобулина).
Побочные эффекты: головная боль, слезотечение, конъюнктивит, боль в области слюнных желез, ларингит, кожные сыпи.
23.2.3.Препараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы
Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов.
Препарат кальцитонина лосося миакальцик применяют в виде интраназального аэрозоля при остеопорозе.
23.3. Препарат гормона паращитовидных желез
Полипептидный гормон паращитовидных желез паратгормон влияет на обмен кальция и фосфора. Вызывает декальцификацию костной ткани. Увеличивает реабсорбцию кальция и снижает реаб-сорбцию фосфата в почечных канальцах. В связи с этим при действии паратгормона повышается уровень Са 2+ в плазме крови. Лекарственный препарат из паращитовидных желез убойного скота пара-тиреоидин вводят под кожу или внутримышечно при гипопаратире-озе, спазмофилии.
23.4. Препараты гормонов поджелудочной железы
Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции. β -Клетки островков Лангерганса продуцируют инсулин, а-клетки - глюкагон. Указанные гормоны противоположным образом влияют на уровень глюкозы в крови: инсулин его снижает, а глюкагон повышает.
23.4.1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства
Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряженные с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:
1) способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключением ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны (активируется транслокация транспортных систем для глюкозы); 2) снижает глюконеогенез в печени;
3) стимулирует образование гликогена и его отложение в печени;
4) способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму.
При недостаточной продукции инсулина развивается сахарный диабет (сахарное мочеизнурение), при котором нарушается углеводный, жировой и белковый обмен.
Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый) связан с разрушением β -клеток островков Лангерганса. Основные симптомы сахарного диабета I типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия, жажда, полидипсия (повышенное потребление жидкости), кетонемия, кетонурия, кетацидоз. Тяжелые формы сахарного диабета без лечения заканчиваются летально; смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.).
При сахарном диабете I типа единственными эффективными средствами являются препараты инсулина, которые вводят парентерально.
Сахарный диабет II типа (инсулинонезависимый) связан с уменьшением секреции инсулина (снижение активности β -клеток) или с развитием резистентности тканей к инсулину. Резистентность к инсулину может быть связана с уменьшением количества или чувствительности инсулиновых рецепторов. В этом случае уровень инсулина может быть нормальным или даже повышенным. Повышенный уровень инсулина способствует ожирению (анаболический гормон), поэтому сахарный диабет II типа иногда называют диабетом тучных. При сахарном диабете II типа применяют пероральные гипогликемические средства, которые при недостаточной их эффективности комбинируют с препаратами инсулина.
23.4.1.1. Препараты инсулина
Впервые препарат, содержащий инсулин (вытяжка из поджелудочной железы собак) был получен канадским хирургом F.G. Banting и студентом IV курса С.Н. Best в университете г. Торонто в лаборатории профессора физиологии J.J.R. Macleod и в 1922 г. применен при сахарном диабете. За введение инсулина в медицинскую практику Banting и Macleod получили Нобелевскую премию.
В настоящее время лучшими препаратами инсулина являются рекомбинантные препараты инсулина человека. Кроме них используют препараты инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (свиной инсулин).
Препараты инсулина человека получают методами генной инженерии и дозируют в ЕД.
Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ) выпускают во флаконах по 5 и 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл, а также в картриджах по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек.
Препарат обычно вводят под кожу за 15—20 мин до приема пищи 1—3 раза в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от выраженности гипергликемии или глюкозурии. Эффект развивается через 30 мин и продолжается 6—8 ч. В местах подкожных инъекций инсулина может развиваться липодистрофия, поэтому рекомендуют постоянно менять место инъекций.
При диабетической коме инсулин может быть введен внутривенно.
В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца). При первых признаках гипогликемии больному следует съесть сахар, печенье или другие продукты, богатые сахаром. В случае гипогликемического шока внутримышечно вводят глюка-гон или внутривенно 40% раствор глюкозы.
Инсулин лиспро — препарат человеческого инсулина с обратным положением лизина и пролина в 28—29-м положениях β -цепи. Отличается быстрым и коротким действием. После введения под кожу эффект развивается через 15 мин и продолжается 3—4 ч. Препарат можно вводить внутривенно.
Цинк-суспензию кристаллическую человеческого инсулина (ульт-ратард НМ) вводят только под кожу. Инсулин медленно всасывается из подкожной клетчатки; эффект развивается через 4 ч; максимум эффекта через 8—12 ч; длительность действия 24 ч. Препарат можно использовать в качестве базисного средства в сочетании с препаратами быстрого и короткого действия.
Препараты свиного инсулина сходны по действию с препаратами инсулина человека. Однако при их применении возможны аллергические реакции.
Инсулин растворимый нейтральный выпускается во флаконах по 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл. Вводят под кожу за 15 мин до еды 1 —3 раза в день. Возможно внутримышечное и внутривенное введение.
Инсулин-цинк суспензия аморфная вводится только под кожу, обеспечивая медленное всасывание инсулина из места введения и соответственно более длительное действие. Начало действия через 1,5 ч; пик действия через 5—10 ч; длительность действия — 12—16 ч.
Инсулин-цинк суспензия кристаллическая вводится только под кожу. Начало действия через 3—4 ч; пик действия через 10—30 ч; длительность действия 28—36 ч.
23.4.1.2. Синтетические гипогликемические средства
Выделяют следующие группы синтетических гипогликемичес-ких средств:
1) производные сульфонилмочевины;
2) производные бензойной кислоты (меглитиниды);
3) бигуаниды;
4) тиазолидиндионы;
5) ингибиторы а-глюкозидаз.
1. Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид назначают внутрь 1 раз в сутки во время завтрака. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина β-κлeтκaми островков Лангерганса.
Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с блокадой АТФ-зависимых К+-каналов β-κлeтoκ и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциал-зависимые Са2+-каналы; вход Са2+ стимулирует секрецию инсулина.
Кроме того, эти вещества повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.
Производные сульфонилмочевины применяют при сахарном диабете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны.
Побочные эффекты: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. При передозировке производных сульфонилмочевины возможна гипогликемия. Препараты противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, системы крови.
2. Производные бензойной кислоты (меглитиниды). Репаглинид (новонорм) сходен по действию и применению с производными сульфонилмочевины.
3. Бигуаниды. Применяют в основном метформин; назначают внутрь. Метформин:
1) увеличивает захват глюкозы периферическими тканями,
2) снижает глюконеогенез в печени,
3) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.
Кроме того, метформин снижает аппетит, стимулирует липолиз и угнетает липогенез. В результате снижается масса тела и вследствие этого увеличиваются количество инсулиновых рецепторов и связывание инсулина с рецепторами. Назначают внутрь при сахарном диабете II типа.
Побочные эффекты метформина: лактацидоз (повышение уровня молочной кислоты в плазме крови), боли в области сердца и в мышцах, одышка, а также металлический вкус во рту, тошнота, рвота, диарея.
4. Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают глюконеогенез в печени, не влияя на высвобождение инсулина. Пиоглитазон назначают внутрь 1 раз в сутки при сахарном диабете II типа.
5. Ингибиторы а-глюкозидаз. Из препаратов этой группы применяется акарбоза (глюкобай), обладающая высоким сродством к а-глкжозидазам кишечника, которые расщепляют крахмал и диса-хариды и способствуют их всасыванию. Акарбоза ингибирует а-глюкозидазы и препятствует всасыванию углеводов.
Назначают акарбозу внутрь в начале еды 2 раза в день. Акарбоза ингибирует a-глюкозидазы и таким образом препятствует всасыванию крахмала и дисахаридов в кишечнике. Акарбозу применяют также при алиментарном ожирении.
Побочные эффекты акарбозы: метеоризм, диарея, спазмы кишечника.
23.4.2. Глюкагон
Глюкагон — гормон, который вырабатывается α-клетками островков Лангерганса, стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез (табл. 12) в печени и в связи с этим повышает уровень глюкозы в плазме крови. После внутримышечной инъекции уровень глюкозы в крови повышается через 10 мин и достигает максимума через 30 мин; длительность действия препарата около 90 мин.
В связи со стимуляцией глюкагоновых рецепторов сердца глюкагон активирует аденилатциклазу и повышает силу и частоту сокращений сердца; облегчает атриовентрикулярную проводимость.
Расслабляет гладкие мышцы желудка и кишечника.
Рекомбинантный препарат гормона - глюкагон вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при гипогликемии, в частности при передозировке инсулина. Препарат можно использовать для замедления моторики желудка и кишечника при их рентгеновском исследовании. 
23.5. Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
Стероидные гормоны - кортикостероиды и половые гормоны образуются из холестерина. Синтез стероидных гормонов взаимосвязан (рис. 59). В связи с этим возможно воздействовать одновременно на синтез различных стероидных гормонов. Так, аминоглютетимид нарушает превращение холестерина в прегненолон и таким образом препятствует образованию всех стероидных гормонов. Аминоглютетимид можно применять при синдроме Иценко—Кушинга (снижает уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов), при раке молочной железы (снижает уровень эстрогенов), при раке предстательной железы (снижает уровень андрогенов). Препарат назначают внутрь.
Метирапон нарушает образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов; применяется при синдроме Иценко—Кушинга.
23.5.1. Препараты гормонов коры надпочечников
Кора надпочечников секретирует минералокортикоиды, глюко-кортикоиды и небольшое количество мужских и женских половых гормонов.
23.5.1. 1. Минералокортикоиды
Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+ и секре-
ции ионов К+ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+ . При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:
1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
2) повышение артериального давления,
3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении. Применяют сублингвально или вводят внутримышечно.
В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон (кортинефф).
Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон (верошпирон), который блокирует рецепторы альдостерона.
Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика (с. 214) и гипотензивного средства.
. 
23.5.1.2.Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды - высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокорти-коид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.
Наибольший уровень глюкокортикоидов в плазме крови отмечают в 8 ч утра.
Истинным глюкокортикоидом считают гидрокортизон, синтетический препарат которого применяют в медицинской практике. Синтезированы производные гидрокортизона, в частности, преднизолон (дегидрогидрокортизон), который в несколько раз превосходит гидрокортизон по активности. Значительную активность проявляют фторированные глюкокортикоиды дексаметазон, триамцинолон, флуоцинолон, флуметазон.
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).
Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липо-лиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).
Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокорти-коидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. По выраженности минералокорти-коидного действия препараты располагаются: гидрокортизон преднизолон дексаметазон. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са 2+.
В медицинской практике препараты глюкокортикоидов совместно с минералокортикоидами используют в порядке заместительной терапии при болезни Аддисона.
Значительно чаще глюкокортикоиды применяют в качестве противовоспалительных, иммуносупрессивных, противоаллергических и противошоковых средств.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е2 и 12, лейкотриенов, ФАТ.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).