5. Рекомендации по использованию иматиниба
При PDGFRA- и PDGFRB-позитивных МПЗ снижения эозинофильного гиперлейкоцитоза позволяет добиться применение иматиниба, при постоянном воздействии которого происходит редукция опухолевого клона (уровень доказательности В). Достижение полного гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов (ПГО, ПЦО, ПМО) при постоянной терапии иматинибом – это благоприятный прогностический признак длительной выживаемости без прогрессирования заболевания [8].
Для лечения МПЗ-эо/ИГЭС в Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован один лекарственный препарат из группы ингибиторов тирозинкиназ – иматиниб.
Препараты иматиниба
Гливек® № ЛСР N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария;
Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина; Филахромин® ФС ЛП 001694-030512, ЗАО Ф—Синтез, Россия;
Имаглив®; № ЛС-001574, 2012-11-19, Sandoz d.d., Словения; Иматиб®; № ЛП-002040, 2013-04-10, ДЕКО компания, Россия Иматиниб-Тева®; № ЛП-001862, 2012-09-28, Teva, Израиль; Неопакс®; № ЛП-002019, 2013-03-01, КРКА-Рус, Россия.
Иматиниб - ингибитор тирозинкиназ с относительной селективностью в отношении BCR/ABL-тирозинкиназы, также способен ингибировать с- KIT, PDGFR - киназную активность. Выпускается в виде таблеток по 50 мг, 100 мг и 400 мг, капсул по 50 и 100 мг (Гливек), капсул по 50 и 100 мг (Филахромин), таблеток по 100 мг и 400 мг (Генфатиниб), таблеток по 100 и 400 мг (Имаглив), капсул по 50 и 100 мг (Иматиб), капсул по 100 и 400 мг (Иматиниб-Тева), капсул по 50, 100, 200 и 400 мг (Неопакс).
19
5.1 Режим дозирования и мониторинг эффективности терапии иматинибом
Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Абсолютных противопоказаний для использования иматиниба нет, но его следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Дозы иматиниба при каждом отдельном варианте МПЗ-эо и ИГЭС представлены в табл.5.
Таблица 5 Показания к назначению и режим дозирования иматиниба (уровень доказательности В)
[26, 31-35]
| Д иагноз Миелопролиферативное заболевание, с аномалиями гена PDGFRA | Р е жим п р иема Иматиниб 100мг 1 раз в день непрерывно длительно |
| Миелопролиферативное заболевание, с аномалиями гена PDGFRВ МПЗ-эо (за исключением случаев МПЗ, с аномалиями гена FGFR1) М иелопролиферативный в а р иант И ГЭС | Иматиниб 400мг 1 раз в день непрерывно длительно |
Для оценки эффективности терапии иматинибом необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр (табл. 6, 7) (уровень доказательности D).
Результаты терапии оцениваются по данным гематологического и молекулярного/цитогенетического исследования (табл.7).
Первоначальная доза иматиниба при FIP1L1-PDGFRA-позитивном МПЗ составляет 100 мг/сут. При этом варианте заболевания в абсолютном большинстве случаев наблюдается быстрый и полный ответ: показатели крови и соматический статус нормализуются, как правило, в течение первого месяца лечения. Исчезновение транскрипта FIP1L1-PDGFRA, то есть наступление молекулярной ремиссии, также регистрируется в ранние сроки от начала терапии - в основном на втором – четвертом месяце [6, 8, 21]. Тем не менее в связи с риском рецидива заболевания больные нуждаются в постоянном приеме препарата, даже после достижения ПМО.
Большинство зарубежных исследователей при оценке эффективности терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ не придают значения состоянию костного мозга (миелограмма, трепанобиопсия) как критерию ремиссии. Основным подтверждением эффективности проводимой терапии являются полный клинико-гематологический и цитогенетический/молекулярный ответы, при получении которых, как показывает более чем десятилетний опыт наблюдения за этими больными, безрецидивная выживаемость приближается к 100% [8, 31-33, 36-39].
