Тема №30. «Патологическая физиология печени».
Общая характеристика патологических процессов в печени.
Заболевания печени: воспаление (гепатит); нарушение кровообращения; первичное нарушение обмена веществ в гепатоцитах с развитием дистрофии (гепатоз, обменные заболевания печени); диффузное разрастание соединительной ткани на фоне дистрофии, некроза, патологической регенерации паренхимы и перестройки структуры органа (цирроз); опухоль. По этиологии все повреждения печени делят на приобретенные и наследственные.
Этиологические факторы болезней печени: 1) инфекционные – вирусы (вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз); бактерии – стрептококки, стафилококки, возбудители паратифа, брюшно-тифозная палочка; спирохеты (возвратный тиф, болезнь Васильева-Вейля); малярийный плазмодий; возбудители туберкулёза, сифилиса; простейшие – лямблии, амёбы; грибы (актиномицеты); гельминты (эхинококк, аскариды); 2) токсические вещества экзогенные (алкоголь; лекарственные средства – ПАСК – натрий, сульфаниламиды, биомицин, тетрациклин, цитостатики, хлороформ, барбитураты, люминал; промышленные яды – фосфор, цинк, свинец, ртуть, четыреххлористый углерод, мышьяк; фосфосфорорганические вещества; растительные яды – афлатоксин, мускарин, алкалоиды гелиотропа, яд бледной поганки; 3) токсины эндогенные – продукты распада тканей при ожоге, некрозе; продукты гниения в кишечнике; токсикоз беременных; 4) физические – лучевой (радиационной) гепатит, травма; 5) алиментарные – белковое, витаминное голодание, жирная пища; диета, где мало белков и витамина Е; 6) аллергические реакции – парэнтеральное введение вакцин, сывороток; при пищевой и лекарственной аллергии; 7) нарушение местного кровообращения в печени – ишемия, венозная гиперемия, тромбоз, эмболия; 8) при сердечной недостаточности – венозный застой в печени; 9) эндокринные и обменные нарушения - - сахарный диабет, гипертиреоз, ожирение; 10) опухоли первичные (гепатоцеллюлярный рак) и метастатические (при раке желудка, лёгких, молочной железы; лейкозные инфильтраты); 12) генетические дефекты обмена (ферментопатии), врождённые пороки.
В патогенезе повреждений печени следует отметить две разновидности патологических процессов: 1) прямое повреждение печени, что сопровождается дистрофией вплоть до некроза; 2) аутоиммунное поражение вследствие появления аутоантигенов и развития аутоаллергических реакций гуморального и клеточного типа, которые усугубляют повреждение вследствие нарушения микроциркуляции (под влиянием БАВ) и иммунного цитолиза с участием Т-киллеров.
В результате общности крово- и лимфообращения, иннервации и некоторых функций может развиться гепатолиенальный синдром. Функциональная общность печени и почек как экскреторных органов обусловливает компенсаторную активацию одного и при повреждении другого. Возможно развитие гепаторенального синдрома (печень участвует в обмене ряда гормонов и БАВ, которые регулируют фильтрационную и реабсорбционную функцию почек. Для печени характерны компенсаторные реакции: усиление метаболизма, дезинтоксикации, экскреции ядов, фагоцитоза, перераспределение крови, развитие анастомозов; развивается регенераторная гипертрофия печени.
А. Недостаточность печени (НП) – состояние, при котором функциональная деятельность печени не обеспечивает поддержание гомеостаза.
Классификация – абсолютная НП (повреждение) и относительная - несоответствие функции печени потребностям организма.
Формы НП: 1) печёночноклеточная (дистрофия и некроз гепатоцитов), 2) экскреторная, или холестатическая (нарушение жёлчеобразования и жёлчевыделения); 3) сосудистая или васкулярная (нарушение кровообращения в печени). Как правило, наблюдается объединение механизмов, например, холестаз может сопровождаться печёночно-клеточной и сосудистой НП. По степени нарушения функций НП может быть тотальной или парциальной; по клиническому течению – острой и хронической.
