1 2 3 4 5 / 9 5 6 7 8 9

У бактерий имеются по крайней мере 2 ферментные системы, ведущие репарацию — прямая и эксцизионная.

Дата: 2025-05-25; Просмотры: 7

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Прямая репарация

Прямая репарация наиболее простой путь устранения повреждений в ДНК, в котором обычно задействованы специфические ферменты, способные быстро (как правило, в одну стадию) устранять соответствующее повреждение, восстанавливая исходную структуру нуклеотидов. Так действует, например, O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза, которая снимает метильную группу с азотистого основания на один из собственных остатков цистеина.

Эксцизионная репарация

Эксцизионная репарация (англ. excision — вырезание) включает удаление повреждённых азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы.

Ферментные системы Р., как полагают, принимают участие и в нормальной репликации ДНК, т. е. её удвоении. При репликации материнская ДНК деспирализуется (раскручивается), что может сопровождаться разрывами её нитей. Кроме того, дочерние цепи ДНК синтезируются в виде небольших фрагментов. Поэтому заключительная фаза репликации — Р. всех дефектов, возникших при синтезе ДНК. Важная функция второй системы Р. — её участие в образовании мутаций. Под действием различных мутагенов в ДНК образуются производные нуклеотидов, чуждые клетке. Они устраняются системой Р., которая заменяет их на нуклеотиды, естественные для ДНК, но иногда измененные по сравнению с первоначальными. Открытие Р. ДНК привело к коренным изменениям представлений о молекулярных механизмах, обеспечивающих стабильность генетического аппарата клеток и контролирующих темп мутационного процесса.

45 Главными источниками белков для человека являются пищевые продукты животного и растительного происхождения. В табл. 12.4 представлены средние данные о содержании белка в основных пищевых продуктах. Главным образом животные (мясо, рыба, сыр) и только некоторые растительные (горох, соя) продукты богаты белками, в то время как наиболее распространенные растительные пищевые продукты содержат небольшие количества его. Весь сложный процесс переваривания пищевых белков в пищеварительном тракте «настроен» таким образом, чтобы путем последовательного действия протеолитических ферментов лишить белки пищи видовой и тканевой специфичности и придать продуктам распада способность всасываться в кровь через стенку кишечника. Примерно 95–97% белков пищи всасывается в виде свободных аминокислот. Следовательно, ферментный аппарат пищеварительного тракта осуществляет поэтапное, строго избирательное расщепление пептидных связей белковой молекулы вплоть до конечных продуктов гидролиза белков – свободных аминокислот. Гидролиз заключается в разрыве пептидных связей —СО—NH— белковой молекулы. Протеолитические ферменты (протеиназы) обладают широкой специфичностью действия, определяемой как размером полипептида, так и структурой радикалов аминокислот, участвующих в образовании пептидной связи. Следует подчеркнуть, что с пищей человек получает огромное разнообразие белков, однако все они подвергаются воздействию ограниченного числа протеиназ. Эти ферменты относятся к классу гидролаз часто называются также пептидазами. Известны две группы пептидаз: экзопептидазы, катализирующие разрыв концевой пептидной связи с освобождением одной какой-либо концевой аминокислоты, и эндопеп-тидазы, преимущественно гидролизующие пептидные связи внутри полипептидной цепи. Эндопептидазы обладают разной субстратной специфичностью действия, всецело определяемой природой радикалов аминокислот по соседству с разрываемой пептидной связью, поэтому белковая молекула распадается под действием разных эндопептидаз на строго определенное число пептидов, сравнительно легко идентифицируемых методами хроматографии и электрофореза (метод отпечатков пальцев). Это свойство эндопептидаз нашло широкое применение в исследовательской работе при выяснении первичной структуры индивидуальных белков. Протеолитические ферменты ЖКТ: желудочный сок (пепсин, ренин, гастриксин), панкреатический сок (трипсин, химотрипсин, коллагеназа, карбокиспепсидаза, эластаза), кишечный сок (аминопептидаза, лейцинаминопептидаза, аланинаминопептидаза, энтнропептидаза, трипептидазы, дипептидазы, пропил-депиптидаза, пролин-дипептидаза). Проферметы. Протеолитические ферменты пищеварительного тракта, а также поджелудочной железы синтезируются в неактивной форме – в виде проферментов (зимогенов). Регуляция в этих случаях сводится к превращению проферментов в активные ферменты под влиянием специфических агентов или других ферментов – протеиназ. Так, трипсин в поджелудочной железе синтезируется в форме неактивного трипсиногена. Поступив в кишечник, он превращается в активный трипсин в результате аутокатализа или под действием других протеиназ. Превращение неактивного пепси-ногена в активный пепсин происходит аутокаталитически в результате специфического ограниченного протеолиза в присутствии соляной кислоты и также связано с отщеплением от профермента специфического ингибитора пептидной природы. Эти превращения зимогенов в активные ферменты связаны с конформационными изменениями молекулы фермента и формированием активного центра или его раскрытием (демаскирование). Синтез протеиназ в неактивной форме и ряда других неактивных белков-предшественников имеет, очевидно, определенный биологический смысл, предотвращая разрушение клеток органов, в которых образуются проферменты. Примерами подобного активирования белков является активирование некоторых гормонов (проинсулин —> инсулин), белка соединительной ткани (растворимый проколлаген превращается в нерастворимый коллаген), белков свертывающей системы крови. Соляной кислоте принадлежит значительная роль в желудочном пищеварении, так как она не только активирует ферменты, но и способствует перевариванию белков, вызывая их набухание и разрыхление. Соляная кислота желудочного сока вызывает денатурацию и набухание белков, подготавливая их к последующему расщеплению пепсинами; активирует пепсиногены; создает кислую среду, необходимую для расщепления пищевых белков пепсинами; участвует в антибактериальном действии желудочного сока и регуляции деятельности пищеварительного тракта. Органические компоненты желудочного сока представлены азотсодержащими веществами (200—500 мг/л): мочевиной, мочевой и молочной кислотами, полипептидами. Содержание белка достигает 3 г/л, мукопротеидов — 0,8 г/л, мукопротеаз — 7 г/л. Органические вещества являются продуктами секреторной деятельности желудочных желез и обмена веществ в слизистой оболочке желудка, а также экскретируются через нее из крови. Всасывание белков и аминокислот

У взрослого человека пищевые белки в неизмененом виде не всасываются. Только у новорожденного в первые дни жизни цельные белки молока поступают из кишечника в кровь , о чем свидетельствует появление в плазме ребенка материнских глобулинов , которые обеспечивают иммунитет .

После того, как в просвете кишечника завершается гидролитическое расщеплениее белков (см. Переваривание белков ), продукты этого расщепления (аминокислоты и олигопептиды) захватываются энтероцитами .

Всасывание аминокислот протекает с участием стереоспецифичных натрий-зависимых систем активного транспорта , расположенных в мембране энтероцита, обращенной в просвет кишечника. L-изомеры аминокислот переносятся легче, чем D-изомеры аминокислот . В настоящее время обнаружены четыре системы переноса аминокислот:

1. система переноса нейтральных аминокислот ( валина , фенилаланина , аланина ),

2. система переноса основных аминокислот ( аргинина , цистеина , лизина , орнитина ),

3. система переноса глицина и иминокислот ( пролина , гидроксипролина ),

4. система переноса дикарбоновых кислот ( глутаминовой кислоты и аспарагина ).

Существует взаимосвязь между транспортом некоторых аминокислот, проявляющаяся в виде взаимного торможения по типу конкурентного антагонизма (например, между глицином и метионином) или взаимного облегчения (например, между лизином и лейцином).

Всасывание олигопептидов тоже происходит путем активного транспорта , причем во многих случаях системы переноса олигопептидов работают быстрее, чем системы переноса аминокислот. Так, скорость транспорта некоторых дипептидов превышает скорость переноса тех аминокислот, из которых они состоят. Пептидазы щеточной каемки энтероцитов расщепляют значительную часть (около 40 - 60%) коротких пептидов лишь до ди- и трипептидов. Окончательный распад этих соединений до аминокислот происходит под действием пептидаз цитозоля.

Аминокислоты высвобождаются из энтероцита в области его базальной и боковых поверхностей. В их высвобождении участвуют многие механизмы пассивного транспорта - диффузия, облегченная диффузия и активный транспорт . В дальнейшем аминокислоты поступают в кровь и переносятся по портальной системе в печень .

Белки пищи начинают расщепляться в желудке под действием пепсина . Завершают их гидролиз в основном ферменты поджелудочной железы : эндопептидазы ( трипсин , химотрипсин ) и экзопептидазы ( карбоксипептидазы , аминопептидазы ). В итоге образуются олигопептиды, дипептиды и аминокислоты.

Олигопептиды гидролизуются олигопептидазами щеточной каемки . Дипептидазы же находятся как в щеточной каемке , так и в цитоплазме энтероцита . Дипептиды всасываются быстрее аминокислот, и, вероятно, их транспорт идет иначе.

Итак, гидролиз белков до аминокислот идет в 3 местах: в просвете кишки, в щеточной каемке и в цитоплазме энтероцита.

У взрослых крупные белки всасываются лишь в небольшом количестве; возможно, это имеет какое-то значение для попадания антигенов в организм.

Существует несколько систем транспорта аминокислот:

- для моноаминомонокарбоновых аминокислот (имеется общий белок-переносчик, за который аминокислоты, на пример триптофан и аланин, конкурируют друг с другом);

- для диаминомонокарбоновых аминокислот (аргинина, лизина и орнитина), а также цистина;

- для иминокислот (пролина и гидроксипролина);

- для моноаминодикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой).

Некоторые аминокислоты могут связываться с разными белками-переносчиками, например, глицин - с переносчиками как моноаминомонокарбоновых аминокислот, так и иминокислот. Почти во всех случаях всасывание аминокислот происходит путем котранспорта с натрием.

№46 Перенос генетической информации- процесс непрерывный. Такое направление переноса генетич. информации через РНК к белку = центральным постулатом или центральной догмой молекулярной биолоии (Крик). Согласно ему не может быть переноса информации от белка к РНК, но допускается перенос от РНК к ДНК. Все виды передачи ген инф основаны на матричном мех-ме. При репликации матрицей служит одна из цепей ДНК. При транскрипции участок ДНК- прямая или мРНК-обратная. А при трансляции матричная РНК. Матрицей может быть только нукленовая к-та. Точность копирования соответствующей нуклеиновой матрицы обеспечивает правило комплиментарности азотистых оснований нуклеотидов. Согласно которым происходит спаривание А с Т или с У в РНК, и Г с Ц. благодаря этому порядок чередования нуклеотидов, в каждой новой полинуклеотидной цепи комплементарен матрице. Основу хромосом составляет 1 непрерывная 2-цепочечная молекула ДНК. Этапы трансляции:

1) инициация- это раскручивание ДНК

2) элонгация- синтез РНК на кодирующей цепочке

3) терминация – нонсенс кадоны УАА, УАГ.

47 При посттрансляционном созревании у многих белков удаляются части пептидной цепи или присоединяются дополнительные группы, например олигосахариды или липиды. Эти процессы происходят в эндоплазматическом ретикулуме и в аппарате Гольджи. Наконец, белки должны транспортироваться в соответствующую ткань или орган. Шаперо́ны (англ. chaperones) — класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной третичной структуры повреждённых белков, а также образование и диссоциация белковых комплексов. Термин «молекулярный шаперон» впервые был использован в работе Ласкей и других при описании ядерного белка нуклеоплазмина, способного предотвращать агрегирование белков-гистонов с ДНК при образовании нуклеосом.Шапероны есть во всех живых организмах, и механизм их действия, нековалентное присоединение к белкам и их «расплетение» с использованием энергии гидролиза АТФ также консервативен. Многоие шапероны являются белками теплового шока, то есть белками, экспрессия которых начинается в ответ на рост температуры или другие клеточные стрессы.^[2]Тепло сильно влияет на фолдинг белка, а некоторые шапероны участвуют в исправлении потенциального вреда, который возникает из-за неправильного сворачивания белков. Другие шапероны участвуют в фолдинге только что созданных белков в тот момент, когда они «вытягиваются» из рибосомы. И хотя большинство только что синтезированных белков могут сворачиваться и при отсутствии шаперонов, некоторому меньшинству обязательно требуется их присутствие. Другие типы шаперонов участвуют в транспортировке веществ сквозь мембраны, например в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме у эукариот. Продолжают обнаруживаться новые функции шаперонов, например, участие в разрушении белка, деятельности бактериального адгезина и в реакциях на заболевания, связанные с агрегацией белков. Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. «медленные инфекции»). Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионные заболевания человека. Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:

· болезнь Кройтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease);

· фатальная семейная бессонница (Fatal Familial Insomnia);

· болезнь Куру (Kuru), связана с ритуальным каннибализмом в некоторых странах Океании;

· синдром Герстманна — Штройслера — Шейнкера (Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease).

48. Впервые схема регуляция биосинтеза белка была предложена Жакобом и Моно в 1961г. Регулировать синтез Б. можно контролируя активность разных оперонов у бактерий. М-зм этой рег-ции выглядит так: В бакт. имеется группа белков – репрессоров -, кот контролируют транскрипцию разных оперонов. Участок ДНК, опред стр-ру репрессоров – ген-регулятор. Репрессоры связ. С оператором оперона и блокируют транскрипции опред мРНК=> возможность синтеза соотв. белка. В-ва, кот инактивируют репрессор – индукторы, а в-ва, переводящие его из неакт. сост. в актив. – корепрессоры. М-з индукции на примере регуляции транскрипции лактозного оперона. Л., поступ. в кл – индуктор. Она связ с репрессором лактозного оперона и переводит его в неакт форму, репрессор не мешает присоед РНК-полимеразы к промотору=>транскрипции. В отсутствии реп-ра нужны положительные регуляторы, помог-е РНК-полимеразе связаться с промотором и запустить транскрипцию. Это цАМФ. Она связ со спец белком – активатором катаболитного гена (БАК). цАМФ – БАК присоед к промотору рядом с местом связ-ния РНК-полимеразы и облегчает начало транскрипции. Рибосомы связ с мРНК и синтез 3 ферментных белка, необходимых для катаболизма лактозы. М-зм репрессии: расщепление ферм-ми лактозы снижает ее концентрацию и приводит к образ глюкозы. При распаде глюкозы образ метаболит, кот угнетает образ цАМФ из АТФ. => снижается связывание БАК – затрудняется присоед РНК-полимеразы к промотору. Репрессор стан активным, связ с оператором и блок транскрипцию. Синтез белков останавливается. В связи с наличием общих систем переноса при наследственных болезнях нарушен транспорт сразу нескольких аминокислот: при цистинурии - цистина, аргинина, лизина и орнитина; при хартнуповской болезни - моноаминомонокарбоновых аминокислот, особенно триптофана, фенилаланина и гистидина. Всасывание дипептидов при этом не страдает. В двенадцатиперстной и тощей кишках всасывание идет быстро, в подвздошной - медленно.