Мы проводили исследование костного мозга у нескольких пациентов в разные сроки на фоне приема иматиниба в дозе 100 мг/сут. В большинстве случаев, несмотря на ПГО и ПМО, процент эозинофилов в миелограмме оставался несколько повышенным, но, в целом, можно сделать вывод, что этот факт не противоречит понятию ремиссии, так как в перспективе на фоне постоянного приема препарата не ведет к прогрессии заболевания.
В случае если генетические аномалии не верифицированы – при миелопролиферативном варианте ИГЭС или при CEL NOS, для оценки эффективности лечения необходимо принимать во внимание данные трепанобиопсии в совокупности с
20
клинико-лабораторными изменениями.
Таблица 6 Частота обследования больных, получающих терапию иматинибом (уровень
д о к а зательности D)
| И сс л е д о в а н ие Клинический анализ крови При наличии на момент установления диагноза аномалий генов PDGFRA или PDGFRВ (FISH) и верифицированных при ПЦР вариантах слитных генов (FIP1L1-PDGFRA или ETV6-PDGFRB соответственно), а также, любых других аномалии кариотипа (СЦИ) – мониторинг обнаруженной в дебюте з а б о л е в а н ия г е н е т ической а н о м а л ии Подсчет миелограммы, трепанобиопсия (только для ИГЭС, CEL-NOS) Биохимический анализ крови | П е р иодичность м о н иторинга Каждые 7 дней до достижения и подтверждения ПГО. При стабильном ответе - каждые 3 месяца или п о м е р е н е о б х о д имости Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения ПЦО/ПМО, затем каждые 6 месяцев в первые два года; далее – один раз в год Первый контроль – через 3 месяца от начала лечения; далее – каждые 6 месяцев до достижения нормализации состояния костного м оз г а Каждые 14 дней в течение 1 месяца терапии; 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, далее 1 раз в 3 месяца. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль. |
Таблица 7.
К р итер и и ответа на терапию (уровень доказательности D) [1, 8]
| Характеристика о твета Полный гематологический ответ (ПГО) | Определение | |
| · Лейкоциты менее 10х109/л · Эозинофилы менее 0,6х109/л · В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов · Тромбоциты более 150х109/л · Гемоглобин более 120г/л · Селезенка, печень не пальпируются · Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных миелопролиферативным заболеванием/гиперэозинофилией
При ИГЭС дополнительно учитываются данные: · Миелограмма: эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, клеточность не повышена - Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного костного мозга, а также, клеточных линий м иелопоэза Не определяются, обнаруженные в дебюте заболевания: | ||
| П о л н ый |
21
| цитогенетический ответ (ПЦО) | - перестройки генов P DG FRA, PDGFRB, FGFR1 – при FISH-исследовании; - хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 метафаз |
| Полный молекулярный ответ (ПМО) | Не определяются, обнаруженные в дебюте заболевания молекулярные маркеры: FIP1L1-PDGFRA, ETV6-PDGFRB |
При эффективности терапии иматинибом первым признаком является быстрая нормализация числа эозинофилов периферической крови. В большинстве случаев это происходит в первые 1 - 3 недели лечения. Как правило, в эти же сроки нормализуется уровень лейкоцитов, исчезают их формулы незрелые клетки. Сроки наступления ПМО отражают общую быструю динамику ответа и составляют до четырех месяцев терапии. В единичных случаях FIP1L1-PDGFRA+ МПЗ-эо было зафиксировано более позднее наступление ПМО (после 12-го месяца), не повлиявшее на безрецидивную выживаемость [8].
Сохраняющаяся более 3 недель эозинофилия свыше 1 х 109/л, либо появление в любые сроки признаков прогрессии заболевания, являются показанием к повышению дозы иматиниба (уровень доказательности D):
- при начальной дозе 100мг/сут до 400мг/сут; - при начальной дозе 400мг/сут до 600мг/сут.
При отсутствии в последующие 2 недели положительной динамики со стороны эозинофилии или продолжающемся ухудшении течения заболевания в целом можно констатировать резистентность к препарату.