Экспериментальные модели НП,
Полное удаление печени. Через 3-8 часов собаки гибнут от гипогликемической комы. Если вводить глюкозу, гибель животного после 40 часов от недостаточности кровообращения и дыхания.
Частичное удаление печени. Удаление даже 75% массы печени не вызывает НП, полное восстановление через 4-8 недель.
Токсическое повреждение печени – введение гепатотропных ядов: CCl4, хлороформ, тринитротолуол. Некроз печени.
Перевязывание жёлчных протоков, общего жёлчного протока; развивается подпечёночная желтуха.
Прямая фистула Экка – наложение анастомоза между воротной и нижней полой веной и перевязывание воротной вены над анастомозом. Развивается печёночная кома (прекращается кровоток от органов пищеварения через печень).
Обратная фистула Экка – Павлова – анастомоз между воротной и нижней полой веной и перевязывание последней над анастомозом. Вся кровь от нижней половины тела идёт через печень, развиваются анастомозы, коллатерали. Подготовка к удалению печени.
Перевязывание печёночной артерии - смерть от вторичной инфекции; введение антибиотиков препятствует некрозу, развиваются артериальные коллатерали и восстанавливается кровоток в печени.
Перевязывание воротной вены, печёночных вен, одномоментная деваскуляризаци я печени – гибель животного от резкого нарушения кровообращения.
Сужение вен – развитие порто-кавальных анастомозов, асцит, цирроз печени.
Метод ангиостомии по Е. С. Лондону – изучение метаболической, барьерной функции печени.
Нарушение метаболической функции печени.
1.Нарушение углеводного обмена: а) нарушение расщепления и синтеза гликогена, б) окисления глюкозы, в) гликонеогенеза, г) превращения галактозы и фруктозы в глюкозу, д) образования глюкуроновой кислоты. Эти нарушения – наследственные или приобретенные. Эти изменения – следствие снижения активности ферментов. Развивается гепатогенная гипогликемия, гликогенозы, галактоземия, фруктозурия (см. нарушение углеводного обмена). Гипогликемия из-за уменьшения гликогена в печени, уменьшении гликогенолиза (гликогенозы Гирке и Герса) и гликонеогенеза (при аддисоновой болезни мало глюкокортикоидов); угнетено превращение гликогена в глюкуроновую кислоту.
Метаболический ацидоз – усиление анаэробного гликолиза, накопление лактата, пирувата, кислот из цикла Кребса (голодание, сахарный диабет, гепатиты, синдром портальной гипертензии).
2. Нарушение жирового обмена: а) снижение гидролиза и всасывания жиров, б) нарушение синтеза и расщепления жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, гликолипидов, липопротеидов, холестерина (гепатиты, цирроз); в) увеличение образования и нарушение утилизации кетоновых тел. Проявления: а) изменение липидного состава крови: транспортная гиперлипемия; гиперлипопротеидемия (много ЛПНП и ЛПОНП), что способствует атеросклерозу; гиперхолестеринемия (нарушение выведения холестерина с жёлчью; гипохолестеринемия (гепатит, цирроз) – из-за снижения синтеза его из ацетил – КоА; б) гиперкетонемия и кетонурия – усиленный синтез из ацетил – КоА, снижение их утилизации (сахарный диабет, голодание, кома); в) жировой гепатоз; г) стеаторея при ахолическом синдроме.
3. Нарушение белкового обмена – нарушение синтеза белков (белков плазмы крови, свёртывющей, противосвёртывающей, фибринолитической систем крови), дезаминирования, трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот; образования мочевины.
Проявления: а) гипопротеинемия (уменьшение синтеза альбуминов, α- и β – глобулинов (синтез: 100% - 75-90%-50%); б) диспротеинемия; в) печёночный отёк; г) геморрагический синдром (снижен синтез факторов I, II, V, VII, IX, X,XI, XII, XIII); д) аминоацидемия и аминоацидурия; е) гиперазотемия продукционная, гипераммониемия (аммиак в крови); ж) в крови повышен уровень γ – глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз (разрушение гепатоцитов).