№49 Гниение б в кишечнике. В киш созд-ся оптимальные усл д/обр-ия ядовитых продуктов распада а/к-т (фенол, крезол, скатол), а также нетоксичных соед (спиртов, аминов, жирных к-т). Диаминокислоты, орнитин и лизин, подверг-ся проц декарбоксилирования с обр-ем протеиногенных аминов. Оба амина легко всас-ся в кр и выделяются с мочей. Обезвреж-ся уже в Кл слизистой оболочки киш по влиянием специфической диаминооксидаза.

Из ароматических а/к-т фенилаланила, тирозина и триптофана при декарбоксилировании обр-ся соотв-щие биогенные амины:фенилэтиламин, парагидроксифенилэтиламин (триптамин) и индокилэтиламин (триптамин). Помимо этого проц. микробные ф-ты киш-ка выз-ют постеп-ое разрушение боковых цепей циклич-их а/к-т (тирозина и триптофана), с обр-ем ядовитых продуктов обмена. После всас-ия эти продукты ч-з воротную вену попадают в печень, где они подверг-ся обезвреживанию путем хим-ого связ-ия с серной и глюкуроновой к-той с обр-ем нетоксичных к-т, кот выд-ся с мочей.

В печени сод-ся специфич-ие ф-ты – арилсульфатрансфераза и ЦДФ-глюкуронилтрансфераза, св-щие соотв-но перенос остатка серной к-ты из ее связ-ой ф. – 3 – фосфоаденозин – 5 – фосфосульфата (ФАФС) и остатка глюкуроновой к-ты также из ее связ-ой ф-уридиндифафосфаглюкуроновой к-ты (УДФГК) на любой из указ-ых выше Р.

Источниками ФАФС явл-ся промежуточные продукты обмена уриновых нуклеотидов и углеводов; не исключено возможное уч-ие р-5-ф, кот-ый обр-ся в проц пентозо-фосфатного пути ок-ия глюкозы. Предшеств-ми УДФГК в орг-ме явл-ся метаболиты глюкозы и УТФ. Индол (как и скатол) предварит-но подверг-ся ок-ию в индоксил (соотв-но скатоксил), кот-ый взаим-ет непоср-но с ф-ной р-ции с ФАФС. По кол-ву индикана в моче у чел-ка судят о скорости проц-ос гниения б в киш и о функц-ом сост печени.

№50 Первой стадией обновления белков является их гидролиз с помощью тканевых протеиназ, или катепсинов. Катепсины сосредоточены преимущественно в лизосомах. Белок, подвергающийся гидролизу, взаимодействует сначала с аппаратом Гольджи и эндоплазматическим ретикулумом клетки с образованием так называемых аутофагосом. Аутофагосомы атакуются первичными лизосомами, что приводит к образованию аутолизосом (или вторичных лизосом). Набор лизосомальных катепсинов быстро гидролизует белки, поглощенные этими органоидами. Протеиназы сока цитоплазмы дополняют действие катепсинов лизосом. Все катепсины делятся на экзопептидазы, гидро-лизирующие крайние пептидные связи с N- или С-конца полипептидной цепи, и эндопептидазы, гидролизующие внутренние пептидные связи. В зависимости от особенностей каталитических групп активного центра различают тиоловые катепсины (в каталитическом центре содержится цистен), аспарагиновые, или карбоксикатепсины (в каталитическом центре—аспарагиновая кислота), и сериновые (каталитический участок представлен серином). Тиоловые протеиназы тканей: Катепсин В – эндопептидаза. Во многих тканях; Катепсин N (или коллагенолитический фермент) - эндопептидаза.В лизосомах селезенки и плаценты.Катепсин Н — эндопептидаза и аминопептидаза. В печени. Катепсин L — эндопептидаза. Во всех тканях. Катепсин С(дипептидилдипептидаза I) - экзопептидаза. Катепсин S — эндопептидаза.В селезенки и лимфоузлах. Аспарагиновые протеиназы тканей: Катепсин D — эндопептидаза, активен в селезенке, почках, легких. Сериновые протеиназы тканей: Катепсин А(карбоксипептидаза А) — экзопептидаза,

№51 Наибольшее количество свободных аминокислот поступает из мышц и кишечника, причем до 50% составляет глутамин и аланин. Основное кол-во глутамина поставляют в кровь мышцы и мозг. Почки – основной источник серина и аланина. Головной мозг способен поглощать и окислять большие кол-ва аминокислот с разветвленной боковой цепью. Некоторые аминокислоты и их производные могут подвергаться декарбоксилированию – отщепление альфа-карбоксильной группы. Продуктами реакции являются СО2 и амины, которые оказывают выраженное биологическое действие на организм (биогенные амины). Амины часто являются биологически активными веществами. Они выполняют функции нейромедиаторов (серотони, дофамин), гормонов (норадренали, адренали), регуляторных факторов регуляторного действия (карнозин, гистамин). Для осущ-я биологической функции в нервных клетках требуется определенная концентрация биогенных аминов. Инактивация биогенных аминов происходит двумя путями: 1.Метилированием с участием S-аденазилматионином под действием метилтрансфераз. Т.о. могут инактивироваться различные биогенные амины, но чаще всего происходит инактивация гистамина и адреналина. 2.Окислением ферментами моноаминооксидазами с коферментом ФАД – таким путем чаще происходит инактивация норадреналина и серотонина.

№52 Наибольшее количество свободных аминокислот поступает из мышц и кишечника, причем до 50% составляет глутамин и аланин. Основное кол-во глутамина поставляют в кровь мышцы и мозг. Почки – основной источник серина и аланина. Головной мозг способен поглощать и окислять большие кол-ва аминокислот с разветвленной боковой цепью. Дезаминирование аминокислот – это реакция отщепления альфа-аминогруппы от аминокислоты, в результате чего образуется соответствующая альфа-кетокислота (безазотистый остаток) и выделяется молекула аммиака. Существует несколько способов дезаминирования: окислительно, непрямое, неокислительное, внутримолекулярное. Окислительное дезаминирование наиболее активно идет на примере глутаминовой кислоты. Реакция идет в 2 этапа. В начале идет ферментативное дегидрирование глутамата образования альфа-эмино глутарата, затем – неферментативное гидролитическое отщепление иминогруппы в виде аммиака, в результате чего образуется альфа-кетоглутарат. Окислительное дезаминирование глутамата – обратимая реакция и при повышении концентрации аммиака в клетке может протекать в обратном направлении как восстановительное аминирование альфа-кетоглутарата. Непрямое дезаминирование – основной способ дезаминирования большинства аминокислот. Обе стадии непрямого дезаминирования обратимы, что обеспечивает как катаболизм аминокислот, так и возможность образования практически любой аминокислоты из соответствующей альфа-кетакислоты. Реакции трансаминирования играют большую роль в обмене аминокислот. Поскольку этот процесс обратим, ферменты трансаминазы функционируют как в процессах катабализма, так и биосинтеза аминокислот. Трансаминазы классический пример ферментов, катализирующих реакции, протекающие по механизму типа пинг-понг В таких реакциях первый продукт должен уйти из активного центра фермента до того, как 2-ой субстрат сможет к нему присоединиться. В норме в крови активность трансаминаз очень мала. При повреждение клеток соответствующего органа ферменты приходят в кровь, где активность их резко повышается. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) наиболее активны в клетках печени, сердца и, в меньшей степени скелетных мышц, их используют для диагностики болезни этих органов. Соотношение активностей АСТ/АЛТ называют коэффициент де Ритиса (норм 1,33). при инфаркте миокарда этот коэффициент резко возрастает, а при гепатитах увеличивается.

В 1975 г. нервной ткани были выделены 2 пентопептида: лейцин-энкефалин и метионин-энкефалин, обладающий способностью связываться с опиоидными рецепторами и действовать подобно морфину. Позднее в гипофизе были обнаружены и др. эндогенные опиаты – альфа-, бета-, гамма-эндорфины, являющиеся пептидами. Все эти вещества с опиатоподобным действием, включая ранее открытые энкифалины, получили общее групповое название – эндорфины. Они являются продуктами ограниченного протеолиза гормонов гипофиза. Считается, что в гипофизе образуется крупный прегормональный белок, из которого образуются бета-липотропин и кортикотропин. Ограниченный протеолиз бета-липотропина и кортикотропина приводит к образованию эндорфинов, пептидов обучения и памяти и альфа- и бета-меланотропинов. последние также содержат аминокислотную последовательность пептидов, облегчающих обучение и запоминание. Все нейропептиды являются медиаторами или модуляторами в синапсах, влияя на функцию нейронов. С эндорфинами связывают обезболивающие действия, в состоянии эйфории и отклонения психической деятельности вследствие нарушения их обмена при шизофрении. Эндорфины оказывают более сильное болеутоляющее действие, чем морфин.

№53. Пути обезвреживания аммиака. Аммиак обр-ся: 1) дезаминирование а/к-т; 2) ---- биогеннах аминов (гистамина, серотанина); 3) ---- пуриновых осований(гуанина и аденина); 4) ---- амидо а/к-т (аспарагина и глутомина); 5) распада пиримидиновых оснований (тимина, цитозина). АММИАК-оч токсичное соед, особенно д/нервных кл. При накоплении его возникает возбждение н.с. Мех-мы обезв-ния: 1)обр-ие мочевины; 2)восст-ое аминирование (трансаминир-ие); 3)обр-ие амидов а/к-т аспарагина и глутамина; 4) обр-ие аммонийных солей. Синтез мочевины. Представляет собой цикл-ий проц, в кот каталитическую рольиграет орнитин. Начальной р-цией этого цикла явл-ся синтез карбомоилофосфата. На обр-ие 1 мол мочевины расход-ся 3 мол АТФ. Мочевина-безвредное д/орг-ма соед. Главным местом ее обр-ия в орг-ме явл-ся печень, где есть все ф-ты мочевинообр-ия. В главном месте имеются все ф-ты синтеза мочевины, кроме карбомоилфосфатсинтетазы, поэтому в нем мочевина не обр-ся. Нарушение ф-ции печени ведет к уменьш мочевинообр-ия, и сод-ие мочевины в кр и выделение ее с мочой падает.

№54 Фениаланин-незаменимая аминокислота,т.к. в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Основное кол-во фенилаланина расходуется по 2-м путям: включается в белки и превращается в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина,т.к. высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, т.к. недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксигеназой-фенилаланингидроксилазой,коферментом которой служит тетрагидробиоптерин. Тирозин-условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина. Тирозин в разных тканях выступает предшественником катехоламины,тироксин,меланины. В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным кол-ом реакций гидроксилирования,которые катализируют оксигеназы. При образовании катехоламинов,которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин(ДОФА) Однако гидроксилирование тирозина в клетках различных типов катализируется различными ферментами: тирозиназа,тирозингидроксилаза. Заболевание-фенилкетонурия. В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути-превращения в тирозин,катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия(ФКУ) Наиболее тяжёлые проявления ФКУ-нарушение умственного и физического развития,судорожный синдром. Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводит к тирозинемии и тирозинурии. Причиной заболевания является дефект фетмента фумарилацетонацетатгидролазы. Клинические проявления- диарея,рвота. Энзимопатия. В основе многих заболеваний лежат нарушения функционирования ферментов в клетке-энзомопатии. При первичных энзимопатиях дефектные ферменты наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы не имеют фенотипических отклонений. Первичные энзимопатии обычно относят к метаболическим болезням,т.к. происходит нарушение определённых метаболических путей.Известно заболевание алкаптонурия. У таких больных наблюдают недостаточность фермента окисления гомогентизиновой кислоты. В присутствии кислорода эта кислота превращается в алкоптон. Алкаптон оседает в тканях,коже,суставах. Нарушение образования конечных продуктов и накопление субстратов предшественников- это связано с нарушением распада гликогена в печени и выходом из неё глюкозы вследствии дефекта фермента 6-фосфатфосфатазы.