5.2 Тактика при резистентности или непереносимости иматиниба
Случаи развития резистентности при PDGFRА- и PDGFRВ-позитивных МПЗ редки. При ее возникновении, а также в случае непереносимости иматиниба, возможно применение следующих методов терапии:
- алло-ТГСК; - ИФ-α;
- гидроксимочевина; - полихимиотерапия.
У пациентов МПЗ-эо с резистентностью к иматинибу необходимо обсудить вопрос о проведении алло-ТГСК. Также одним из показаний для ее выполнения является обнаружение аномалий гена FGFR1, как вариант заболевания с более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом.
В случаях резистентности или при непереносимости иматиниба назначают препараты интерферона - ИФ-α (Интрон, Роферон, Реаферон), поскольку до появления возможности таргетного воздействия на патологический клон лишь эти препараты позволяли получить цитогенетический ответ. Оптимальным режимом лечения, позволяющим достичь и длительно поддерживать ПГО, является подкожное введение в дозе 3 млнМЕ х 3 раза в неделю.
Для лечения в амбулаторных условиях может также применяться гидроксимочевина (Гидреа®, Гидроксикарбамид медак®, Гидроксиуреа®) как в монорежиме, так и в сочетании с препаратами ИФ-α. Стартовая доза препарата подбирается индивидуально с учетом эффективности и переносимости. Наш опыт показывает, что использование гидроксимочевины ограничивается гематологической токсичностью, которая в различной степени наблюдается практически в 100% случаев.
При резистентном или прогрессирующем течении заболевания со сдерживающей целью могут применяться те же препараты и схемы полихимиотерапии (ПХТ), что и для лечения Ph'-позитивного ХМЛ: курсы малых доз цитозара, «7+3», «5+2», AVAMP и др.
22
[40-44]. Однако возможности ПХТ в плане поддержания адекватного клинико-гематологического ответа ограничены.
Как уже отмечалось, ингибирующим действием на PDGFRА- и PDGFRВ-тирозинкиназы обладают и другие ИТК, в частности, дазатиниб и нилотиниб, опыт применения которых представлен в зарубежной литературе. Однако в нашей стране показания к применению этих препаратов ограничиваются лишь Ph'-позитивными заболеваниями (ХМЛ, острый лейкоз), и решение об их назначении при МПЗ-эо должно приниматься в каждом случае индивидуально.
5.3 Нежелательные явления терапии иматинибом
Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препарата. Опыт ведения пациентов с нежелательными явлениями на фоне приема иматиниба при МПЗ с эозинофилией в литературе практически не представлен. В данных рекомендациях мы ориентировались на тактику коррекции нежелательных явлений, разработанную для лечения ХМЛ [45, 46]. В связи с тем, что в большинстве случаев МПЗ-эо (PDGFRA-позитивное МПЗ) требуется меньшая доза препарата по сравнению с ХМЛ, вероятность развития токсичности небольшая.
С учетом наличия в отечественной практике оригинального препарата иматиниба и его аналогов с целью улучшения дифференциальной диагностики и коррекции побочных эффектов целесообразно придерживаться принципа монотерапии, то есть проводить терапию препаратом одной торговой марки. Производить смену одного препарата иматиниба на другой можно при подозрении на взаимосвязь побочных эффектов с видом лекарственной формы или наполнителем конкретной формы выпуска препарата.
Токсичность терапии на фоне применения иматиниба можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAE v4.0 [45] – сокращенная версия которых приведена в прил.3, полная версия доступна по адресу h ttp://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.
При рецидивах нежелательных явлений возникает необходимость снижения дозы иматиниба. Алгоритм снижения дозы иматиниба при появлении нежелательных явлений представлен в табл.8.
Таблица 8
Редукция д о з ы иматиниба при токсичности
| Исходная доза иматиниба | Сниженная доза/режим приема иматиниба |
| 100 мг/сут. | 100 мг через день или 2-3 раза в неделю |
| 400 мг/сут. | 300 мг 1 раз в день или через день |
Гем а т о л о г ич е с к а я т о к с ичность
Побочным эффектом лечения является снижение показателей крови: уровня гемоглобина с клиническими проявлениями анемического синдрома, нейтропения с возможным риском повышения частоты инфекционных заболеваний, тромбоцитопения с риском развития геморрагических осложнений. Мы столкнулись с проблемой стойкой гематологической токсичности лишь в одном случае F I P1L1-PDGFRA-позитивного МПЗ.