4.Нарушение обмена витаминов: снижено всасывание витаминов А, Д, Е, К; нарушение синтеза витаминов и образования биологически активных форм (ретинола из каротина, пиридоксальфосфата (В6); коэнзима А из пантотеновой кислоты); нарушение депонирования витаминов (ретинола, В12, фолиевой и никотиновой кислот и др.); отсюда- геморрагический синдром, дефицит энергии, повреждение печени (мало Е), нарушение эритропоэза.
5.Нарушение обмена гормонов и БАВ. Снижение синтеза тирозина из фенилаланина (тирозин – предшественник тироксина, Т-3, катехоламинов), транспортных белков (транскортина); нарушение инактивации стероидных гормонов, окисления катехоламинов, расщепления инсулина инсулиназой и др.; снижение инактивации серотонина, гистамина. Проявляется эндокринной патологией, усилением аллергии.
6.Нарушение обмена микроэлементов: нарушено депонирование Fe, Cu, Zn, Mn, Mo, синтез трансферрина, церулоплазмина. Проявления: гемохроматоз, гемосидероз, анемии.
Нарушение защитной функции печени – снижение фагоцитарной и цитотоксической активности звёздчатых макрофагов (макрофагоцитов, которые составляют 85% общего количества макрофагов организма), цитотоксической активности больших гранулосодержащих лимфоцитов (pit cells, или ямковые клетки печени, которые осуществляют противовирусную и противоопухолевую иммунную защиту); детоксикационной функции печени; клиренсной функции – выборочного захвата гепатоцитами отдельных веществ из крови и выделения их с жёлчью; экскреторной функции – с жёлчью.
Проявления: а) снижение устойчивости против инфекции; б) септицемия (вплоть до инфекционно – токсического шока); в) метастатическое повреждение печени; г) увеличение частоты аллергии.
Ослабление детоксикационной функции печени – биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных токсинов в менее токсические для организма вещества – связано с нарушением таких метаболических функций, как: синтез мочевины (обезвреживание аммиака); реакция микросомального окисления (биотрансформация ПАУ, пестицидов, амидопирина, эфедрина, нейтрализация нитро- и азо - соединений; ацетилирования (обезвреживание сульфаниламидов) и гидролиза (расщепление алкалоидов, сердечных гликозидов); парные соединения с глюкуроновой кислотой, глицином, цистеином, таурином (детоксикация билирубина, индола, фенола, скатола, серотонина; превращение водонерастворимых веществ в растворимые и выведение их.
Проявления: печёночная энцефалопатия, которая может перейти в кому, повышенная чувствительность к лекарствам: хинину, морфину, барбитуратам, наперстянке; некоторые вещества могут стать ещё токсичнее.
Печёночная кома: патологическое состояние, обусловленное токсическим повреждением ЦНС с глубокими расстройствами её функции (потеря сознания, отсутствие рефлексов, развитие судорог), нарушением кровообращения, дыхания, возникающее вследствие тяжёлой недостаточности печени.
Классификация: этиопатогенетическая: 1) печёночно-клеточная, или паренхиматозная, истинная – вследствие массивного некроза эпителиоцитов печени при гепатитах, дистрофии, циррозе, острых нарушениях кровотока; 2) порто-кавальная, вторичная ложная, шунтовая – у больных с циррозом, при синдроме портальной гипертензии; 3) смешанная форма возникает при развитии некрозов печени у больных циррозом с выраженным коллатеральным кровообращением.
Переход недостаточности печени в кому происходит часто под влиянием разрешающих факторов: потребление больших количеств белка. гастроинтестинальные кровотечения; избыток диуретиков; эвакуация асцитической жидкости; массивное применение седативных и снотворных средств; интеркуррентная инфекция; обширное оперативное вмешательство; употребление алкоголя.
