4.1. Нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов.
4.1.1.Гемосидероз. Нарушения обмена гемосидерина, ферритина и билирубина происходят при усиленном гемолизе эритроцитов, возникающем в результате действия различных патогенных факторов. В этих случаях обычно говорят о гемосидерозе, хотя одновременно происходит накопление некоторого количества ферритина и билирубина. Гемосидероз может возникать в результате усиления как внутрисосудистого гемолиза (общий гемосидероз), так и при развитии внесосудистого гемолиза (местный гемосидероз).
Общий гемосидероз. Развивается при болезнях системы кроветворения (анемии, гемобластозы), интоксикациях гемолитическими ядами (бертолетова соль, сульфаниламиды, хинин, свинец), при некоторых инфекциях (сепсис, малярия, бруцеллез, возвратный тиф), при переливании иногруппной крови и резус-конфликте (гемолитическая болезнь новорожденных). В этих случаях гемосидерин в избыточном количестве накапливается в ретикулярных, эндотелиальных клетках и макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. Кроме того, сидеробластами становятся эпителиальные клетки печени (рис. 25), потовых и слюнных желез, легких, почек.
Рис. 25. Печень при общем гемосидерозе (реакция Перлса).
В звездчатых эндотелиоцитах (купферовских клетках) и гепатоцитах видны голубовато-зеленые гранулы гемосидерина (1).
Микроскопически в них выявляются гранулы бурого цвета. Внешний вид органов характерен: они приобретают ржавый оттенок. В далеко зашедших случаях гемосидерин накапливается и в строме органов, и в стенках сосудов. Появляется большое количество сидерофагов, которые не успевают утилизировать гемосидерин, загружающий межклеточное вещество. Одновременно накапливаются "катаболический" ферритин и билирубин. Последний образуется в таком большом количестве, что печень не успевает его утилизировать, и развивается гемолитическая желтуха.
Местный гемосидероз. Развивается при внесосудистом гемолизе в очагах кровоизлияний. Сидеробластами становятся лейкоциты, гистиоциты, ретикулярные клетки, эндотелий и эпителиальные клетки. Из продуктов гемолиза в органах, где возникают кровоизлияния, в цитоплазме этих клеток синтезируются ферритин и гемосидерин. В крупных кровоизлияниях, помимо гемоси-дерина, образуется еще гематоидин. При этом гемосидерин обычно располагается на периферии кровоизлияний, а гематоидин, для образования которого кислород не нужен, откладывается в центре, в очагах аутолиза. В мелких, чаще диапедезного характера кровоизлияниях обычно образуется только гемосидерин. В участках бывших кровоизлияний сидерофаги сохраняются очень долго, отчего ткани приобретают бурый оттенок.
В клинике большое значение имеет гемосидероз легких (рис. 26, 27), который развивается в результате хронического венозного застоя у больных с заболеваниями сердца на стадии декомпенсации (пороки сердца, кардиосклероз и др.). В легких развиваются многочисленные диапедезные кровоизлияния, в клетках альвеолярного эпителия и в гистиоцитах синтезируются гемосидерин и ферритин. Сидеробласты и сидерофаги "заболачивают" полости альвеол, гипоксия нарастает и в этих условиях начинает синтезироваться SH-ферритин, обладающий, как было сказано выше, вазопаралитическим действием. Это приводит к еще большему повышению сосудистой проницаемости, нарастанию диапедеза и соответственно накоплению гемосидерина и SH-ферритина. Порочный круг замыкается, и у больных развивается ферритиновый коллапс или шок.
Рис. 26. Бурая индурация легких.
Легкие увеличены в размерах, бурого цвета, плотной консистенции. Вокруг бронхов, сосудов и диффузно в ткани легкого видны прослойки белой плотной ткани (пневмосклероз).
Рис. 27. Бурая индурация легких.
В легочной ткани (в альвеолах, в просветах бронхов, в альвеолярных перегородках и перибронхиальной соединительной ткани) отмечается скопление клеток, нагруженных бурым пигментом гемосидерином (сидсрофаги и сидеробласты) (1). Наблюдается разрастание соединительной ткани в альвеолярных перегородках, вокруг бронхов и сосудов (2).
1.
Гипоксия, помимо того, стимулирует коллагеносинтетическую активность фибробластов — в легких нарастает склероз, они становятся плотными на ощупь и бурыми за счет накопления гемосидерина.