№55 Переваривание углеводов начинается в ротовой полости с помощью альфа амилазы слюны и мальтазы. Альфа амилаза активируется ионами хлора и имеет рН=7,1, гидролизует альфа-1,4-гликозидные связи крахмала и гликогена пищи. После действия альфа аилазы слюны полисахариды расщепляются на альфалимитдекстрин, мальтазу и небольшое кол-во глюкозы. Дисахариды пищи, главными из которых являются сахароза, лактоза, трегалоза(дисахарид грибов) не расщепляются в полости рта. В желудке альфа амилаза инактивируется кислым содержимым желудка и переваривание углеводов прекращается. В кишечнике происходит полный гидролиз полисахаридов. Гидролиз углеводов в поджелудочной железе осуществляется панкреатической альфа амилазой и олиго1,6-глюкозидазой, а в кишечнике олигосахаридазами и дисахаридазами. Панкреатическая альфа амилаза гидролизует поступающий крахмал и гликоген до альфа лимитдекстринов и мальтозы. Олиго-1,6-глюкозидаза специфически разрывает альфа-1,6-гликозидные связи полисахаридов, при этом образуется мальтоза. Дисахариды гидролизуются не в полости, а в стенке кишечника, поэтому образующиеся моносахариды сразу же всасываются. Всасывание моносахаридов протекает 2-я путями: 1-облегченная диффузия с помощью белков транспортеров(при высокой концентрации моносахаридов) 2-активный транспорт с помощью ионов натрия(соответственно при высокой концентрации). Из клетки слизистой оболочки кишечника путем облегченной диффузии глюкоза попадает в кровь и более 1/2 остается в печени. Транспортеры глюкозы(ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях. Описаны 5 типов: ГЛЮТ1-обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг; ГЛЮТ2-в клетках выделяет глюкозу в кровь, участвует в транспорте глюкозы в бета клетки поджелудочной железы; ГЛЮТ3-имеет большее сродство к глюкозе чем ГЛЮТ1 и тоже располагается в нервной ткани; ГЛЮТ4-главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани-инсулин зависимый; ГЛЮТ5-втонком кишечнике переносит фруктозу. Инсулин повышает проницаемость мембраны гепатоцитов, адипоцитов и мышечных волокон к глюкозе, а также делает возможным поступление глюкозы в эритроциты, НС и железы внут. и внеш. секреции. Остальные ткани являются и органы являются инсулиннезависимыми. К врожденным патологиям переваривания дисахаридов относятся: 1)хронические панкреатиты-уменьшается активность альфа амилазы в дуоденальном содержимом; 2)муковисцидоз-наследственное заболевание, для которого характерно системное поражение экзокринных желез-выработка очень густого секрета, закупорка и инфекционные поражения выводных протоков.

№56 Понятие «сахар крови» зависит от метода определения. Если в основе метода лежат редуцирующие св-ва глюкозы, то под «сахаром крови» понимают всю сумму редуцирующих вещ-в в крови и выражается в г/л (0,8-1,2). Если в основе метода лежит определение глюкозы по цветной реакции, то под «сахаром крови» понимается кол-во глюкозы в ней и выражается в моль/л (3,5-5,0). Сахар крови определяется натощак. Иногда сахар крови ниже нормы- гипогликемия, если выше нормы- гипергликемия. Если сахар крови превышает почечный порог (8-10ммоль/л.)- глюкозурия. Кол-во сахара в крови в норме, а в моче в избытке- почечный диабет. Исследования обмена углеводов методом сахарной нагрузки: 1 стакан сахара + 200мл. теплой воды, и втечение 3-х минут эта смесь должна быть съедена. Каждые 30 мин. У больного берут кровь и определяют кол-во сахара в течение 2-3 ч., строят сахарные кривые (рис. сахарной кривой). ВО показывает возрастание сахара в крови и называется гипергликемический отрезок. НО называется гипогликемическим отрезком. Если печень здорова, то максимум сахара будет через час, если больна, то раньше. Это зависит от кол-ва инсулина. Коэффициент Бодуэна- отношение сахара максимального к исходному. Коэффициент Рафальского- постгликемический коэффициент- отношение крови через два часа к исходному уровню.

№57 Гликогенез – синтез гликогена, он синтезируется в период пищеварения (через 1-2 часа после приема пищи), процесс требует затрат энергии. Глюкоза фосфорилируется при участие АТФ, затем глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, из которой образуется УДФ-глюкоза. Ее нуклеотидная часть помогает ферменту расположить глюкозу в полисахаридной цепи в нужном положении. Так как гликоген никогда не расщепляется в клетках полностью, синтез гликогена осуществляется путем удлинения уже имеющиеся молекулы полисахарида (праймер). К нему последовательно присоединяется молекула глюкозы, синтезируется полисахарид аналогичный праймеру. В состав праймера может входить белок гликогенин, по окончанию синтеза он остается включенным в гранулу гликогена. По мере синтеза гликогена многократно возрастает число ветвлений. Печень запасает глюкозу в виде гликогена для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови, мышечный гликоген высвобождает глюкозо-6-фосфат для окисления и использования энергии.

№58 Гликоген- депонированная форма глюкозы, высвобождает эту гексозу при участии гликогенфосфорилазы. Фермент катализирует фосфоролиз (расщепление с присоединением компонентов фосфорной к-ты) 1,4 гликозидной связи, с освобождением остатков глюкозы в виде глюкоза-1-фосфата, который под действием фосфоглюкомутазы превращается в Г-6-Ф. Его возможные пути превращения: 1) в мышцах, где нет Г-6-Фазы, по основному пути (аэробному или анаэробному). 2) в жировой ткани и других, где идут интенсивно восстановительные синтезы, по пентозофосфатному пути (для накопления НАДФ*Н₂ ). 3) в печени, где много Г-6-Фазы, расщепляется на глюкозу и фосфат, глюкоза поступает в кровь. Т.о., гликоген выполн. ф-ию источника глюкозы крови или источника субстрата пентозофосфатный путь и аэробного превращения.

№59 Анаэробный гликолиз - процесс окисления глюкозы, в результате которого происходит расщепление глюкозы с образованием 2 молекул лактата. 1)Начинается с фосфорилирования глюкозы, катализирует гексокиназа. 2)изомеризация г-6-ф во ф-6-ф (фермент глюкозофосфатизомераза. 3)фосфорилирование ф-6-ф с образованием фруктозо-1,6-бисфосфата (фермент фосфофруктокиназа). 4)расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата на глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетат (фермент фруктозо-1,6-бисфосфат-альдолаза). 5)взаимопревращение триозофосфатов (фермент триозофосфатизомераза) 6)окисление глицеральдегид-3-фосфата до 1.3-дифосфоглицерата (фермент глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа). 7)перенос фосфатной группы с 1.3-дифосфоглицерата на АДФ (ферм фосфоглицераткиназа) 8)изомеризация 3-фосфоглицерата в 2-фосфоглицерат (ферм фосфоглицерат-фосфомутаза) 9)дегидратация 2-фосфоглицерата с обр-м фосфоенолпирувата (ферм енолаза). 10)перенос фосфатной группы с фосфоенолпирувата на АДФ (ферм пируваткиназа) 11)восстановление пирувата до лактата (ферм лактатдегидрогеназа). Биологическая роль: Анаэробный гликолиз, несмотря на небольшой энергетический эффект, является основным источником энергии для скелетных мышц в начальном периоде интенсивной работы, то есть в условиях, когда снабжение кислородом ограничено. Кроме того, зрелые эритроциты извлекают энергию за счет анаэробного окисления глюкозы, потому что не имеют митохондрий. Энергетическая эффективность: На стадиях фосфорилирования глюкозы и фруктозы расходуется 2 АТФ. На двух стадиях гликолитического фосфорилирования образуется по 2 АТФ.=> чистый выход АТФ 2 молекулы на молекулу расщепленной глюкозы.

№60 Аэробный распад глюкозы включает реакции аэробного гликолиза и последующее окисление пирувата в реакциях катаболизма.1)Начинается с фосфорилирования глюкозы, катализирует гексокиназа. 2)изомеризация г-6-ф во ф-6-ф (фермент глюкозофосфатизомераза. 3)фосфорилирование ф-6-ф с образованием фруктозо-1,6-бисфосфата (фермент фосфофруктокиназа). 4)расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата на глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетат (фермент фруктозо-1,6-бисфосфат-альдолаза). 5)взаимопревращение триозофосфатов (фермент триозофосфатизомераза) 6)окисление глицеральдегид-3-фосфата до 1.3-дифосфоглицерата (фермент глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа). 7)перенос фосфатной группы с 1.3-дифосфоглицерата на АДФ (ферм фосфоглицераткиназа) 8)изомеризация 3-фосфоглицерата в 2-фосфоглицерат (ферм фосфоглицерат-фосфомутаза) 9)дегидратация 2-фосфоглицерата с обр-м фосфоенолпирувата (ферм енолаза). 10)перенос фосфатной группы с фосфоенолпирувата на АДФ (ферм пируваткиназа) с образованием пирувата. Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии ряда ферментов и коферментов, объединенных структурно в мультиферментную систему, получившую название «пируватдегидрогеназный комплекс». 1)пируват теряет свою карбоксильную группу в результате взаимодействия с тиаминпирофосфатом (ТПФ) в составе активного центра фермента пируватдегидрогеназы (E1)2)оксиэтильная группа комплекса E1–ТПФ–СНОН–СН3 окисляется с образованием ацетильной группы, которая одновременно переносится на амид липоевой кислоты (кофермент), связанной с ферментом дигидроли-поилацетилтрансферазой (Е2) 3)Этот фермент катализирует III стадию – перенос ацетильной группы на коэнзим КоА (HS-KoA) с образованием конечного продукта ацетил-КоА, который является высокоэнергетическим (макроэргическим) соединением. 4)регенерируется окисленная форма липоамида из восстановленного комплекса дигидролипоамид–Е2. При участии фермента дигидролипоилдегидрогеназы (Е3) осуществляется перенос атомов водорода от восстановленных сульфгидрильных групп дигидролипоамида на ФАД, который выполняет роль простетической группы данного фермента и прочно с ним связан. 5)восстановленный ФАДН2 дигидро-липоилдегидрогеназы передает водород на кофермент НАД с образованием НАДН + Н+. Процесс окислительного декарбоксилирования пирувата происходит в матриксе митохондрий. В нем принимают участие 3 фермента (пируватдегидрогеназа, ди-гидролипоилацетилтрансфераза, дигидролипоилдегидрогеназа) и 5 коферментов (ТПФ, амид липоевой кислоты, коэнзим А, ФАД и НАД), Энергетическая эффективность: 38 АТФ

№61 Пентозофосфатный путь является альтернативным путем окисления глюкозы. Этот процесс поставляет клеткам кофермент NADPH, использующийся как донор водорода в реакциях восстановления и гидроксилирования и обеспечивает клетки рибозой, которая участвует в синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пентозофосфатный путь не приводит к образованию АТФ. ферменты пентозофосфатного пути локализованы в цитозоле. В пентозофосфатном пути превращения глюкозы можно выделить 2 части: окислительный и неокислительный пути образования пентоз. Окислительный путь образования пентоз включает 2 реакции дегидрирования. Коферментом дегидрогеназ является НАДФ⁺, который восстанавливается в НАДФН. Пентозы образуются в результате реакции окислительного декарбоксилирования. Неокислительный путь образования пентоз включает реакции переноса 2 и 3 углеродных фрагментов с одной молекулы на другую. Этот путь служит для синтеза пентоз. Неокислительный путь образования пентоз обратим=> может служить для образования гексоз и пентоз. . Пентозофосфатный путь может функционировать в печени, жи ровой ткани, молочной железе, коре надпочечников эритроцитах, в органах, где активно протекают вое синтезы, например синтез липидов за один оборот цикла полностью распадается одна молекула глю козы. Суммарное уравнение пентозофосфатного цикла: 6глюкозо-6-фосфат + 12NADP⁺-> 12NADPH + 12Н+ 5глюкозо-6-фосфат + 6С0₂

Промежуточные продукты (фруктозо-6-фосфат, глицероальдегид-3-фосфат) могут включаться в пути аэробного и анаэробного окисления и служить источником энергии для синтеза АТФ.

№62 Гликоген представляет собой разветвленный полисахарид, мономером которого является глюкоза. Гликоген плохо растворим в воде и не влияет на осмотическое давление в клетке, поэтому в клетке депонируется гликоген, а не свободная глюкоза. Гликоген депонируется главным образом в печени и скелетных мышцах. Гликоген хранится в цитозоле клеток в форме гранул. С гранулами связаны и некоторые ферменты, участвующие в обмене гликогена, что облегчает им взаимодействие с субстратом. Синтез и распад гликогена протекают разными метаболическими путями Гликоген синтезируется в период пищеварения (1 -2 ч после приема углеводной пищи). Синтез гликогена требует энергии. При включении одного мономера в полисахаридную цепь протекают 2 реакции, сопряженные с расходованием АТФ и УTФ. Мобилизация гликогена происходит в основном в период между приемами пищи и ускоряется во время физической работы. Этот процесс происходит путем последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1 -фосфата с помощью гликогенфосфорилазы. Необходимы еще 2 фермента, после действия которых глюкозный остаток освобождается в форме свободной глюкозы. Гликоген распадается до глюкозо-6-фосфата без затрат АТФ. Присутствие в печени глюкозо-6-фосфатазы обусловливает главную функцию гликогена печени - освобождение глюкозы в кровь в период между приемами пищи и использование ее другими органами.Через 10—18 ч после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощаются, а голодание в течение 24 ч приводит к полному его исчезновению. Функция мышечного гликогена заключается в высвобождении глюкозо-6-фосфата, используемого в самой мышце для окисления и получения энергии.

Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена в печени происходит при переходе состояния пищеварения в постабсорбтивный период или состояния покоя на режим мышечной работы. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют инсулин, глюкагон и адреналин, в мышцах — инсулин и адреналин. Влияние этих гормонов на синтез и распад гликогена осуществляется путем изменения в противоположном направлении активности 2 ключевых фментов - гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы - с помощью их фосфорилирования и дефосфорилирования. Первичным сигналом для синтеза инсулина и глюкагона является изменение концентрации глюкозы в крови. В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается и решающим фактором является влияние глюкагона, который стимулирует распад гликогена в печени. В период пищеварения преобладающим является влияние инсулина, так как инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается. Под влиянием инсулина происходит: а)стимуляция транспорта глюкозы в клетки мышечной ткани б)изменение активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования. в)изменение количества некоторых ферментов. Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия на клетки печени. Но возможно включение и другой эффекторной системы передачи сигнала в клетку печени. Тип рецепторов, с которыми взаимодействует адреналин, определяет, какая система будет использована.

Результатом действия адреналина в мышцах являются активация цАМФ-зависимых протеинкиназ и активация фосфорилазы путем ее фосфорилирования При переходе из постабсорбтивного состояния в абсорбтивное или по окончании мышечной работы прекращается секреция гормонов и вся система возвращается в исходное неактивное состояние. Аденилатциклаза и фосфолипаза С инактивируются. цАМФ разрушается фосфодиэстеразой, что вызывает переход всех внутриклеточных ферментов каскада в неактивную форму. Значение регуляции скоростей синтеза и распада гликогена в печени заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Регуляция обмена гликогена в мышцах обеспечивает энергетическим материалом как интенсивную работу мышц, так и энергозатраты в состоянии покоя.