Патогенез. Основные патогенетические звенья печёночной комы.
1.Увеличение в крови нейротоксических веществ, образующихся при разрушении пренхимы или поступают из кишок и не обезвреживаются: NH3 (ионы NH4+) – гипераммониемия до 40 мкмоль/л. Аммиак в митохондриях клеток головного мозга соединяется с α – кетоглютаровой кислотой, образуется глютаминовая кислота, а потом глютамин. Вследствие дефицита α – кетоглютаровой кислоты нарушается цикл трикарбоновых кислот, что приводит к снижению аэробного окисления глюкозы, снижению продукции АТФ, а это производит деполяризацию мембран нервных клеток и нарушение синаптической передачи. Индол, фенолы, скатол, амины тоже угнетают окисление. Производные пировиноградной и молочной кислот (ацетоин, бутиленгликоль) тормозят передачу возбуждения.
2.Усиливается образование ложных нейромедиаторов (октопамина, β - фенилэтиламина, тирамина) из ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина), тормозящих ферменты, которые в норме обеспечивают превращение тирозина в ДОФА, а потом в дофамин и норадреналин. Уменьшение дофамина и норадреналина способствует коме.
3. Гипогликемия усиливает дефицит энергии в головном мозге.
4. Гипоксия циркуляторного и тканевого типа.
5. Нарушение КОС и водно-минерального обмена. Развивается негазовый ацидоз, гипокалиемия (из-за вторичного гиперальдостеронизма), газовый алкалоз.
Б. Нарушения желчёобразовательной и жёлчевыделительной функций печени.
Гепатоциты секретируют жёлчь, в составе которой: жёлчные кислоты, жёлчные пигменты, холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты, Na+, K+, Ca2+, Cl‾, ClO3‾, муцин, вода; экскретируются многие эндогенные и экзогенные вещества.
Нарушение жёлчеобразования – увеличение или уменьшение.
Этиология: 1) изменение нейрогуморальной регуляции холепоэза, 2) алиментарные факторы, растения, препараты, 3) гипоксия, перегревание, гипотермия, отравления, 4) поражения печени, 5)снижение активности кишечной микрофлоры, 6) нарушение образования билирубина. Патогенез: изменение секреторной активности гепатоцитов. Нарушение реабсорбции компонентов жёлчи, сдвиги в транс- и интерцеллюлярной фильтрации веществ из крови в печеночные капилляры. Интенсивность печёночно-кишечного кругооборота зависит от ферментативной активности микрофлоры кишок.
Жёлчевыделение тоже зависит от иннервации, гуморальной регуляции, механических препятствий оттоку.
Желтуха (icterus) – синдром, возникающий при увеличении содержания в крови билирубина (гипербилирубинемия) и для которого характерно жёлтое окрашивание кожи, слизистых оболочек, особенно склеры, вследствие отложения в них жёлчных пигментов.
Классификация: 1) надпечёночная, гемолитическая желтуха, вследствие усиленного распада эритроцитов; 2) печёночная, паренхиматозная (гепатоцеллюлярная, холестатическая, энзимопатическая; 3) подпечёночная - при затруднении оттока жёлчи.
1.Надпечёночная желтуха. По механизму возникновения – виды: а) гемолитическая (гемолиз эритроцитов), б) шунтовая при неэффективном эритропоэзе или образование билирубина из гема таких гемопротеинов, как миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза, в) транспортная желтуха при резком уменьшении содержания альбуминов в крови и нарушения билирубин - альбуминового комплекса.
Патогенез. Усиленный гемолиз эритроцитов в макрофагах печени, селезёнки, костного созга – образуется много непрямого билирубина – гепатоциты не в состоянии связать его с уридинфосфоглюкуроновой кислотой (относительная недостаточность печени) – в крови много непрямого билирубина, но нет холемии. Если гипербилирубинемия очень высока (260-550мкмоль/л), когда не весь билирубин связывается с альбумином, развивается ядерная желтуха (жёлчные пигменты накапливаются в ядрах головного мозга) с повреждением ЦНС - энцефалопатия. Это особенно характерно для гемолитической болезни новорождённых при резус – конфликте. На фоне гипоальбуминемии токсическое действие свободного билирубина проявляется при небольшой гипербилирубинемии.