Анемия любой степени не является показанием к прерыванию терапии. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического
23
синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы [45, 46] (уровень доказательности А).
При нейтропении и тромбоцитопении 1-2 степени снижения дозы и перерывов в лечении не требуется [45, 46] (уровень доказательности А). При 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена иматиниба с контролем клинического
анализа крови один раз в неделю [45, 46] (уровень доказательности А).
После восстановления абсолютного числа нейтрофилов до уровня более 1,0х109/л,
тромбоцитов более 50х109/л возобновить терапию [45, 46] (уровень доказательности А):
Н е г е м а т о л о г ическая токсичность
При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.
Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне иматиниба представлена в табл.9. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к отмене иматиниба.
Таблица 9. Тактика терапии при негематологической токсичности [45, 46] (уровень
доказательности А)
| С т е п е н ь т о к с ичности С т е п е н ь 1 | Тактика т е р а п и и П е р е р ывов в л е ч е н ии и с н ижения д о з ы н е т р е б у е т с я
Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется
Отменить лечение; после разрешения токсичности менее 2 степени возобновить лечение. При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе. При длительности перерыва более 28 дней – снижение дозы на один уровень. При отсутствии признаков усугубления токсичности при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца – возврат к стандартной дозе. |
| С т е п е н ь 2 : -длительность < 7дней - длительность > 7 дней или при повторных возникновениях токсичности | |
| С т е п е н ь 3 или 4 | Отменить лечение; после уменьшения токсичности <2 степени возобновить лечение в сниженной на один уровень дозе. При отсутствии признаков усугубления токсичности при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца – возврат к стандартной дозе. При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности обсудить вопрос о прекращении терапии. |
Тактика т е р а п и и при отдельных видах негематологической токсичности Рекомендации по купированию наиболее частых явлений негематологической
24
токсичности [45, 46] (уровень доказательности А).
Тошнота. При ее развитии следует избегать приема иматиниба натощак, рекомендовать принимать с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, то целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон и др. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT.
Задержка жидкости с развитием отеков. Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.
Мышечные спазмы. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв в приеме на 3-5 дней, который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата.
Боли в костях и суставах. Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1-2 месяца терапии. Кратковременный (на 3–5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.
Кожные высыпания. Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием иматиниба и назначать системные кортикостероиды, например, преднизолон в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день.
Диарея. Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид).
Гепатотоксичность. Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки после начала лечения иматинибом. Необходимо исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях – внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. В тяжелых случаях возможно назначение преднизолона в дозе 60-50-40 мг/сут в течение 3-5 дней. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени.
Постепенное увеличение массы тела. Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме иматиниба и рекомендовать ограничение соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.
Удлинение интервала QTcF. Иматиниб способен удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающей аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко - менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует, по возможности, исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности,
25 
должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл.10.
Таблица 10. Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF на фоне терапии
иматинибом
Тактика т е р а п и и
- временно прекратить прием иматиниба
- определить содержание K+и Mg++ в сыворотке крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы.
- проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие QT
- если QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс - терапия иматинибом может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2
недель возвратился до значения < 450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне
- если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и ≤ 480 мс, доза иматиниба должна быть снижена
- при возобновлении лечения иматинибом в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения
- в случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием
п р е п а р а т а
Гипофосфатемия. Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (остеогенон, витрум, пищевые добавки).
Гипокальциемия. Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшить потребление углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.
Гипомагниемия, гипокалиемия. Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (панангин, аспаркам) внутрь; при изолированной гипомагниемии – препараты магния – магнерот внутрь, при тяжелом дефиците – магния сульфат внутривенно, при тяжелой изолированной гипокалиемии – калия хлорид 4% или панангин внутривенно.