№ 63 Глюконеогенез – путь образования глюкозы denovo из низкомолекулярных метаболитов углеводного обмена цикла Кребса и соединений неуглеводной природы. По своей значимости вводит гораздо больший вклад в поддержание глюкозы в крови, чем гликогенолиз. Ключевые реакции гликонеогенеза: 1.Гексокеназная реакция обходится за счет глюкозо-6-фосфатазы. 2.Фосфофруктокеназная реакция обходится за счет фруктозо-1,6-дифосфатазы. 3.Пируваткеназная реакция протекает по двум путям. В первом пути ПВК под влиянием пируваткарбоксилазы превращается в ЩУК. А затем ФЭП-карбоксиназа превращает ЩУК в ФЭП. Во втором пути – при помощи малатфермента ПВК -> малат -> (малатдегидрогениза) ЩУК. ФЭП-карбоксикеназа превращает ЩУК в ФЭП в цепи гликонеогенеза, его недостаток приводит к смерти «в колыбели».

Цикл Кори(глюкозолактатный цикл)

Реакци

Источники субстрата гликонеогенеза.Мышечная ткань-главный источник субстратов гликонеогенеза. Существуют гликогенные аминокислоты(аланин,аспарагиновая кислота)

В ходе реакций переаминирования они превращаются в кетокислоты. По схеме глюкозоаланиновый цикл.

РЕАКЦИЯ

При длительном голодании белки мышечной ткани явл. важнейшим резервом гликонеогенеза. Эндокринная регуляция гликонеогенеза. Важнейшими активаторами гликонеогенеза – гормоны глюкокортикоиды. Они осуществляют эффект на уровне генома способствуя биосинтезу ферментов: ФЭП и карбоксикеназы и трансаминаз.

№64 Фруктоза и галактоза вовлекаются в гликолиз следующим образом. D -фруктоза фосфорилируется с помощью неспецифической гексокиназы с образованием фруктозо-6-фосфата. Фруктозо-6-фосфат является метаболитом гликолиза.Имеется и другой путь включения фруктозы в гликолиз. Она фосфорилируется с помощью фруктокиназы печени с образованием фруктозо-1-фосфата, который далее расщепляется фруктозо-1-фосфат-альдолазой на дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид. Галактоза сначала также фосфорилируется в печени с помощью галактокиназы:

D-Галактоза + АТФ ->D-Галактозо-1-фосфат + АДФ.

Далее галактозо-1-фосфат превращается в глюкозо-1 -фосфат. Для этой реакции изомеризации необходимы уридиндифосфатглюкоза (УДФ-глюкоза) и фермент галактозо-1-фосфат-уоидилтрансфераза:

Галактозо-1-фосфат+УДФ-глюкоза-—► УДФ-галактоза+Глюкозо-1-фосфат

Глюкозо-1-фосфат подключается к гликолизу, а УДФ- галактоза превращается в УДФ-глюкозу с помощью УДФ-глюкозоэпимеразы. Гала́ктоземи́я — наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы). Заболевание проявляется выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Фруктоземия состоит в непереносимости больным фруктозы вследствие недостаточности фермента фруктозо-1-фосфат-альдолазы в печени, почках, слизистой оболочке кишечника. Возникшая при этом фруктозурия сопровождается протеинурией и аминоацидурией. В крови накапливаются фруктоза и продукты ее обмена, обладающие токсическими свойствами.

№65 Имеются 3 клас

сификации липидов: А.структурная: 1.Липидные мономеры: высшие углеводы, высшие алифатические спирты, альдегиды, кетоны, изопреноиды и их производные, высшие аминокислоты (сфингозины), высшие полиолы, жирные кислоты. 2.Многокомпонентные липиды: 1)простые липиды: воски, простие диольные липиды, глицериды, стериды. 2)смешанные (сложные липиды): фосфолипиды, фосфоглицериды, диольные фосфатиды, сфингофосфатиды, гликолипиды. Б.по физико-химическим свойствам. Учитывает степень полярности: нейтральные и полярные. В.по физиологическому значению: резервные и структурные.

Глицериды или аглицерины – наиболее распространенная группа простых липидов. Являются эфирами жирных кислот и терхатамного спирта глицерина. Их называют нейтральными липидами. Глицериды делятся на моно-, ди-, три-глицерины, содержащие соответственно 1, 2 и 3 эфиросвязанных ацила (RCO-). Триацилглицерины определяют энергетическое значение пищевых липидов, которые составляют от 1/3 до 1/2 энергетической ценности пищи.

Источниками витамина F явл. растительные масла. Сут. потребность в нем взрослого человека 5-10 гр. Витамина F представляет собой сумму незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Однако не все жирные кислоты обладают совойствами витамина F. Необходим для нормального роста и регенерации кожного эпителия, а так же для построения таких важных регуляторов, как простогландины. Поддерживает запасы витамина А и облегчает его действие на обмен веществ в тканях. Снижает содержание холестерина в крови. Очевидно, истинной не заменимой жирной кислотой явл. арахидоновая, которая одна устраняет все признаки недостаточности.

№66 Стероиды-это изопреноиды. Бльшинство стероидов являются спиртами, которые именуются стеринами или стеролами. Стерины животного происхождения-зоостерины, а растительные-фитостерины. Родоначальник этой группы-холестерин-важная составная часть клеточных мембран животных клеток .Суточная потребность в холестерине (1 г) может в принципе покрываться за счет биосинтеза. При смешанной диете примерно половина суточной нормы холестерина синтезируется в кишечнике, коже и главным образом в печени (примерно 50%), а остальной холестерин поступает с пищей. Значительная часть холестерина включена в липидный слой плазматических мембран. Большое количество холестерина расходуется в биосинтезе желчных кислот (см. с. 306), часть выделяется с желчью. Ежесуточно из организма выводится примерно 1 г холестерина. Очень небольшая часть холестерина используется для биосинтеза стероидных гормонов, включая кортизол, кортизон, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормона тестостерона, а по последним данным — играет важную роль в передаче нервных импульсов в головном мозге. В тканях он находится в свободном виде или в виде эфиров(стериды). Холестерином богаты ткани животных, в больших кол-ах содержится в нервной ткани, надпочечниках печени. Холестерин относят к стр-ным липидам. Стериды- это эфиры стеринов и жирных кислот. Чаще встречаются эфиры холестерина. Они содержатся в продуктах животного происхождение. Растительные стериды типа жирнокислотнык эфиров стигмастерина, эргостерина, бета-ситостерина составляют значительную часть общих стеринов растений.

Стероиды

№66 Стероиды-это изопреноиды. Бльшинство стероидов являются спиртами, которые именуются стеринами или стеролами. Стерины животного происхождения-зоостерины, а растительные-фитостерины. Родоначальник этой группы-холестерин. Рисунок-холестерин, Seite 86. В тканях он находится в свободном виде или в виде эфиров(стериды). Холестерином богаты ткани животных, в больших кол-ах содержится в нервной ткани, надпочечниках печени. Холестерин относят к стр-ным липидам. Он входит в состав биологических мембран клеток. Стериды это эфиры стеринов и жирных кислот. Чаще встречаются эфиры холестерина. Они содержатся в продуктах животного происхождение. Растительные стериды типа жирнокислотнык эфиров стигмастерина, эргостерина, бета-ситостерина составляют значительную часть общих стеринов растений.

№67 Эйкозаноиды(Э)- биологически активные вещ-ва, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов. Э, включающие в себя простогландины, тромбоксаны, лейкотриены- высокоактивные регуляторы клеточных функций. Э регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Главный субстрат для синтеза Э у человека арахидоновая кислота. Структура и номенклатура: 1-простогландины- обозначают символы(PG A, PG- простогландин, А-заместитель в пятичленном кольце в молекуле Э). Фермент, катализирующий 1-й этап синтеза простогландинов называется PG H2 синтазой и имеет 2 каталитических центра- циклооксигеназа и пероксидаза. Фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. 2-простациклины. Имеют 2 кольца- одно 5-и членное, а другое с участием атомов кислорода. Их подразделяют в зависимости от кол-ва двойных связей в радикале. 3-тромбоксаны- синтезируются в тромбоцитах, имеют 6-и членное кольцо, включающее атом кислорода. 4- лейкотриены- имеют три сопряженные двойные связи. Липоксигеназный путь синтеза, приводящий к образованию большого кол-ва разных Э, начинается с присоединения молекулы кислорода к одному из атомов углерода у двойной связи, с образованием гидроксипероксидов. Э: образуются в различных тканях и органах, действуют по аутокринному механизму. Механизм действия аспирина и других противовоспалительных препаратов нестероидного действия: аспирин- препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Он уменьшает синтез медиаторов воспаления, следовательно уменьшает воспалительную реакцию. Использование производных Э в качестве лекарств: PG E1 и PG E2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы 2-го типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2 блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и 12 перстной кишки.

№68 Фосфоглицериды. В них одна из гидроксильных групп образует эфирную связь с фосфатом. Простейшие представители природных фосфоглицеридов – фосфотидная кислота. Радикалы жирных кислот находятся в транс-конфигурации. Гидроксилглицерин в положении один этерифицирован насыщенной жирной кислотой, в положении 2 ненасыщенной, а в положении 3 образуется фосфоэфирная связь с фосфорной кислотой. Все фосфоглицериды содержат остаток фосфатидной кислоты, соединенной со спиртовым остатком. Представители фосфоглицеридов: фосфатидные кислоты, этаноламинфосфатиды, холинфосфатиды, серинфосфатиды, инозидфосфатиды, кардиолипин и ацетальфосфатиды. Биологическая роль: они входят в состав клеточных мембран, образуя их липидную основу. Они явл. эмульгаторами для ацилглицеридов в кишечнике. Они стабилизируют растворимость холестерина в крови.

69) Фосфатиды-неглицериды.

Фосфосфинголипиды — церамиды, эстерифицированные фосфорной кислотой с азотсодержащим основанием. Они напоминают фос- фоглицериды и являются амфипатическими. Типичный представитель веществ этого класса — сфингомиелин-находится в клеточной мембране животных.Сфингомиелин представляет собой единственный фосфолипид человека, основа которого не включает глицериновый остаток. Сфингомиелин состоит из сфингозина, соединённого сложноэфирной связью с полярной группой. Полярная группа может быть фосфохолин или фосфоэтаноламин. Ко второму углероду сфингозина за счёт амидной связи присоединена жирная кислота.

Фосфоинозитиды-Фосфатиди́линозито́л— минорный фосфолипид внутреннего слоя мембран эукариотических клеток, важный компонент внутриклеточных сигнальных путей. Фосфатидилинозитол является субстратом для множества разнообразных сигнальных молекул-киназ, которые могут присоединить к инозитолу фосфатную группу.

№70 Переваривание липидов пищи происходит в кишечнике. Основные продукты гидролиза(жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы) после всасывания подвергаются ресинтезу и последующей упаковке в хиломикроны в клетках слизистой оболочки кишечника. Переваривание жиров происходит в тонком кишечнике, но уже в желудке небольшая часть жиров гидролизуется под действием ”липазы языка”. Этот фермент синтезируется железами на дорсальной пов-ти языка и устойчив при кислых значениях pH желудочного сока. Поэтому он действует в течение 1-2 часов на жиры пищи в желудке. Действию панкреатической липазы,гидролизирующей жиры, предшествует эмульгирование жиров. Эмульгирование(смешивание жира с водой) происходит в тонком кишечнике под действием солей желчных кислот. Желчные кислоты синтезируются в печени из холистерола и секретируются в желчный пузырь. Содержимое желчного пузыря-желчь. Это вязкая жёлто-зелёная жидкость, содержащая главным образом желчные кислоты; в небольшом кол-ве имеются холестерол и фосфолипиды. Желчные кислоты действуют как детергенты, располагаясь на пов-ти капель жира и снижая пов-ое натяжение. В результате крупные капли жира распадаются на множество мелких. При поступление пищи в желудок, а затем в кишечник клетки слизистой оболочки тонкого кишечника начинают секретаровать в кровь пептидный гормон-холецистокинин. Этот гормон действует на желчный пузырь, стимулируя его сокращение, и на экзокринные клетки поджелудочной железы, стимулируя секркцию пищ-ых ферментов. Секретин-гормон пептидной природы, стимулирующий секрецию бикарбоната в сок поджелуд. железы. Наиболее активно соли желчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Желчные кислоты попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируется в желчный пузырь и далее опять участвует в эмульгировании жиров. Этот путь желчных кислот называют «энтерогепатическая циркуляция». Каждая молекула желчных кислот за сутки проходит 5-8 циклов, и около 5% желчных кислот выделяется с фекалиями. Всасывание жирных кислот со средней длиной цепи, происходит без участия смешанных мицелл. Эти жирные кислоты из клеток слизистой оболочки тонкого кишечника попадают в кровь, связываются с белком альбумином и транспортируются в печень..Нарушение переваривания жиров может быть следствием нескольких причин. 1-на из них-нарушение секреции желчи из желчного пузыря при механическом препятствии оттоку желчи. Уменьшение секреции желчи приводит к нарушению эмульгирования жиров и к снижению способности панкреатической липазы гидролизовать жиры. При нарушении переваривания жиров плохо перевариваются и вещ-ва нелипидной природы, т.к. жир обволакивает частицы пищи и препятствует действию на них ферментов.

№71 Липопротеи́ны (липопротеиды) — класс сложных белков, простетическая группа которых представлена каким-либо липидом. Так, в составе липопротеинов могут быть свободные жирные кислоты, нейтральные жиры, фосфолипиды, холестериды

В ранних программных исследованиях липидов электрофорез липопротеинов проводили на бумаге. Липопротеины обычно классифицируют по плотности, однако известна другая классификация (старая), основанная на нахождении липопротеинов на бумаге после электрофореза.