Развивается гиперхолия. Много стеркобилиногена и уробилиногена в крови, кишечнике, моче и кале. Жёлчные кислоты в кровь не попадают (нет холалемии), нет расстройств кишечного пищеварения. Моча тёмная.
2.Пичёночная желтуха. Несколько патогенетических вариантов печёночной желтухи:
а) желтуха вследствие нарушения захвата билирубина эпителиоцитами печени (гепатоцитами) – премикросомная абсорбционная желтуха;
б) желтуха вследствие нарушения конъюгации билирубина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндоплазматической сети эпителиоцитов печени (микросомальная конъюгационная желтуха).
в) желтуха вследствие расстройства экскреции билирубина из эпителиоцитов печени в жёлчные пути (постмикросомальная экскреционная желтуха);
г) желтуха, обусловленная комбинированным нарушением захвата, коньюгации и экскреции билирубина гепатоцитами.
Этиология: инфекция, токсины, лекарства, холестаз, наследственные дефекты захвата, коньюгации и выведения билирубина.
Патогенез. В развитии желтухи вследствие нарушения захвата билирубина эпителиоцитами печени имеют значение такие механизмы: 1) уменьшение в эпителиоцитах транспортных Ɣ- и Ƶ- белков, которые обеспечивают перенесение билирубина сквозь цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (голодание, нарушение синтеза), 2) конкурентное торможение захвата билирубина (рентгенконтрастными, лекарственными средствами); 3) генетически детерминированное нарушение структуры мембраны сосудистого полюса эпителиоцитов печени (это приводит к изменению проницаемости мембраны), расщепление в ней билирубин – альбуминового комплекса и перенесение билирубина в эпителиоцит (наследственный дефект Жильбера – Мейленграхта с различными дефектами, также и с неспособностью эпителиоцитов к захвату неконьюгированного билирубина – т.н. абсорбционная желтуха). При этой желтухе - гипербилирубинемия за счёт непрямого б – на в крови, а также уменьшения стеркобилина в моче и кале. Основной механизм – снижение активности УДФ - глюкуронилтрансферазы. Причины: 1) опоздание экспрессии генов у недоношенных, 2) угнетение эстрогенами УДФ – глюкуронилтрансферазы (эстрогены поступают новорождённному с материнским молоком), 3) викасол тормозит фермент, 4) наследственный дефицит УДФ – глюкуронозилтрансферазы (синдром Криглера – Найяра), синдром Жильбера – Мейленграхта с генетическим дефектом синтеза этого фермента – коньюгационная желтуха. В крови - свободный билирубин, уменьшение стеркобилина в кале и моче.
При синдроме Криглера – Найяра – ядерная желтуха.
Нарушение экскреции прямого билирубина – наследственные синдромы Дубина – Джонсона и Ротора (экскреционная желтуха).
Желтуха вследствие комбинированного нарушения захвата, коньюгации и экскреции билирубина эпителиоцитами печени: гепатоцеллюлярная и холестатическая желтухи. Причины: гепатиты, гепатозы, циррозы, инфильтрация при лейкозе. Возникает холемический и гипо- или ахолический синдром, внутрипечёночный холестаз. Развиваются такие изменения: 1) гипербилирубинемия (прямой и непрямой), 2) уробилиногенемия, 3) холалемия, 4) билирубинурия (прямой), 5) уробилинурия, 6) уменьшение стеркобилина в кале и моче. Повреждение гепатоцитов – в крови появляются ферменты – аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза; могут появиться печёночные отёки, геморрагический синдром, энцефалопатия, кома.