5.4 Лекарственные взаимодействия при терапии иматинибом
Метаболизм иматиниба осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени - другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.
26 
Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как иматиниба, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. Если больной принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения, либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень иматиниба в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.
При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации иматиниба в плазме крови, что уменьшает его эффективность. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации иматиниба в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.
При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации иматиниба в плазме (сыворотке) крови.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.
Кроме того, как отмечено выше, иматиниб потенциально может удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано его применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в прил.2.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450
| Стимуляторы CYP3A4/5 -препараты, снижающие концентрацию ИТК в п л а з м е Глюкокортикоиды Гризеофульвин Дексаметазон Дифенин Карбамазепин Оксарбазепин Прогестерон Рифабутин Рифампицин Сульфадимизин Сульфапиразон Троглитазон Фенилбутазон Фенобарбитал Этосуксимид | Ингибиторы CYP3A4/5 - препараты, повышающие концентрацию ИТК в плазме Амиодарон Итраконазол Анастрозол Кетоконазол Азитромицин Метронидазол Циметидин Мибефрадил Кларитромицин Миконазол (средний) Клотримазол Норфлоксацин Циклоспорин Норфлуоксетин Даназол Омепразол (слабый) Дексаметазон Оксиконазол Дилтиазем Пароксетин (слабый) Диритромицин Хинидин Дисульфирам Хинин Эритромицин Сертиндол Этинил эстрадиол) Сертралин Флюоксетин Верапамил Флювоксамин Зафирлукаст Гестоден Грейпфрутовый сок И зо н иазид З в е р о б о й |
27
Приложение 2. Препараты, удлиняющие интервал QT *
Антиаритмические
Аденозин, Амиодарон, Флекаинид, Хинидин, Соталол; Противосудорожные
Фелбамат, Фенитоин Антидепрессанты
Амитриптилин, Циталопрам, Дезипрамин, Доксепин, Имипрамин, Пароксетин, Сертралин;
Антигистаминные
Астемизол, Дифенгидрамин, Лоратадин, Терфенадин; Антигипертензивные
Индапамид, Мибефрадил, Гидрохлортиазид, Нифедипин; Противомикробные
Макролиды, Фторхинолоны; Противоопухолевые
Триоксид мышьяка, Тамоксифен; Антипсихотические
Хлорпромазин, Клозапин, Дроперидол, Галоперидол, Рисперидон; Препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт Цизаприд, Доласетрон, Октреотид
Препараты разных групп
*Более полный перечень препаратов http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm
28 
Приложение 3. Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0 (избранное*)
| Нежелательное явление | С т е п е н и т о к с и ч н о с т и | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| ГЕ М АТОЛО Г И Ч Е С К А Я | ||||
| Гемоглобин | НГН* - 100 г/л | 100 - 80 г/л
3.0 - 2.0 x 109 /л | <80 г/л показаны трансфузии
2.0 – 1.0 x 109 /л | Жизнеугрожающие осложнения, необходима н е о т л о ж н а я т е р а п и я < 1.0 x 109 /л |
| Л е й к о ци т ы Н е й т ро ф и л ы Тромбоциты | НГН – 3.0 x 109/л | |||
| НГН - 1.5 x 109/л | 1.5 - 1.0 x 109 /л | 1.0 - 0.5 x 109 /л | < 0.5 x 109 /л | |
| НГН - 75.0 x 109/л | 75.0 - 50.0 x 109/л | 50.0 - 25.0 x109/л | < 25.0 x 109 /л | |
| НГН – нижняя граница нормы | ||||
| Л А Б О Р АТО Р Н Ы Е О ТК Л О Н Е Н И Я | ||||
| Щелочная ф о с ф а т а з а Б и л и р у б и н А СТ А Л Т Л и п а з а Холестерин | ВГН* - 2.5 х ВГН | 2.5- 5.0 x ВГН | 5.0 - 20.0 x ВГН | > 20.0 x ВГН |
| ВГН - 1.5 х ВГН | 1.5 - 3.0 x ВГН | 3.0 - 10.0 x ВГН | > 10.0 x ВГН | |
| ВГН - 3.0 х ВГН | 3.0 - 5.0 x ВГН | 5.0 - 20.0 x ВГН | > 20.0 x ВГН | |
| ВГН - 3.0 х ВГН | 3.0 - 5.0 x ВГН | 5.0 - 20.0 x ВГН | > 20.0 x ВГН | |
| ВГН - 1.5 х ВГН | 1.5 - 2.0 x ВГН | 2.0 - 5.0 x ВГН | > 5.0 x ВГН | |
| ВГН - 7.75 ммоль/л | 7.75 - 10.34ммоль/л | 10.34-12.92ммоль/л | > 12.92 ммоль/л | |