Гамма

Бета

Альфа

0-40% 35-50% 15-30%

Электрофорез в ПААГ. Разделение ЛП сыворотки крови проводят в стеклянных трубках. В специальном штативе строго вертикально установленные трубки заполняют гелем с помощью шприца с длинной иглой. Исследуемый образец сыворотки готовят на том же буфере, он имеет то же значение pH, что и раствор концентрирующего геля. Чтобы предотвратить смешивание раствора сыворотки крови с верхнем "электродным" буфером, плотность исследуемой сыворотки повышают, добавляя в нее сахарозу. Пробы предварительно окрашивают насыщенным раствором судана черного В в этиловом спирте. Пробы оставляют на 1 час при комнатной температуре в темноте, после чего 0,03 - 0,05 мл окрашенной пробы используют для разделения ЛП. Образуются следующие фракции: хиломикроны (гамма) -> ЛПОНП -> ЛПНП (бета) -> ЛПВП (альфа)->ЛПОВП (альбумины+1% своб.жир.кислот) Ультрацентрифугирование (используются их различия по плотности). Центрифугирование применяется для разделения неоднородных жидких сред. Центрифугирование позволяет разделить смесь, состоящую из двух или более компонентов с разной удельной плотностью, если по крайней мере один из этих компонентов — жидкость. Разделение веществ с помощью центрифугирования основано на разном поведении частиц в центробежном поле. В центробежном поле частицы, имеющие разную плотность, форму или размеры, осаждаются с разной скоростью. Образуются следующие фракции: хиломикроны (гамма) -> ЛПОНП -> ЛПНП (бета) -> ЛПВП (альфа)->ЛПОВП (альбумины+1% своб.жир.кислот)

№72 Хиломикроны синтезируются в кишечнике, переносят главным образом ТАГ, транспортируют переваренные жиры в ткани, где они гидролизуются липопротеинлипазой. После гидролиза жирные кислоты идут в ткани и хиломикроны теряют молекулярную массу, превращаясь в остатки или ремнанты хиломикронов.

Липопротеины очень низкой плотности(ЛПОНП) синтезируются в печени, содержат много ТАГ, доставляют ТАГ к тканям, где они гидролизуются липопротеинлипазой. ЛПОНП становятся меньше, т.е. превращаются в ЛПСреднийП, а затем ЛПНизкойП.

ЛПНП происходит из ЛПОНП, содержат много холестерина, разносят холестерин другим тканям, играют интегральную роль в интеграции синтеза холестерина.

ЛПВысокойП-точное происхождение не известно, предположительно-печень. Содержат много фосфолипидов, забирают холестерин из ткани. ЛХАТ(фермент, переносящий жирную кислоту из второго положения фосфолипида на холестерин, где у него есть гидроксильная группа) синтезирует эфиры холестерина, которые погружаются в гидрофобное ядро и переносятся на ЛПОНП.

№73 Функции мембран: отделение клетки от окр. среды и формирование внутриклеточных отсеков; участие в обеспечение межклеточных взаимодействий, передача внутрь клетки сигналов; контроль и регулирование транспорта огромного разнообразия веществ через мембрану; преобразование энергии пищевых органических веществ в энергию хим-х связей молекул АТФ. Основу мембраны составляет двойной пептидный слой, образованный двумя рядами липидов, гидрофобные радикалы спрятаны внутрь, а гидрофильные группы – наружу и контактируют с водной средой. Белковые молекулы растворены в белковом слое. Любая молекула может пройти через липидный слой, однако скорость пассивной диффузии веществ, т.е. переходы вещества из области с большей концентрации в область с меньшей, может отличаться. Л²耀че всего проходят простой диффузией малые неполярные молекулы (О2, стероиды, жирные кислоты), облегченная диффузия возможна благодаря избирательному взаимодействию веществ (глицерол, глюкоза) с определенными лигандами. Существует также активный транспорт, осуществляемый всегда с помощью белков-переносчиков и происходящий с затратой энергии.

№74 Дислипопротеинемия – нарушение обмена липопротеинов крови и липидов транспортируемых ими. Проявляются чаще всего повышением концентрации либо одного типа липопротеинов, либо сочетанным увеличения содержания нескольких типов липопротеидов. Имеется несколько типов этого заболевания: тип 1-ый (наследственная недостаточность липопротеинлипазы) – нет риска атеросклероза, гипертриглицеролемия; тип 2-ой (семейная гиперхолестеролемия) – ранний атеросклероз, ксантоматоз; тип 3-ий (семейная комбинированная гиперлипидемия) – ранний атеросклероз. Типы 4-ый и 5-ый (семейная гипертриглицеролемия) – атеросклероз, снижение толерантности к глюкозе.

№75 Синтез триацилглицеридов происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Непосредственными субстратами в их синтезе является ацил-КоА и глицерол-3-фосфат. Метаболический путь синтеза их в печени и жировой ткани одинаков. Используются в основном жирные кислоты. освободившиеся при гидролизе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Они поступают в адипоциты, превращаясь в производные КоА и взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом, образуя фосфатидную кислоту, которая превращается в диацилглицерол, который ацилируется с образованием триацилглицерола. Регуляция синтеза жировых кислот: в абсорбтивный период при увеличение соотношения инсулин/глюкагон в печени активируется синтез жиров. В жировой ткани индуцируется синтез липопротеинлипазы в адипоцитах и осуществляется ее экспонирование на поверхность эндотелия. Поступление глюкозы в адипоциты и гликолиз также активируется. В результате увеличиваются активность и синтез ферментов, участвующих в превращении части глюкозы, поступающей с пищей, в жиры. Адипоциты – шаровое депо организма, рапологается в основном под кожей, образуя подкожный жировой слой, и в брюшной полости, образуя большой и малый сальник. Мобилизация жиров, т.е. гидролиз до глицерола и жирных кислот, происходит в постабсорбтивный период, при голодании и активной физической нагрузке. Ожирение – избыточное накопление жира в адипоцитах, важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета, желчнокаменной болезни, масса тела повышается на 20% от идеальной для данного индивидуума. Различают первичное ожирение (нарушение оси гипоталамус-адипоциты) из-за относительной или абсолютной пептиновой недостаточности, плохой физической активности и психологических факторов и вторичное ожирение (синдром, возникающий при наличии в организме каких-либо расстройств, усиливающих запасание и уменьшающих расход триацилглицеринов на фоне изначально нормальных сигнальных взаимодействий адипоцитов и гипоталамуса). Фосфатидные кислоты и триацилглицериды синтезируются на основе глицерофосфата. Это соединение образуется из глицерина в результате переаминирования с АТФ (катализатор - глицеролкиназа). Глицеролфосфат реагирует с двумя молекулами ацил-КоА, образуя фосфатидные кислоты.

№76 Какой процесс будет преобладать в организме – синтез жиров (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. Липолиз происходит в постабсорбтивном состоянии под действием глюкагонаю Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз, т.к. действует через бета-адренергические рецепторы адипоцитов, активирующие аденилатциклазную систему. Липолиз представлен гидролизом жиров. Триацилглицеприны составляют основную массу липидов. Их гидролиз протекает под действием панкреатической липазы, которая активируется в кишечнике специальным кофактором-колипазой и желчными кислотами. Продуктами гидролиза являются чаще всего 2 моноацилглицерин и свободные жирные кислоты.

В межлопаточной области, вдоль крупных сосудов грудной и брюшной полостей, в затылочной области шеи находятся жировая ткань бурого вида. Масса бур. жир. тк. достигает у взрослого 0,1% от массы тела, у детей больше. В ней образуется в ходе метаболизма жира значительно большее кол-во тепла, чем в белой жировой ткани. Бур.жир.тк. играет роль не только в теплопродукции, но и в поддержании на относительно постоянном уровне массы тела. Обмен глицерина тесно связан с гликолизом, в который вовлекаются метаболиты глицерина. Сначало глицерин при участии глицеролфосфокиназы превращается в альфа-глицеролфосфат. Последний под действием НАД-зависимой альфа-глицеролфосфатдегидрогеназы превращается в дигидроксиацетонфосфат, который являясь обычным метаболитом гликолиза, включается в гликолиз и превращается его ферментами до лактата в анаэробных условиях или до СО2 и Н2О в аэробных. Превращение одной молекули глицерина дает одну молекулу АТФ в анаэробных условиях и 19 молекул АТФ в аэробных. Глицерин – очень хороший энергетический субстрат и используется в этих целях практически всеми органами и тканями.

№77 Жирные кислоты(ЖК), образовавшиеся в клетке путем гидролиза ТАГ или поступившие в нее из крови должны быть активированы. Активирование их происходит в цитоплазме с участием ацетил-КоА-синтетазы. Далее происходит транспорт ацила через мембрану внутрь митохондрий с участием карнетина. Процесс обратимого переноса ацила между КоА и карнетином на внешней и внутренней стороне мембраны осуществляется ацил-КоА-карнетин-трансферазой. В матриксе происходит окисление ЖК в цикле Кнопа-Линена. В состав этого цикла входят 4 фермента, которые последовательно действуют на ацил КоА. К ним относятся: ацил-КоА-дегидрогеназа (ФАД-зависимый фермент), еноил-КоА-гидратаза, 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа(НАД зависимый фермент) и ацетил-КоА-ацилтрансфераза. За один виток цикла от ЖК отрывается остаток уксусной кислоты в виде ацетил-КоА и образуется 1 молекула ФАДН₂и одна молекула НАДН₂. Затем циклы повторяются до тех пор пока ЖК не укоротится до 4-х углеродного фрагмента-бутирил-КоА. На последнем витке бутирил-КоА разрывается пополам, с образованием 2-х молекул ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА вступает в цикл Кребса, а ФАДН₂ и НАДН₂- прямо в дыхательную цепь. Энергетическая ценность ЖК с четным числом углеродных атомов рассчитывается формулой: 5(n-1)+12n-1=17n-6 молекул АТФ. ЖК с нечетным числом углеродных атомов при распаде, кроме того, образуют одну молекулу пропионил-КоА, который превращается в сукцинил КоА, а затем в фумарат, сгорающий в цикле Кребса. Особенности окисления ненасыщенных ЖК определяются положением и числом двойных связей в их молекулах. До места двойной связи ненасыщенные ЖК окисляются также как насыщенные. Если двойная связь имеет трансконфигурацию, то далее окисление идет обычным путем(обычные продукты окисления + пропионил-КоАà сукцинил-КоА) в противном случае в реакции участвует дополнительный фермент, способствующий перемещению двойной связи в транс-положение.

№78 В клетках организма жирные кислоты(ЖК) заново синтезируются из простых фрагментов с участием пальмитат-синтетазы.

(Стадии синтеза)

Регуляция синтеза жирных кислот. Регуляторный фермент ацетил-КоА-карбоксилаза. 1ассоциация/диссоциация комплексов субедениц фермента. Цитрат активирует этот фермент, а длинноцепочечные ЖК, в частности пальмитоил-КоА – диссоциирует. 2фосфориллирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. В постабсорбтивном состоянии или при физической работе глюкогон или адреналин через адренилат-циклазную систему активируют протеинкеназу-А и стимулируют фосфориллирование субединиц фермента. Фосфориллированный фермент не активен и синтез ЖК останавливается. 3индукция синтеза фермента. Длительное потребление богатой углеводами и бедной жирами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который стимулирует индукцию синтеза ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитат-синтазы и т.д. Голодание, или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов.

№79 Пути использования ацетил-КоА: 1.Идет в ЦТК, выделяется энергия при достаточном кол-ве ЩУК. 2.Биосинтез ЖК. 3.Биосинтез холестерина. 4.Биосинтез кетоновых тел. Биосинтез кетоновых тел. кетоновыми телами называют вещества: ацетоацетат, бета-оксимаслянная кислота и ацетон. Это недоокисленные продукты распада жирных кислот и кетоновых аминокислот (лейцин, лизин, тирозин, триптофан). Образуется кетоновые тела в митохондриях, в печени. Возможны 2 пути кетогенеза: 1.Гидроксиметилглуторатный цикл (очень активный). На первом этапе конденсируется две молекулы ацетил-КоАà образуется ацетоацетил-КоА. Далее присоединяется еще одна молекула ацетил-КоА. Ацетоацетат – конечный продукт гидроксиметилглутаратного цикла и первое кетоновое тело. Остальные образуются из него. 2.Деаценазный путь кетогенеза (мало активен). Из печени кетоновые тела поступают в кровь. Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1 или 3 мг/дицелитр, но при голодании значительно увеличивается. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва, а в тяжелых случаях – к сдвигу рН, т.к. кетоновые тила явл. водорастворимыми органическими кислотами способными к диссоциации. Ацедоз достигает опасных величин при сахарном диабете, т.к. концентрация кетоновых тел при этом может доходить до 400-500 мг/дц. Тяжелая форма ацедоза – одна из основных причин смерти при сахарном диабете.

№80 Синтез триацилглицерина происходит при депонирование липидов в жировой ткани или в др. тканях организма. Этот процесс локализуется в геалоплазме клеток, используется альфа-глицеролфосфат и ацил-КоА. Первой стадией синтеза служит образование фосфатидной кислоты с участием глицерофосфат-ацилтрансферазы. Далее фосфатидная кислота подвергается действию фосфатидат-фосфатазы с образованием диацилглицерина. На диацилглицерин с помощью диацилглицерол-ацилтрансферазы переносится третий ацильный остаток. Синтезируемый триацилглицерин накапливается в виде жировых включений в цитоплазме клеток. Биосинтез фосфолипидов. Синтез фосфолипидов связан с обновлением мембран. Этот процесс протекает в гиалоплазме ткани. Первые стадии синтеза фосфолипидов и триацилглицеринов совпадают. Эти пути расходятся на уровне фосфатидной кислоты и диацилглицерина. Существует 2 пути синтеза фосфолипидов. 1-ый путь связан с вовлечением фосфатидной кислоты в синтез фосфоглицеридов. Взаимодействие ее с цитидинтрифосфат (ЦТФ) приводит к образованию ЦДФ-диацилглицерина, который как кофермент способен участвовать в переносе диацилглицерина на серин. При этом образуется фосфотидилсерин. Серинфосфотиды декарбоксилируются и образуются этаноламинфосфотиды. Последние метилируются с участием S-аденозилметианина, а переносчиками метильных групп служат тетрогидрофолиевая кислота и метил кобалонин. 2-ой путь синтеза связан с активированием спирта с образованием ЦДФ-холина. последний участвует в переносе холина на диацилглицерин с образованием фосфотидилхолина. Синтезированные фосфолипиды переносятся с помощью липидпереносящих белков цитоплазмы к мембранам и встраиваются на место старых молекул. Вследствие конкуренции между путями синтеза фосфолипидов и триацилглицеринов за общие субстраты все вещества, способствующие синтезу фосфолипидов, припятствуют огтложению триацилглицеринов в тканях. Эти вещества называются липотропными факторами. К ним относятся структурные компоненты фосфолипидов-холин, инозид, серин; вещество, облегчающее декарбоксилирование серинфосфатидов-перидоксальфосфат; донор метильных групп – метионин.