3.Подпечёночная желтуха - препятствие оттоку жёлчи, повышение давления жёлчи в протоках (выше 270 мм вод. ст.), расширение и разрыв жёлчных капилляров, попадание жёлчи в кровь – холемический синдром. В кишечнике – ахолический синдром. В крови: гипербилирубинемия (прямой билирубин), билирубинурия – моча «цвета пива», холалемия (жёлчные кислоты в крови), холалурия, гиперхолестеринемия, что обусловит появление ксантелазм и ксантом. Холалемия обусловливает брадикардию, снижение АД (возбуждение блуждающего нерва, угнетение синоатриального узла), геморрагии; астенизация, утомляемость, раздражительность (сменяется депрессией), сонливость днём и бессонница ночью, головная боль; зуд; гемолиз эритроцитов, лейко- и тромбоцитолиз (детергентное действие жёлчных кислот); некроз печени, острый панкреатит, перитонит.
Ахолический синдром: стеаторея, нарушение всасывания витаминов А, Д, Е, К; геморрагический синдром; снижение тонуса и перистальтики кишечника, запор, который нередко сменяется поносом из-за усиления процессов гниения и брожения в кишках; обесцвечивание кала, отсутствие стеркобилина в моче.
4.Дисхолия – синдром, при котором жёлчь приобретает литогенные свойства, что обусловливает образование жёлчных камней (холелитиаз) в жёлчных протоках, способствует развитию жёлчнокаменной болезни.
Этиология: воспаление, дискинезия жёлчного пузыря и протоков; болезни желудка и кишок; много холестерина в пище; нарушение обмена веществ, наследственная предрасположенность, ожирение, сахарный диабет, пожилой возраст. В 70-90% - холестериновые камни (уменьшение в жёлчи жёлчных кислот и лецитина). Снижение холатохолестеринового и лецитинхолестеринового индекса – камни. Инфекция, застой жёлчи, сдвиг рН в сторону ацидоза, снижение растворимости солей, выпадение их в осадок.
Бывают ещё пигментные, известковые, смешанные (холестериново - пигментно – известковые).
Нарушение гемодинамической функции печени.
Артериальная гипотензия: уменьшение синтеза ангиотензиногена, действие жёлчных кислот на блуждающий нерв.
Синдром портальной гипертензии. Виды: надпечёночная (при тромбозе, эмболии, сдавлении нижней полой вены и печёночных вен, правожелудочковой недостаточности сердца, перикардите); внутрипечёночная (цирроз, хронический алкогольный гепатит, метастазы опухолей в печень, когда нарушен кровоток в самой печени); подпечёночная (тромбоз, сдавление воротной вены); смешанная (нарушение кровотока как в самой печени, так и во внепечёночных отделах воротной или печёночных вен).
Ведущие звенья патогенеза портальной гипертензии.
1. Застой крови и увеличение давления в системе воротной вены выше 20 мм рт. ст. (в норме 5-10).
2. Развитие коллатерального кровообращения, «голова медузы».
3. Повышение давления во внутрипечёночных сосудах вследствие отсутствия клапанов в воротной вене.
4. Варикозное расширение вен пищевода, кардиального отдела желудка с возможным их разрывом.
5. Недостаточность кровоснабжения паренхимы печени, потому что около 50% крови протекает через портокавальные анастомозы, не поступая в паренхиму печени; отсюда нарушение функций печени с возможной бактериемией, энцефалопатией и печёночной комой.
6. Асцит (повышение гидростатического давления в системе воротной вены, гипоальбуминемия, вторичный гиперальдостеронизм).
7. Гепатолиенальный синдром со спленомегалией, разрушением эритроцитов и анемией.
Нарушение кроветворной функции печени.
Нарушение эритропоэза – уменьшение депонирования в ней цианокобаламина, фолиевой кислоты, железа – развивается анемия.
Снижение свёртывания крови (уменьшение факторов свёртывания – I, II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII; дефицит витамина К). Отсюда – геморрагический синдром. В момент повреждения гепатоцитов возможен ДВС – синдром.