| М ЕТА Б О Л И Ч Е СК И Е Р А С С Т Р О Й С Т ВА | ||||
| Гипергликемия | Уровень глюкозы натощак ВГН -8.9 ммоль/л | Уровень глюкозы натощак 8.9 - 13.9 ммоль/л | 13.9 - 27.8 ммоль/л, >27.8 ммоль/л, необходима жизнеугрожающие г о с п и т а л и з а ц и я о с л о ж н е н и я | |
| *ВГН – верхняя граница нормы | ||||
| О ТЕКИ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ) | ||||
| Отеки лица | Локализованные отеки лица | Умеренные отеки лица, ограничивающие повседневную активность | Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | -
- |
| Отеки туловища | Отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре | Заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной а к т ив н о с т и | ||
29
| Нежелательное явление | С т е п е н и т о к с и ч н о с т и | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Отеки конечностей | 5-10% разница в окружностях конечностей, отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре | 10-30% разница в окружностях конечностей, заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной а к т ив н о с т и | >30% разница в окружностях конечностей Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию | - |
| Т О КС И Ч Н О СТ Ь С О СТ О Р О Н Ы Ж ЕЛ У Д О Ч НО-КИШЕЧНОГО ТРА К ТА | ||||
| Тошнота | Потеря аппетита без изменения обычной диеты | Снижение приема пищи без значимого снижения веса, дегидратации или недостаточности питания
3-5 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов | Недостаточное потребление калорий или пищи, необходимость зондового питания, парентерального питания или г о с п и т а л и з а ц ии ?6 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов, необходимость зондового питания, парентерального питания или г о с п и т а л и з а ц ии Учащение стула 7 и более раз в день; недержание стула; необходимость госпитализации; выраженное увеличение объема отделяемого через к о л о с т о м у Запоры с необходимостью ручной эвакуации, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию
Выраженная боль, влияющая на потребление пищи через рот | -
Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия
Жизнеугрожающ ие осложнения, необходима неотложная терапия |
| Рвота | 1-2 эпизода (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов | |||
| Диарея | Учащение стула менее 4 раз в день; легкое увеличение объема отделяемого через колостому | Учащение стула до 4 - 6 раз в день; умеренное увеличение объема отделяемого через колостому
Персистирующие симптомы с регулярным использованием препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; ограничение повседневной а к т ив н о с т и Умеренная боль, не влияющая на потребление пищи, необходимо и з м е н е н и е д и е т ы | ||
| Запор | Периодические или редкие проявления; редкое применение препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; и з м е н е н и е д и е т ы симптомов нет или невыраженные; вмешательство не т р е б у е т с я | Жизнеугрожающи е осложнения, необходима неотложная терапия
Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия | ||
| Стоматит (мукозит полости рта) | ||||
30
| Нежелательное явление | С т е п е н и т о к с и ч н о с т и | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Б О Л Ь | ||||
| Боль Артралгия (боли в суставах) | Незначительная боль Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности | Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю Выраженная боль, ограничивающие повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю | -
-
-
- |
| Боль в костях Миалгия (мышечная боль) | Незначительная боль Незначительная боль | Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности
Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности
Умеренная боль, ограничивающая повседневную активности | ||
| Головная боль | Незначительная боль | - | ||
| К О Н СТ И Т У ЦИ О Н А Л Ь Н А Я Т О КС И Ч Н О СТ Ь | ||||