Подобные изменения принято называется «бурая индурация легких»" (от лат. induratio — затвердение, уплотнение).
Сидеробласты и сидерофаги нередко обнаруживают и в мокроте, которой они придают ржавый оттенок. В таких случаях их называют клетками сердечных пороков Гемосидероз является морфологическим субстратом самостоятельного заболевания, которое называется «идиопатический гемосидероз легких", или "синдром Делена — Геллерстедта". Он встречается у детей в возрасте 3—8 лет и характеризуется повторяющимися кровоизлияниями в легочную паренхиму с последующим массивным гемосидерозом и склерозом, кровохарканьем и развитием вторичной железодефицитной анемии. В легких имеется типичная картина бурой индурации, но поражение сердца у больных отсутствует. Причина заболевания до конца неясна. В настоящее время имеется большое количество данных, подтверждающих, что в основе процесса лежит аутоагрессивное поражение легких, при котором реакция антиген — антитело реализуется на сосудах микроциркуляторного русла легких. Иммунологическая природа заболевания подтверждается тем, что при идиопатическом гемосидерозе легких могут поражаться и почки с развитием синдрома Гудпасчера, а в крови больных нередко обнаруживают антитела к ткани легкого и к коровьему молоку.
4.1.2. Гемохроматоз — избыточное накопление гемосидерина, обусловленное нарушением всасывания пищевого железа в тонкой кишке. Таким образом, сущностью гемохроматоза является избыточное содержание гемосидерина, являющегося полимером анаболического ферритина. В то же время морфологически гемохроматоз и общий гемосидероз имеют много общего. Различают гемохроматоз первичный (идиопатический гемохроматоз) и вторичный (сидероз, гемосидероз).
Первичный гемохроматоз . Это самостоятельное заболевание из группы тезаурисмозов (наследственные болезни накопления), обусловленное дефектом ферментов, обеспечивающих всасывание железа в тонкой кишке. Заболевание передается по аутосомнорецессивному типу. Всасывание пищевого железа повышено и количество его (обмен железа в эритроцитах не нарушен) возрастает в десятки раз. Развивается гемосидероз печени (рис. 28), поджелудочной железы, слюнных и потовых желез, сетчатки глаза, кожи, миокарда, слизистой оболочки кишечника и синовиальных оболочек. Одновременно в органах накапливается ферритин, а в коже и сетчатке глаза — меланин.
Рис. 28. Первичный гемохроматоз.
Печень темно-коричневого цвета из-за массивного отложения железа в гепатоцитах. Цирротические узлы.
Классическая триада симптомов первичного гемохроматоза:
2. Бронзовая окраска кожи;
3. Сахарный диабет (бронзовый диабет);
4. Пигментный цирроз печени.
Нарушение обмена меланина связывают с поражением эндокринных желез, участвующих в процессе синтеза меланина. Особенно резко изменяется печень — она приобретает темно-коричневую окраску, плотная на ощупь, с мелкобугристой поверхностью; микроскопически во всех ее клетках (гепатоцитах, звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, гистиоцитах портальных трактов, в эндотелии сосудов и в эпителии желчных капилляров) видно
отложение гемосидерина, отмечаются разрастание соединительной ткани и формирование цирроза печени. Иногда гемосидерин откладывается в кардиомиоцитах и развивается «пигментная кардиомиопатия», приводящая к смерти от сердечной недостаточности.
Вторичный гемохроматоз. Развивается в случае приобретенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих всасывание и метаболизм пищевого железа. Подобная ситуация возникает при избыточном поступлении железа с пищей (прием железосодержащих препаратов), алкоголизме, повторных переливаниях крови, после резекции желудка и при гемоглобинопатиях — наследственных заболеваниях, при которых нарушается синтез гема (сидероахрестическая анемия) или глобина (талассе-мия). В случае вторичного гемохроматоза имеет место двоякий генез нарушения обмена железа: оно накапливается и в сыворотке крови и в депо. Типичными являются поражение печени (цирроз), желудочной железы (сахарный диабет), сердечной мышцы, как правило, оказывается фатальным — больные погибают от сердечной недостаточности.
4.1.3. Желтуха — нарушение обмена билирубина, обусловленное избыточным накоплением его в плазме крови, проявляется желтушным прокрашиванием кожи, склер, слизистых и серозных оболочек и внутренних органов. В зависимости от того, какое звено синтеза пигмента нарушено, различают три вида желтухи: гемолитическую (надпеченочную), печеночную (паренхиматозную), обтурационную (подпеченочную, механическую).