№81 Реакции перекисного окисления липидов(ПОЛ) являются свободно радикальными и постоянно происходят в организме. Свободнорадикальное окисление нарушает структуру многих молекул- ПОЛ-цепные реакции,обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления. Стадии перекисного окисления 1)-инициация: образование свободного радикала. Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН2-групп полиеновой кислоты, что приводит к образованию липидного радикала. 2)-развтие цепи: происходит при присоединение кислорода, в результате чего образуется липопероксирадикал. ПОЛ представляет собой свободно радикальные цепные реакции, т.е. каждый образовавшийся радикал инициирует образование других. 3)-разрушение стр-ры липидов: конечные продукты перекисного окисления полиеновых кислот- малоновый диальдегид и гидропероксид кислоты. 4)-обрыв цепи-взаимодействие радикалов между собой: развитие цепи может останавливаться при взаимодействии с различными антиоксидантами.

№82 Холестерин может быть синтезирован в каждой эуокариотицеской клетке, но преимущественно в печени. Протекает из ацетил-КоА,с участием ферментов ЭПР и гиалоплазмы.Состоит из 3 этапов:1)образование мемалоновой к-ты из ацетил КоА 2)синтез из мимолоновой к-ты активного изопрена с конденсацией его в скволен 3) превращение скволена в холестерин. ЛПВП собирают излишек холестерина из ткани, этерифицирует его и передает его ЛПОНП и хиломикронам (ХМ). Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма. Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-редуктазы. Весь холестерин, кот. выводится из организма поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде холестерина, либо в виде солей желчных к-т, но большая часть желчи. реабсорбируется из кишечно-печеночной регуляции. Клеточные рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом апо-В100 на ЛПНП, после чего он захватывается клетку путем эндоцитоза и в лизосомах распадается, эфиры холестерина при этом гидролизуются. Свободный холестерин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, синтез холестерина деново и активирует ЛХАТ (способствует образованию эфиров холестерина). При повышении концентрации холестерина уменьшается кол-во рецепторов ЛПНП. Концентрация холестерина в крови сильно зависит от наследственных и негативных факторов. Повышение уровня свободных и жирных кислот в плазме крови приводит к усилению секреции печени ЛПОНП и соответственно поступлению дополнительного кол-ва ТАГ и холестерина в кровоток. Факторы, вызывающие повышение или колебания уровня свободных жирных кислот: эмоциональный стресс, никотин, злоупотребление кофе, прием пищи с большими перерывами и в больших кол-вах.

№83 Концентрация холестерина в крови сильно зависит от наследственных факторов, кроме того ИШБ способствует так же высокое кровяное давление, курение, ожирение, отсутствие физ нагрузки и употребление мягкой воды. Повышение уровня свободных жирных к-т в плазме приводит к усилению секреции печенью ЛПОНП и соответствует поступлению дополнительного кол-ва ТАГ и холестерина в кровоток. . Факторы, вызывающие повышение или колебания уровня свободных жирных кислот: эмоциональный стресс, никотин, злоупотребление кофе, прием пищи с большими перерывами и в больших кол-вах. ЛПВП содержит в основном фосфолипиды и принимает холестерин из тканей и др ЛП. Холестерин этерефицируется ЛХАТ, кот погружаются в центр ЛП. Холестериновый эфир переносится с помощью переносящего белка на ЛПОНП, хиломикроны. ЛПОНП метаболизируется в ЛПНП.

№84 ЛПВП собирают излишек холестерина из ткани, этерифицирует его и передает его ЛПОНП и хиломикронам (ХМ). Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма. Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-редуктазы. Весь холестерин, кот. выводится из организма поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде холестерина, либо в виде солей желчных к-т, но большая часть желчи. реабсорбируется из кишечно-печеночной регуляции. Желч. к-ты синтезир в печени из холестерола. В орг-ме за сутки синтезируется200-600 мг желчн. к-т. Первая реакция синтеза – образ. 7-а-гидроксилаза, ингибируется конечным продуктом желчн к-тами.и Послед р-ии синтеза приводят к формированию 2 видов желчн. к-т: холевой и хенодезоксихолевой. Коньюгирование – присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе желчн. к-т. Коньюгеция происходит в Кл печени и начинается с образования активн формыц желчн. к-т – производных КоА. затем рписоединяется таурин или глицин, в рез-те образ. 4 варианта коньюгатов: таурохолевая или гликохенодезоксихолевая, гликохолевая к-ты. Желчнокаменная болезнь – паталогический процесс при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. У большенства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-альфа-гидроксилазы снижены. В результате синтез холестерола увеличен, а синтез желчных к-т из него замедлен. если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в желчном пузыре. образуя в начале вязкий осадок, кот. постеп-но становится более твердым. Холестериновые камини обычно белого цвета, а смешанные камни – коричневого цвета разных оттенков. Лечение желчнокаменной болезни. В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолиевую кислоту. Попадая в желчный пузырь, эта желчная к-та постепенно растворяет осадок холестерола, однако это медленный процесс, требующий несколько месяцев. структурная основа холестерола не может быть расщеплена до СО2 и воды, поэтому осн. кол-во выводится только в виде желч. к-т. Некоторое кол-во желч. к-т выделяется в неизменном виде, я часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя два типа молекул – холестанол, копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1 до 1,3 г холостерола. основная часть удаляется с фекалиями

№85 Избыточное потребление калорийной пищи — углеводов, триацилглицеринов, препятствует расходу эндогенных запасов триацилглицеринов в жировой ткани. Прием большого количества только углеводистой пищи оказывает существенное влияние на образование триацилглицеринов и холестерина. Синтез эндогенного холестерина также регулируется поступающим с пищей экзогенным холестерином: чем больше потребляется с пищей холесте- гина, тем меньше его образуется в печени. Экзогенный холестерин тормозит активность гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы и циклизацию сквалена в ланостерин. Существенную роль в превращении липидов в организме играет соотношение в пище различных липидов. Потребление ненасыщенных жирных кислот, имеющихся в растительных маслах, оказывает благоприятное воздействие на синтез эндогенных фосфолипидов, субстратами которых они являются, и на образование других веществ, для которых требуются полиеновые жирные кислоты, например простогландинов. Являясь разобщителями окислительного фосфорилирования, ненасыщеные жирные кислоты ускоряют процессы окисления в митохондриях тканей и тем самым регулируют избыточное отложение триацилглицеринов. Существенное влияние на биосинтез фосфолипидов и триацилглицеринов оказывают липотропные факторы. Они облегчают биосинтез фосфолипидов. Отсутствие их в пище способствует образованию триацилглицеринов. Голодание вызывает мобилизацию ТАГ из жировой ткани и угнетает эндогенный биосинтез холестерина из-за малой активности гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы. Нервно-гормональная регуляция липидного обмена сказывается в основном на мобилизации и синтезе ТАГ в жировой ткани. Липолиз в тканях зависит от активности ТАГ-липазы. Все регуляторы, способствующие переходу неактивной (нефосфорилированной) липазы в активную (фосфорилированную), стимулируют липолиз и выход жирных кислот в кровь. Стимуляторами этого процесса являются адреналин и норадреналин (выделяющиеся в окончаниях симпатических нервов), гормоны (глюкагон, адреналин, тироксин, трииодтиронин, соматотропин, бетта-липотропин, кортикотропин и др.), межтканевые регуляторы, или гормоноподобные вещества (гистамин, серотонин и т. д.). Инсулин, наоборот, угнетает аденилатциклазу, чем препятствует образованию активной липазы в жировой ткани, т. е. тормозит липолиз. Жировая инфильтрация печени. При этой патологии содержание триглицеридов в печени в 10 раз выше нормы. Скопление жира в цитоплазме клеток вызывает нарушение функции печени. Причины могут быть разные одна из них — недостаток липотропных факторов и связанный с этим избыточный синтез триглицеридов.

№86 Все гормоны классифицируют по хим. строению, биологическим функциям и механическому действию. По хим. строению гормоны делятся на пептидные (гормон роста, глюкагон), стероидные (кортизол, тестостерон), производные аминокислот (адреналин, норадреналин). По био. функциям: обмен углеводов, липидов и аминокислот (инсулин, глюкагон, адреналин, соматотропин), водно-солевой обмен (альдостерон, антидиуритический), обмен Са и фосфатов (паратгормон, кальцитонин, кальцитреол), репродуктивная функция (гонадотропные гормоны), синтез и секреция гормонов эндокринных желез (либерины, статины, тропные гормоны гипофиза), изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон (цитокины, эйкозаноиды, гистамин). Гормоны функционируют как хим. посредники, переносящие сигналы, возникающие в различных органах и ЦНС. Гипоталамус синтезирует пептидные гормоны: Тиреолиберин (стимулирует секрецию тириотропина и пролактина), кортиколиберин (стим. секрецию кортикотропина), гонадолиберин (стим. секрецию ЛГ и ФСГ), соматолиберин (стим. секрецию соматотропина), пролактолиберин (стим. секрецию пролактина), дофамин (ингибирует секрецию пролактина). Системы регуляции обмена веществ и функции организма образуют 3 иерархических уровня: 1-ЦНС, 2-эндокринная система, 3-внутриклеточный. Второй уровень включает гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы, синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула.

№87 В передней доли гипофиза синтезируются тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов других эндокринных желез или оказывающие влияние на метаболические реакции в других органах мишенях. Синтез и секреция этих гормонов регулируется гормонами гипоталамуса, которые поступают в гипофиз через портальную систему кровеносных сосудов, а также регулируется по механизму обратной связи гормонами продукцию которых они стимулируют в органах мишенях. В передней доли синтезируются гормоны которые по химическому строению являются пептидами и гликопротеинами. Гормон роста стимулирует постнатальный рост скелета и мягких тканей, участвует в регуляции энергетического и минерального обмена. Тиреотропный гормон стимулирует синтез йодтиронинов. Пролактин стимулирует лактацию лютеинизирующей гормон, у женщин индуцирует овуляцию, у мужчин индуцирует синтез андрогенов в клетках Лейдига. Фолликулостимулирующий гормон у женщин стимулирует рост фолликулов , у мужчин стимулирует сперматогенез. Кортикотропин стимулирует рост надпочечников и синтез кортикостероидов. Бета липотропин стимулирует липолиз. Соматотропный гормон синтезируется в соматотрофных клетках, его содержание 5-16мг. на 1г. железы. Гормон роста состоит из 191 кислотного остатка и имеет 2 внутримолекулярные дисульфидные связи. Секреция гормона роста носит пульсирующий характер с интервалами 20-30мин. Регуляция синтеза и секреции осуществляется множеством факторов (основной стимулирующий- соматолиберин, тормозящий- гипоталамический соматостатин). Основное действие гормона роста направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма, усиливается транспорт аминокислот в клетки мышц, синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних оранах.

№88 Синтез тироглобулинов, вырабатываемых клетками фолликулярного эпителия щитовидной железы, контролируется по цепочке: тиролиберин(гипоталамус)-тиротропин(гипофиз)-тириоглобулин. Синтез тироглобулина тормозят тириоидные гормоны, котрые подавляют секрецию тироглобулина

В щитовидной железе синтезируются гормоны-трийодтиронин, тетрайодтиронин. При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза,стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. Трийодтиронин ускоряет транскрипцию гена гормона роста. В печени йодтиронины ускоряют гликолиз,синтез холестерина и синтез жёлчных кислот. Трийодтиронин увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию адреналина. Иодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина.

№89 Регуляция половых желез осуществляется путем рефлекторного изменения внутренней секреции гипофиза. Решающее значение имеют гонадотропные гормоны, образующиеся в передней доли гипофиза. Существует 3 гонадотропина: фолликулостимулирующий, лютеонизирующий гормоны и пролактин. Фолликулостимулирующий гормон ускоряет развитие в яичнике фолликулов у самок, образование сперматозоидов и развитие предстательной железы у самцов. Лютеонизирующий гормон усиливает образование половых гормонов и образование желтого тела. Пролактин стимулирует образование прогестерона в желтом теле и лактацию. В яичниках синтезируются женские половые гормоны: эстрогены и прогестероны. Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении, определяет развитие многих женских вторичных половых признаков, регулируют транскрипцию гена рецептора прогестина. В лютеиновой фазе под действием эстрогенов эпителий матки превращается в секреторный, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклеткой, оказывают анаболическое действие на кости и хрящи, поддерживают нормальную структуру кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эстрогены оказывают влияние на обмен липидов (приводит к снижению содержания холестерола в крови). Эстрогены тормозят процесс локальной деминерализации кости. Действие прогестерона направлено на репродуктивную ф-ию организма. Прогестерон может также оказывать действие на ЦНС, в частности вызывать некоторые особенности поведения в предменструальный период. Во время беременности формируется эндокринный орган- плацента, который секретирует белковые и стероидные гормоны в организм матери. Белковые гормоны: хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, тиреотропин. Стероидные гормоны: прогестерон, эстрадиол, эстрон, эстриол, тестостерон.

