Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Дата: 2025-05-21; Просмотры: 2

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Мтейр Юсеф 142А 21.05.20

Фторхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани иклетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.
1. Классификация фторхинолонов
Существует несколько классификаций фторхинолонов. Согласно одной из них все фторхинолоны разделяются по количеству атомов фтора:
- содержание 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин;
- содержащие 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин;
- содержащие 3 атомафтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.
Согласно другой классификации фторхинолоны разделяют по поколениям:
- I поколение: налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота;
- II поколение: ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин;
- III поколение: левофлоксацин*, спарфлоксацин*;
- IV поколение: моксифлоксацин*.

Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp. ), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp. , Salmonella spp. , Enterobacter spp. , Klebsiella spp. , Proteus spp. , Serratia spp. , Providencia spp. , Citrobacter spp. , M. morganii , Vibrio spp. , Haemophilus spp. , Neisseria spp. , Pasteurella spp. , Pseudomonas spp., Legionella spp. , Brucella spp ., Listeria spp .
Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis . Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis .
Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV типа, вызывая деструкцию нитей ДНК и гибель клетки. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса.

Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина - 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина - около 5 ч, ломефлоксацина - 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 - 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.
Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16–29%, а после приема ципрофлоксацина – около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750–1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500–750 мг, а офлоксацин – до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10–40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина – по 200 мг препарата через день.

Принципы лечения

Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин - 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин - 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения. Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты "неспецифической" микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза.
Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3 до 21 мес. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему). Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам [4], и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами [10]. В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 - уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 - значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.

Дозировки и побочные реакции фторхинолонов, используемых в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом массы тела

В клинике Центрального НИИ туберкулеза РАМН проведено изучение эффективности 2 режимов химиотерапии туберкулеза, включавших фторхинолоны. Прежде всего препараты этой группы использовали при лечении доказанного микробиологическими методами мультирезистентного туберкулеза легких. Были сопоставлены результаты химиотерапии у двух групп больных, сформированных с помощью метода рандомизации.
Группу 1 составили 95 пациентов, получавших на начальном этапе химиотерапию 5 противотуберкулезными препаратами резервного ряда с включением в схему одного из фторхинолонов. В режим химиотерапии входил ципрофлоксацин – у 59 (62,3%) или офлоксацин – у 36 (37,7%) больных.
Больные 2-й контрольной группы (87 человек) лечились комбинацией из 4 резервных препаратов, за исключением фторхинолона, и одного препарата основного ряда (пиразинамиад или этамбутол). Вторую, поддерживающую фазу химиотерапии начинали по достижении клинического улучшения и прекращения бактериовыделения. На этом этапе все больные получали 3 или 4 химиопрепарата второй линии в соответствии с результатами теста на чувствительность МБТ.
Динамика прекращения бактериовыделения у двух групп больных отражена в табл. 2. Наибольший эффект был отмечен у больных, получавших в интенсивную фазу лечения один из фторхинолонов. Так, после 3 мес лечения бактериовыделение прекратилось у 55,8% из них, а через 6 мес – у 83,2%. У пациентов 2-й группы показатели абациллирования мокроты были значительно ниже (29,7 и 52,7% соответственно; p<0,05). После 12 мес терапии бактериовыделение прекратилось у 85,3% больных 1-й группы против 67,6% больных 2-й группы; p<0,05.
Анализ данных клинических и рентгенологических исследований позволял судить о динамике туберкулезного процесса и темпах инволюции инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани. Выраженные признаки рассасывания воспалительных изменений и уменьшение очаговых теней быстрее и чаще наступали у больных 1-й группы: через 3 мес лечения – у 61,7%, через 6 мес – у 87,2% против 41,9 и 62,7% во второй группе соответственно; p<0,05.
Таким образом, включение в режим химиотерапии препарата фторхинолонового ряда значительно повышало эффект лечения наиболее сложной когорты больных туберкулезом, сопровождающимся выделением мультирезистентных форм МБТ.
В то же время в связи с резким возрастанием частоты первично устойчивых случаев туберкулеза назрел вопрос о пересмотре начальной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных, проводимой до получения первых данных о чувствительности МБТ к препаратам. По данным микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, первичная резистентность возбудителя туберкулеза наиболее часто отмечается к препаратам основного ряда и редко выявляется к фторхинолонам. В этой связи нами апробирован режим терапии, включающий на начальном этапе один из фторхинолонов – офлоксацин, ципрофлоксацин или левофлоксацин.
Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с впервые выявленным специфическим процессом в легких, которые не могли исключить контакт с больными туберкулезом. Следует отметить, что половина больных были заражены МБТ, устойчивыми по крайней мере к одному из наиболее активных препаратов – изониазиду и/или рифампицину.
Было выявленно, что присоединение фторхинолонов к 4-м препаратам основного ряда способствовало более высокой эффективности интенсивного этапа лечения.
Исчезновение МБТ из мокроты у пациентов, получавших фторхинолоны в схеме химиотерапии, происходило заметно чаще и достоверно раньше, чем у больных, леченных по стандартной схеме. Точно так же более высокая частота закрытия полостей распада имела место у больных, получавших в качестве дополнительного антибактериального средства препараты из группы фторхинолонов.

Заключение

Суммируя результаты проведенных исследований по изучению эффективности различных схем химиотерапии туберкулеза как у впервые выявленных больных с первичной резистентностью МБТ, так и у ранее леченных с множественной лекарственной устойчивостью, следует отметить явное преимущество резервных режимов терапии с включением в них препарата фторхинолонового ряда.

Список литературы

1. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл . туб . 1996; 6: 42–4.

2. Duman N,Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84–7.

3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. Всемирная организация здравоохранения, 1998.

4. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16

5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.