Желтуха может возникать и в качестве осложнения заболеваний желчного пузыря, поджелудочной железы и их протоков. Желтуха — это клинический признак, проявляющийся желтой окраской тканей билирубином. Желтуха и холестаз — не синонимы, поскольку больные с желтухой могут не иметь холестаз и наоборот. Первый клинический признак желтухи — желтизна склер (непрозрачных частей фиброзных оболочек глаз). При достижении сывороточной концентрации билирубина 35— 50 мкмоль/л развивается генерализованная желтуха. Гипербилирубинемия может быть следствием избыточной продукции билирубина, недостаточности его транспорта через печень или закупорки желчных путей. Холестаз возникает вследствие недостаточности тока желчи, что сопровождается соответствующими клиническими и биохимическими признаками. Эти два патологических состояния — желтуха и холестаз — начинаются в желчных капиллярах, где билирубин выделяется в желчь и формируется ток желчи.
В соответствии с продолжительностью и тяжестью гипербилирубинемии кожа и склеры имеют различную степень желтой окраски, вплоть до темно-оранжевого цвета. При хронических заболеваниях печени ткани могут приобретать интенсивно зеленый цвет, что связано с образованием биливердина— продукта окисления билирубина. Внутренние органы, кроме головного и спинного мозга, также подвергаются пигментации. В перинатальный период (продолжается с 28-й недели внутриутробной жизни по 7-е сутки жизни новорожденного) встречается заболевание, сопровождающееся желтухой и относящееся к тяжелой билирубиновой энцефалопатии, которое называют icterus gravis neonatorum. При нем возникает kernicterus — желтуха базальных ядер серого вещества головного мозга. У больных с гипербилирубинемией связанный (прямой) билирубин выделяется с мочой и потом. В то же время цвет слезной жидкости, слюны и желудочного сока не изменен.
Если причина желтухи устранена, то желтая окраска кожи быстро исчезает. Однако при долго существующей желтухе и гипербилирубинемия, и желтый цвет кожи исчезают медленнее. Это обусловлено связыванием билирубина с белками эластического компонента кожи, а также с альбумином крови. Связанный билирубин обладает периодом биологической полужизни около 23 дней. Этим обусловлено медленное исчезновение желтухи.
Гемолитическая (надпеченочная) желтуха. Развивается вследствие усиленного внутрисосудистого гемолиза эритроцитов и образования в связи с этим большого количества билирубина. Возникает при интоксикациях (гемолитические яды) и инфекциях (сепсис, малярия, возвратный тиф), переливании несовместимой крови и резус-конфликте, некоторых заболеваниях крови (анемии, гемобластозы). Помимо того, существует группа наследственных болезней, которые проявляются различными дефектами эритроцитов и сопровождаются гемолитической анемией. К ним относят наследственные ферментопатии (микросфероцитоз, овалоцитоз), гемоглобинопатии, или гемоглобинозы (талассемия, или гемоглобиноз F, серповидно-клеточная анемия, или гемоглобиноз S), пароксизмальную ночную гемоглобинурию и др. При всех этих болезнях нарушается первое звено обмена билирубина — захват его гепатоцитами, в крови увеличивается количество не связанного с глюкуроновой кислотой билирубина.
Печеночная (паренхиматозная) желтуха . Возникает при заболеваниях печени (гепатиты острые и хронические, гепатозы, в том числе пигментные, циррозы, поражения печени лекарственные и при аутоинтоксикациях, например при беременности), которые сопровождаются повреждением гепатоцитов, нарушением захвата ими билирубина, конъюгации его и экскреции.
Обтурационная (подпеченочная, механическая) желтуха . Возникает вследствие нарушения оттока желчи по желчным протокам при обтурации их просвета (камень, опухоли) или сдавлении извне (рак головки поджелудочной железы, большого сосочка двенадцатиперстной кишки, метастазы рака в перипортальные лимфатические узлы). В результате нарушается экскреция желчи, и она начинает поступать в кровь через синусоидальный полюс гепатоцита. В последующем нарушается сам процесс синтеза желчи, она становится "белой". Особенно тяжелые изменения при механической желтухе развиваются в печени: в результате холестаза она увеличивается в размерах, приобретает желтовато-зеленый цвет; внутрипеченочные желчные протоки расширены, переполнены желчью. Гистологически желчный пигмент выявляется всюду: в желчных протоках, желчных капиллярах, в печеночных клетках. В условиях холестаза быстро развивается холангит.