№90 Регуляция половых желез осуществляется путем рефлекторного изменения внутренней секреции гипофиза. Решающее значение имеют гонадотропные гормоны, образующиеся в передней доли гипофиза. Существует 3 гонадотропина: фолликулостимулирующий, лютеонизирующий гормоны и пролактин. Фолликулостимулирующий гормон ускоряет развитие в яичнике фолликулов у самок, образование сперматозоидов и развитие предстательной железы у самцов. Лютеонизирующий гормон усиливает образование половых гормонов и образование желтого тела. Пролактин стимулирует образование прогестерона в желтом теле и лактацию. Мужские половые гормоны вырабатываются, в основном, в мужских половых железах- в интерстициальных клетках Лейдига семенников (95%), небольшое кол-во образуется в коре надпочечников. Андрогены в органиме обладают мощным анаболическим дейстивем и стимулируют клеточное деление, повышенный уровень андрогенов в препубертатный период приводит к скачкообразному увеличению линейных размеров тела, увеличению скелетных мышц, росту костей, но остановке роста так как стимулирует сращение эпифизов длинных костей с их стволами, андрогены вызывают изменение структуры кожи и волос, снижение тембра голоса вследствие утолщения голосовых связок и увеличения объема гортани, стимулируют секрецию сальных желез. Препараты тестостерона и их синтетических аналогов применяются в клинике при гипофункции семенников, нарушении половой дифференцировки, функциональных нарушениях половой системы у мужчин. Анаболические стероиды (метиландростендиол) используется при заболеваниях, протекающих с истощением, при недостатке роста и физического развития детей, а также при сахарном диабете и для стимуляции сращивания костей при переломах.

№91 По механизму действия гормоны делят на 2 группы: 1- гормоны, взаимодействующие с мембранными рецептопами(пептидные гормоны, адреналин) 2- гормоны, взимодействующие с внутриклеточными рецепторами. Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы. Гормоны(первичные посредники), связываясь с рецепторами образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменении концентрации молекул внутри клетки- вторичных посредников(цАМФ, цГМФ,ИФ три, ДАГ ионы Ca, NO. Образующиеся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкеназу А, фосфорилирующую ферменты и другие белки. Генерирующая цГМФ сопряжена с гуанилатциклазой. Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ зависимую протеинкеназу G. Через активацию G белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке появляются ИФ три, ДАГ. Молекула ИФ три стимулирует высвобождение ионов Са из эндоплазматического ретикулума. Са связывается с белком кальмодулином. Ионы Са и ДАГ участвуют в активации протеинкеназы С. Сигнальная молекула NO образуется в организме из аргинина при участии фермента NО- синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов. Молекула NO может быстро быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется в соседние клетки. Действие NO кратковременно. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы: стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов. Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами: рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны и нейромидеаторы.

№92.Витамин А(антиксерофтальмический)-ретинол, химическая структура которого представлена бета-ионовым кольцом и 2 остатками изопрена;потребность его 2,5-3 мг в сутки.Источники:печень,яичный желток,рыбий жир.провитамина А:морковь,томаты.

Вит.А участвует в процессах зрения,входя в состав родопсина,обуславливающего сумеречное зрение;участвует в окисл-восстан.реакциях в организме;изменяет проницаемость клеток и тканей;усиливает биосинтез гликопротеинов мембран клеток.

Вит.К(антигеморрагический)по хим.природе представляет производное нафтохинонов,сут.потребность которого 1мг.Источники:капуста,ягоды рябины,арахисовое масло,тыква,томаты,печень свиньи.Вит.К участвует в свертывании крови,являясь кофактором гамма-глутамилкарбоксилазы,которая катализирует превращение глутаминовой кислоты в гамма-карбоксиглутамат,необходимый для биосинтеза 4 факторов свертывания крови:ф-2-протромбина.ф-7-проконвертина,ф-9-ф.Кристмаса,ф-10-ф.Стюарта-Проуэра.

№93.Кальцийтриол стимулирует всасываие Са и Р в кишечник.Д3 –единственный гормон,способствующий транспорту Са против концентрационного градиента,существующего на мембране клеток кишечника.Продукция Д3 строго регулируется,благодаря чему существует тонкий механизм,поддерживающий уровень Са во внеклеточной жидкости,несмотря на значит.колебания содержания Са в пищи.Этот механизм поддерживает такие концентрации Са и Р,которые необходимы для образования кристаллов гидроксиаппатита,откладываясь в коллагеновых фибриллах кости.При недостатке Д3замедляется формирование новых костей и нарушается обновление костной ткани.В регуляции этих процессов участвует ПТГ,воздействуя на клетки кости,и необходим Д3,способный усиливать действие ПТГ на реабсорбцию Са в почках.

№94.Вит.Е(антистерильный)по хим.природе представляет собой альфа-,бета-,гамма-,δ-токоферолы,сут.потребность которого 5 мг.Источники:раст.масла.семена злаков,капуста,мясо,слив.масло,яичный желток.Вит.Е влияет на репродуктивную функцию и обмен селена в организме,выполняет антиоксидантную роль,защищая мембраны от перекисного окисления липидов,предотвращая тем самым гемолиз эритроцитов.вит.С(антицинготный,антискорбутный)по хим.природе-аскорбиновая к-та,сут.потребность 100мг.Вит.С является кофактором ферментных систем:1-,11-,17-,21-,25-гидроксилаз,гидроксилаз пролина,лизина,триптофана,фенилаланина,участвует в восстановлении Fe2+иFe3+.Источники6шиповник,черная смородина,болгарский перец,картофель,цитрусовы,ягоды рябины,хрен,укроп капуста.Гипо- и авитаминоз С приводит к нарушению биосинтеза коллагена,стероидных гормонов,адреналина,карнитина,гемоглобина и серотонина.

№95 АКТГ(адренокортикотропный гормон) гипофиза,влияя на клубочковую зону коры надпочечников вырабатывает минерал кортикоиды,увеличивая секрецию альдостерона. А на выработку АКТГ влияет реакция волюморецепторов на изменение V циркулирующей крови. Альдостерон повышает концентрацию Na в крови,увеличивая осмотическое давление. При стрессовых ситуациях рефлекторно усиливается секреция адреналина мозговым слоем надпочечников,который воздействует на гипотоламус. При этом образуется кортикотропинвысвобождающий фактор,способствующий образованию в передней доли гипофиза АКТГ,стимулирующего выработку в коре надпочечников глюкокортикоидов,вырабатываемых в пучковой зоне и влияющих на углеводный белковый и жировой обмен.

В коре надпочечников синтезируется 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Биологически активные кортикостероиды объединяют в три основных класса в зависимости от их преобладающего действия. Глюкокортикоиды-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный-стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокортикоид человека-кортизол. Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируется в ответ на стресс, травму, инфекцию. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина, и адренокортикотропного гормона по механизму отрицательной обратной связи. Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов выводятся с мочой. Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияния на процессы метаболизма. Важнейший фактор в механизме действия кортикостероидов-взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клеток или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов проявляется в изменении кол-ва белков путем регуляции транскрипции генов в клетках мишенях. Влияние глюкокортикоидов на протмежуточный метаболизм связано с их способностью воздействовать на разные ткани и процессы. Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот- субстратов глюконеогенеза из перифирических тканей. Избыточное кол-во кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела. Глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехламинов и гормона роста. Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол оказывает анаболический эффект. В мышцах, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков. Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение. Заболевания коры надпочечников могут проявиться симптомами гипо- и гиперпродукции гормонов. Острая недостаточность ф-ии коры надпочечников- декомпенсация хронических заболеваний. Гиперкортицизм может быть следствием повышения уровня адренокортикотропного гормона при опухолях гипофиза и других клеток. При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемии и снижение толерантности к глюкозе.

№96 Мозговой слой надпочечников – производные нервной ткани, продуцируют катехоламины – адреналин, норадреналин и дофамин. По хим. строению катахоламины – 3,4-дегидроксипроизводные фенилэтиламины. Катахоламины действуют на клетки-мишени через рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Биологические эффекты адреналина и норадреналина затрагивает практически все функции организма. Общее во всех этих эффектах заключатся в стимуляции процессов, необходимых для противостояния организма к чрезвычайным ситуациям. Нервные центры гипоталамуса регулируют секрецию адреналина в хромофильной ткани мозгового слоя надпочечников. возбуждение симпатической нервной системы в стресавых ситуациях мобилизует энергетические ресурсы организма с тем, чтобы организм мог выдержать большие напряжения. При этом в кровь выбрасывается большое кол-во адреналина и норадреналина. Сначала адреналина вырабатывается больше, но при продолжительной стимуляции надпочечников адреналин уступает норадреналину.

№97 Нервные центры гипоталамуса регулируют секрецию адреналина в хромофильной ткани мозгового слоя надпочечников. возбуждение симпатической нервной системы в стресавых ситуациях мобилизует энергетические ресурсы организма с тем, чтобы организм мог выдержать большие напряжения. При этом в кровь выбрасывается большое кол-во адреналина и норадреналина. Сначала адреналина вырабатывается больше, но при продолжительной стимуляции надпочечников адреналин уступает норадреналину.

№98 Главный механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона служит система ренин-ангиотензин. Ренин-протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками. Они особенно чувствительны к снижению перфузального давления. Уменьшение артериального давления сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах почечных клубочков и соответствующей стимуляции высвобождения ренина. Ангиотензин оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объм жидкости в организме восстанавливается. Предсердный натриуретический фактор(ПНФ)- это пептид, содержащий 28 аминокислот с единственным дисульфидным мостиком. ПНФ синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и хранится в виде препрогормона. Основным фактором, регулирующим секрецию предсердно натрийуретического фактора, являясь артериального давления. Другие стимулы секреции- увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиения. Основные клетки мишени ПНФ- это почки, и периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол, усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов натрия. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и расширяет артериолы. Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции ионов натрия и понижение артериального давления.

№99 Вазопрессин – пептид с М около 1100, содержащий 9 аминокислот, соединенных одним дисульфидным мостиком. Стимулом, вызывающим секрецию вазопрессина, служит повышение концентрации ионов Na и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приема большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрирует повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывает высвобождение вазопрессина. Секреция происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% преводит к изменениям секреции вазопрессина. Альдостерон – наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холистерола. Биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах нефронов, что вызывает задержку хлоридов натрия в организме, и возрастание экскреции калия. Гиперальдостеронизм – заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Примерно у 80% больных причиной является аденома надпочечников, в остальных случаях – диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. Гипоальдостеронизм нарушает водно-минеральный обмен. Организм теряет Na и воду и накапливает калий, вследствие чего развивается гипотония, резкая мышечная слабость, прогрессирующая утомляемость вплоть до полного бессилия, к развитию несахарного диабета приводит дефицит вазопрессина, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушением в системе передачи гормонального сигнала. Под названием «несахарный диабет» объединяют заболевания с разной этиологией. Основное проявление несахарного диабета – гипотоническая полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности.

№100 Основные пищевые веш-ва: углеводы(у), белки(б), жиры(ж) окисляются в организме с освобождением свободной энергии, которая используется в анаболических процессах и при осуществлении физиологических ф-ций. Енергетическая ценность: У=4ккал/г, Ж=9ккал/г, Б=4 ккал/г. Взрослому челу в сутки требуется 2-3 тыс. ккал. При обычном ритме питания промежутки между приёмом пищи =4-5 ч с ночным перерывом 8-12 ч. Во время пищеварения и абсорбтивного периода основные энергоносители, используемые тканями (глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты) могут поступать из ЖКТ. В постабсортивном периоде и при голодании энергетические субстраты образуется в процессе катаболизма депонированных энергоносителей. Изменения в потреблении энергоносителей и энергозатратах координируеются путём чёткой регуляции метаболических процессов в разных органах и системах организма. Основную роль в поддержании энергитического гомеостаза играют гормоны-инсулин и глюкогон. Обмен углеводов: т.к. засчёт мобилизации гликогена обеспечивается только кратковременное голодание, основным источником глюкозы при длительном голодании служит глюконеогенез(ГНГ) , а основными субстратами ГНГ-аминокислоты, лактат и глицерол. При низком содержании инсулина глюкоза используется только инсулинзависимыми тканями(мозг и эритроциты). Обеспечение энергетических потребностей других тканей-засчёт кислот и кетоновых тел. Обмен жиров: жирные кислоты, образующиеся в процессе мобилизации жиров в жировом депо, становится основным источником энергии для большинства органов в первый период голодания. Во второй фазе мобилизация жиров продолжается, и концентрация жирных кислот в крови возрастает в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивном состоянии. Синтез кетоновых тел начинается в первые дни голодания, во второй фазе скорость синтеза повышается, их концентрация может достигать 20-30 мг/децилитр(при норме 1-3 мг/дл). Используются кетоновые тела в основном в мышцах. В этот период голодания часть энергетических потребностей мозга обеспечиваются кетоновыми телами, а скорость окисления кетоновых тел мышцами понижается. Обмен белков в течение нескольких первых дней голодания быстро распадаются мышечные белки-основной источник субстрата для ГНГ. При голодании более 3-х недель скорость катаболизма белков стабилизируется и составляет около 20 г.в сутки. В этот период повышается потребление мозгом кетоновых тел а скорость ГНГ понижается. Это способствует сбережению белков. В этот период и для мозга кетоновые тела становятся значительным источником энергии, однако, для окисления кетоновых тел необходимы ЩУК и другие компоненты. В норме они образуются из глюкозы и аминокислот, а при голодании только из аминокислот. Продолжительность голодания более 4-х недель развиваются атрофические процессы, в результате которых происходит потеря значительного кол-ва белка.

№101 Сахарный диабет(СД)- заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Основные формы СД: согласно данным ВОЗ СД классифицируют с учетом различия генетических факторов и клинического течения на 2 основные формы: 1) диабет 1-го типа ( инсулинзависимый- ИЗСД)- заболевание, вызываемое разрушением бета клеток островка Лангерганса поджелудочной железы. 2) диабет 2-го типа ( инсулиннезависимый-ИНСД)- общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина. Механизмы развития диабетической комы (ДК): Диабетическая кома проявляется в резких нарушениях всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники ДК- ацидоз и дегидротация тканей. В основе нарушения вводно-электролитного обмена лежит гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудном русле. ДК развивается медленно, в течение нескольких суток. Признаки: тошнота, рвота, заторможенность. Коматозные состояния при СД могут проявляться в 3-х формах: кетоацидотический- развивается только при ИЗСД. Характерно: выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидепсия; гипероосмолярный- наблюдают высокий уровень глюкозы в плазме крови, полиурию, полидепсию, тяжелую дегидротацию. Характерно для СД 2-х типов; лактоацидотический- преоблодают гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей. Поздние осложнения СД: 1- гипергликемия: приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей являются гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. Один из признаков СД является увеличение в 2-3 раза гликозилированного Hb. 2- причиной многих поздних осложнений СД служит увеличение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клетки не велика. У больных СД сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике, клетках клубочков почек, Швановских клетках, эндотелии. Диабетические ангиопатии: обусловлены поражением базальных мембран.

№102 Гликопротеиды-белки,которые содержат олигосахаридные цепи разной длины, ковалентно присоединненые к полипептидной основе. Углеводный компонент кликопротеидов меньше по массе, чем у протеогликанов и составляет не более 40% от общей массы. Они выполняют в оганизме разные функции и присутствуют во всех классах белков-ферментах,гормонах,транспортных и структурных белках. Представители гликопротеидов-коллаген и эластин, имунноглобулины, ангиотензиноген, трансферрин, церулоплазмин, внутренний фактор Касла, тириотропный гормон.

№103 Биохимия межклеточного матрикса суставного хряща. Основные компоненты: коллаген 2 типа, агрекан, глюкуроновая кислота, вода. Кроме них в матриксе находится мало протеогликанов, коллагены 6,9,11 типов, связывающий белок, другие неколлагеновые белки, разнообразные факторы роста. “Эндоскелет” хрящевого матрикса образован фибриллярной сетью, которая состоит из коллагена 2,9,11 типов и предают хрящу прочность. Высокомолекулярные агрегаты, состоящие из агрекана и гиалуроновой кислоты являются полианионами. Это способствует высокой гидратации хрящевого матрикса, выполнение им рессорной функции. Содержание воды в хряще непостоянно. При нагрузки жидкость вытесняется, при прекращение нагрузки вода вновь возвращается в хрящ. Теории минерализации кости: термином биологической минерализации обозначает процесс отложения неорганических химических компонентов в нормальной или в патологически изменнёной ткани. Щёлочно-фосфатазная теория: исходя из этой теории щелочная фосфатаза(фосфомоноэстераза) отщепляет ортофосфат от органических фосфорно-эфирных соединений, увеличивая в местах кальцификации произведение концентраций ионов Ca и фосфата до величины, достаточной для преципитации фосфата Ca. Теория Уоделла: предполагает участии кальцийсвязывающего неколлагенового белка и локальное изменение pH в участках присоединения Ca в щелочную сторону, что резко уменьшает растворимость фосфата Ca. Теория “вспомогательного механизма” плюс “местный фактор”- описывает участие в кальцификации митохондрий. Сопряжено с окислительным фосфорилированием митохондрия может аккумулировать Ca и неорганический фосфат в форме минеральных гранул. Теория “эпитаксии”- ориентированный рост кристаллов на пов-ти другого кристалла. В организме взрослого чела больше 1-ого кг. Ca, который почти целиком находится в костях и зубах, образуя вместе с фосфатом гидроксиатит Ca. Кроме того во всех клетках Ca играет роль важного клеточного регулятора между гормонами белковой природы и ферментами. В питании чела Ca играет очень важную роль. Всасывание Ca регулирует вит. D.

№104 Мышечная ткань составляе 40-42% от массы тела. Стр ед мыш ткани явл мышечное волокно, в кот различают сарколемму, саркоплазму, пучки миофибрилл и опорные белки стромы (каллоген и элластин). В сарколемме много ядер, митохонднрий, полисом; в ней содерж липиды, гликоген, миоглобин, ферменты и азотосодерж небелковые в-ва (креатинин, креатин). Белки миофибрилл бывают сокр-е (актин и миозин – 80%) и регуляторные (тропонин и тропомиозин – 20%). Миозин имеет стр-ру ассиметрического гексамера, состоящего из 2х идентичных тяжёлых и 4х лёгких полипептидных цепей. Тяжёлые цепи заканчиваются головками. Саркомер – функциональная ед миофибрилл.

№105 Клеточный состав нервной ткани: нейроны и нейроглия. Нейроны – это осн функц ед нервной ткани непосредственного контакта с кровью не имеют, т.к. отделены гематоэнцефалическим барьером, представленным сплошным эндотелием, утолщённой базальной мембраной и слоем глиоцитов, создающих доп слой на пов-ти стенок капилляров. Особенностью нерв ткани явл исп липидов в кач стр-го мат-ла, в то время как в др тканях эту ф-ю вып белки липиды представлены цереброзидами, ганглиозидами, сфингомиелинами, плазмалогенами, фосфотидилсиринами, фосфотидилхолинами и холистерином. Миелиновые мембраны имеют 3 слоя белка и 2 слоя липидов, в кот входят фосфотидилсерин, цереброзин, сфингомиелины и холистерин. В сером в-ве головного мозга 5% липидов, в белом – 17%. Специфич-ми белками явл: белок S-100, нейрофизин, нейротубулин и нейростенин. Пептиды: карнозин, анзерин, гумокарнозин, энкефалин и пептид сна. В нервной ткани концентр свободных аминок-т в 8 раз большеЮ чем в плазме крови. Центр место в обмене принадлежит глутаминовой к-те, глутамину и аспарагиново й к-те. Глутаминовая к-та нейтрализует аммиак в нерв ткани, превращаясь в глутами, кот удаляется через гемоэнцефалический барьер в кровь.

№106 Инсулин-полипептид, состоящий из 2-х полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепьБ-30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой 2-я несульфидными мостиками. Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Инсулин- главный анаболический гормон. Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями. Около 50% глюкозы используется в процессе гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции- снижение концентрации глюкозы в крови. В печени и жировой ткани инсулин стимулирует синтез жиров, обеспечивая получение для этого процесса необходимых субстратов из глюкозы. Под влиянием инсулина снижается концентрация жирных кислот, циркулирующих в крови. Инсулин стимулирует потребление нейтральных аминокислот в мышцах и синтез белков в печени. Глюкогон- одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Эффекты глюкогона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки мишени глюкогона- печень и жировая ткань.

№107 Приблизительно 75-90% принятых внутрь фторидов всасывается в желудочно-кишечном тракте (в большей степени из жидкостей). Полупериод всасывания составляет примерно 30 минут, так что пик концентрации в плазме обычно находится в диапазоне от 30 до 60 минут. Менее 1% суточного количества принятого внутрь фтора всасывается через слизистую оболочку полости рта. NaF и NaSiF – растворимые соединения, используемые для фторирования воды. Высокое содержание в пищевом рационе кальция и других катионов, связывающих фторид-ион и образующих с ним нерастворимые соединения, ограничивает всасывание фторидов из ЖКТ. Фториды присутствуют в плазме крови в двух главных формах. Ионизированный фтор не связан с белками плазмы и другими ее компонентами или с мягкими тканями. Другая форма - это несколько жирорастворимых органических соединений фтора, попадающих в организм как загрязнители пищевых продуктов, включающиеся в их состав в процессе приготовления и упаковки. Около 10-25 % поступившего в организм фторида не всасывается и элиминируется с калом. Почти 99 % фтора в организме находится в твердых тканях в составе апатита - основного фосфата кальция [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂].Содержание фтора в кости и зубной эмали составляет обычно 0,05 моль/кг и свидетельствует об отношении гидроксила к фтору в молекуле апатита как 40:1. Фтор обладает высоким сродством к белку матрикса эмали и. включаясь в эмаль зубного зачатка еще до начала его минерализации, может способствовать формированию центров кристаллизации (нуклеации) апатита. К проявлениям недостаточности фтора относят остеопороз и кариес зубов. Фтор может играть существенную роль не только в начальных стадиях минерализации твердых тканей, но и предупреждать их деминерализацию. Фтор придает кристаллам фторапатита большую упорядоченность, снижая тем самым их растворимость при физиологическом значении рН. Вместе с тем, поскольку экзогенный фтор замещает гидроксил-ион в преобразованных кристаллах гидроксиапатита, го это замещение происходит в первую очередь в наружных слоях эмали толщиной 1-5 мкм, что снижает их растворимость даже три незначительном общем повышении концентрации фтopa в зубах. К другим причинам защитного действия фтора может относиться: 1)изменение термодинамических характеристик эмали; 2)облегчение реминерализации эмали; 3)антибактериальное действие.

108)Соедини́тельная ткань — это ткань живого организма, не отвечающая непосредственно за работу какого-либо органа или системы органов, но играющая вспомогательную роль во всех органах, составляя 60—90 % от их массы. Выполняет опорную, защитную и трофическую функции. Соединительная ткань образует опорный каркас (строму) и наружные покровы (дерму) всех органов. Общими свойствами всех соединительных тканей является происхождение из мезенхимы, а также выполнение опорных функций и структурное сходство.

Большая часть твёрдой соединительной ткани является фиброзной (от лат. fibra — волокно): состоит из волокон коллагена и эластина. К соединительной ткани относят костную, хрящевую, жировую и другие. К соединительной ткани относят также кровь и лимфу. Поэтому соединительная ткань — единственная ткань, которая присутствует в организме в 4-х видах — волокнистом (связки), твёрдом (кости), гелеобразном (хрящи) и жидком (кровь, лимфа, а также межклеточная, спинномозговая и синовиальная и прочие жидкости).

Соединительная ткань состоит из внеклеточного матрикса и нескольких видов клеток. Клетки, относящиеся к соединительной ткани:

фибробласты — производят коллаген и другие вещества внеклеточного матрикса, способны делиться.

фиброкласты — клетки, способные поглощать и переваривать межклеточный матрикс; являются зрелыми фибробластами, к делению не способны.

меланоциты — сильно разветвлённые клетки, содержащие меланин, присутствуют в радужной оболочке глаз и коже (по происхождению — эктодермальные клетки, производные нервного гребня

макрофаги — клетки, поглощающие болезнетворные организмы и отмершие клетки ткани (по происхождению моноциты крови)

эндотелиоциты — окружают кровеносные сосуды, производят внеклеточный матрикс и продуцируют гепарин. Эндотелий по большинству признаков относят к эпителию.

тучные клетки — продуцируют метахроматические гранулы, которые содержат гепарин и гистамин.

мезенхимные клетки — клетки эмбриональной соединительной ткани

Хрящ-2% массы тела.Хондроцит-основная клетка хрящевой ткани. Формируются из хондробластов, но при этом малоактивные хондроциты сохраняют способность к делению. синтез и выделение компонентов межклеточного вещества, образующего аморфное вещество и волокнистые структуры хряща. Компоненты межклеточного вещества состоят из воды, протеогликановых агрегатов, гликопротеинов, минеральных веществ, коллагена.

Кости-клетки и обызвествл межкл в-во.Остеоциты-не делятся, Составляют основную часть клеток, поддерживают норм состояние костного матрикса и баланса Ca и P в организме.Остеокласты- многоядерные гигантские клетки, осуществляют разрушение или резорбцию костной ткани.Поддерж кальциевый гомеостаз.Остеобласты- образ. костную ткань.Синтез матрикса, участие в обызвествлении, регуляция Ca и Р гомеостаза.В костях содержится примерно 99% Са, 87% Р, 50%Mg, 46%Na. В компактом веществе костей содержится в среднем 70% неорганических веществ, 20% органических и 10% воды. В губчатой кости соотношение иное: минеральные компоненты составляют 35-40%. органические 50-55% и вода 10-15%. Более 95% органического матрикса кости приходится на фибрилярный белок коллаген I типа.

Зубы- Эмаль. Вода находится здесь в двух видах: свободная и связанная (гидратная оболочка кристаллов апатитов).

Минеральная основа(95%) — кристаллы апатитов: ГА — 75 %; остальное — фторапатит, карбонатный апатит, хлорапатит. В наружном слое много Са, Р и F (в 10 раз больше, чем в подлежащих слоях), поэтому он более устойчив к действию кислот. Кроме F, есть Zn, Pb, Sb, Fe. В глубоком слое много Na, Mg, карбонат-иона. По всей толщине эмали равномерно распределены Sr, Cu, Al, K.

Органический компонент — неколлагеновые белки, пептиды, липиды, моносахариды.

ГА — кристаллы гидроксиапатита:

Неколлагеновые белки — амелогенины, энамелины, Са-связывающий белок эмали. В процессе созревания эмали количество амелогенинов уменьшается, а энамелинов — увеличивается. Энамелины прочно присоединяются к кристаллам апатитов.

Са-связывающий белок играет главную роль в формировании белковой матрицы — основы эмали. Трехмерная сеть эмали образуется путем объединения в пространстве молекул Са-связывающего белка с ионами Са. Эта сеть (матрица) — зона нуклеации для роста кристаллов ГА. Она фиксируется на волокнах амелогенинов.

Дентин. Первичный дентин образуется в период прорезывания и формирования зубов, составляет основную часть дентина; вторичный (физиологический вторичный) образуется в сформированном зубе после прорезывания и является продолжением первичного; третичный (репаративный вторичный) образуется в ответ на действие раздражающих факторов напротив пораженного участка эмали. Отростки одонтобластов проходят через дентин до эмали и формируют каналы для трофики (питания) зуба. Они заполнены дентиновой жидкостью, которая выполняет минерализующую и сенсорную функции.

Минеральный компонент(70%) — ГА, но соотношение Са/Р не 1,67, а 1,5–1,67. F в 2 раза больше, чем в эмали, а Mg в 3 раза больше, чем в костях.

Органический компонент — коллаген I типа и неколлагеновые белки (протеогликаны и фосфопротеины). Они способны связывать кальций и соединяться с коллагеном.

В дентине есть и аморфная (некристаллическая) фаза, в которой имеются фосфат и карбонат кальция.

Цемент. Похож на костную ткань, поэтому называется «костаген», но в отличие от нее не имеет сосудов и не подвергается постоянной перестройке.

Минеральный компонент(60%) — в основном ГА.

<< < Предыдущая

1 2 3 4 5 / 9 5 6 7 8 9

Следующая > >>