4.2. Порфирии — состояния, при которых происходит накопление предшественников порфирина (уропорфириноген I, порфобилин и порфобилиноген) в крови (порфиринемия), моче (порфиринурия) и тканях. При этом резко повышается чувствительность тканей к ультрафиолетовым лучам и развивается светобоязнь. На коже появляются эритема, дерматит, рубцы, изъязвления, в последующем — депигментированные участки.
Различают врожденную и приобретенную порфирии.
Врожденная порфирия. . Порфирины выделяются с мочой, которая на воздухе приобретает цвет портвейна, откладываются в селезенке, окрашивают кости и зубы в коричневый цвет. Обычно развивается гемолитическая анемия, поражаются нервная система и желудочно-кишечный тракт. При печеночной форме порфирии печень увеличивается, становится сероватого или голубовато-коричневого цвета. В гепатоцитах картина жировой дистрофии, выявляются зерна гемосидерина; отмечается характерное для порфиринов свечение при исследовании в люминесцентном микроскопе.
Приобретенная порфирия. Развивается при интоксикациях (свинец, барбитураты), авитаминозах (пеллагра), некоторых болезнях печени и ряде состояний, когда накапливаются ионы аммония — антагонисты уропорфириноген -косинтетазы.
4.3. Протеиногенные и тирозиногенные пигменты.
Меланин — пигмент буровато-черного цвета, окрашивающий кожу, волосы, глаза. Синтез его происходит в клетках, называемых меланоцитами.в специализированных органеллах — премеланосомах и меланосомах. Меланоциты — это клетки нейроэктодермального происхождения, которые находятся в базальном слое эпидермиса, дерме, сетчатке и радужной оболочке глаз, в мягких мозговых оболочках. Меланоциты образуютсямз меланобластов, которые мигрируют из нервного гребешка в процессе развития зародыша.
Меланин образуется из тирозина в присутствии тирозиназы и кислорода. Синтез начинается в премеланосомах, где образуется диоксифенилаланин (ДОФА), а завершается в меланосомах. Целиком заполненные меланином и энзиматически инертные меланосомы, видимые в световом микроскопе, называют меланиновыми (пигментными) гранулами. Существуют еще меланофаги— клетки, не синтезирующие, а фагоцитирующие меланин.
Меланогенез регулируется нервной системой и эндокринными железами. Его стимулируют медиаторы симпатической части вегетативной нервной системы, меланоцитстимулирующий гормон гипофиза, АКТГ, половые гормоны, а тормозят мелатонин и медиаторы парасимпатической части вегетативной нервной системы. Синтез меланина значительно усиливается под влиянием ультрафиолетового облучения.
Основным гистохимическим методом для идентификации меланина является аргентаффинная реакция, основанная на способности меланина восстанавливать аммиачный раствор азотнокислого серебра до металлического серебра (метод Массона — Фон таны).
Адренохром — пигмент темно-коричневого цвета, располагается в виде мелких зерен в клетках мозгового вещества надпочечников. Он является продуктом окисления адреналина и накапливается в большом количестве в клетках феохромоцитомы (опухоль мозгового вещества надпочечников). Пигмент обладает способностью восстанавливать соли серебра, а также дает хромаффинную реакцию (метод Фалька) — окрашивается хромовой кислотой и восстанавливает бихромат.
Пигмент гранул энтерохромаффинных клеток является производным триптофана и тесно связан с синтезом таких биогенных аминов, как серотонин и мелатонин. На этом основании энтерохромаффинные клетки, расположенные, как видно из названия, в желудочно-кишечном тракте (реже в бронхах), относят к клеткам APUD-системы. Гранулы пигмента обладают аргирофильными и аргентаффинными свойствами, флюоресцируют желтым цветом при обработке срезов формальдегидом и специфической антисывороткой. Особенно много пигмента обнаруживают в опухолях из энтерохромаффинных клеток, которые называются карциноидами или апудомами.
Пигмент охроноза образуется только в условиях патологии при окислении гомогентизиновой кислоты в результате наследственно обусловленного нарушения катаболизма фенилаланина и тирозина. Пигмент имеет черно-коричневый цвет, накапливается в моче и откладывается в тканях.