| Слабость (апатичность, недомогание, астения) | Слабость проходит после отдыха | Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность | Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю >40,0оС продолжительность ю менее 24 часов | -
>40,0оС продолжительность ю более 24 часов |
| Лихорадка | 38,0-39,0оС | 39,0-40,0оС | ||
| Увеличение веса Потеря веса | 5 - 10% от и с х о д н о г о в е с а 5 - 10% от исходного веса, вмешательство не требуется | 10 - 20% от и с х о д н о г о в е с а 10 - 20% от исходного веса, необходима нутриционная п о дд е р ж к а | ? 20% от исходного в е с а ? 20% от исходного веса, необходимо зондовое или парентеральное п и т а н и е | - |
| - | ||||
| К А Р Д И О В А СК У Л Я Р Н А Я Т О КСИЧ Н О СТЬ | ||||
31 
| Нежелательное явление | С т е п е н и т о к с и ч н о с т и | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Удлинение интервала QT | QTc 450-480 мс | QTc 481-500 мс | QTc >= 501 мс по меньшей мере в двух различных ЭКГ | QTc >= 501 мс или увеличение на >60мс от исходного уровня; трепетание-мерцание желудочков, полиморфная желудочковая тахикардия или угрожающие жизни а р и т м и и Жизнеугрожающие осложнения(злокаче ственная гипертензия, преходящие или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз), необходима неотложная терапия
|
| Гипертензия | Прегипертензия (систолическое АД 120-139 мм.рт.ст или диастолическое АД 80-89 мм.рт.ст.) | Артериальная гипертензия I степени (систолическое АД 140-159 мм.рт.ст или диастолическое АД 90-99 мм.рт.ст.); необходимо медикаментозное воздействие; рецидивирующее ли постоянное (более 24 ч); симптоматический подъем диастолического давления > 20 мм.рт.ст. или > 140/90, если ранее было в пределах нормы; требует м о н о т е р а п и и | Артериальная гипертензия II степени (систолическое АД более 160 мм.рт.ст или диастолическое АД более 100 мм.рт.ст.); необходимо медикаментозное воздействие; необходимо более одного лекарственного препарата или более интенсивная терапия чем ранее | |
| Д ЕРМ АТ О Л О Г И Ч Е С КА Я Т О КС И Ч Н О СТ Ь / КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ | ||||
| Алопеция | Потеря волос до Потеря волос более - -50% от 50% от нормального нормального количества количества, незаметное на заметное для расстоянии, окружающих, возможно скрыть необходим шиньон с помощью или парик, прически, связанная с шиньона или психосоциальным п а р и к а д и с к о м ф ор т о м Менее 10% Покрывает 10-30% Покрывает более -поверхности поверхности тела и 30% поверхности тела, не связано с связано с эритемой тела и связано с эритемой или или зудом, зудом, зудом ограничивает ограничивает повседневную повседневную активность активность и способность к с а м оо б с л у ж ив а н и ю | |||
| Сухость кожи | ||||
32
*Полный список: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.
ЛИТЕРАТУРА
1. NMPN Study Group. Guidelinesfor the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012, www.nordicmpd.org .: 4.
2. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Lymphocytic variant hypereosinophilic symdromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2007; 27(3); 389-413.
3. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J., et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FGFR1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003; 348 (13): 1201-1214.
4. Cross NC, Reiter A. Fibroblast growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor abnormalities in eosinophilic myeloproliferative disorders. Acta Haematol. 2008; 119 (4): 199-206.
5. B.J. Bain. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica. 2010 May; 95 (5): 696–698.
6. A.D. Klion. Eosinophilic Myeloproliferative Disorders. ASH Education Book December 10, 2011 vol. 2011 no. 1 257-263.
7. V Havelange, J-B Demoulin. Review of current classification, molecular alterations, and tyrosine kinase inhibitor therapies in myeloproliferative disorders with eosinophilia. Journal of Blood Medicine. 2013; 4: 111-121.
8. Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica. 2007; 92 (9): 1173-1179.
33
9. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008; 22 (11): 1999-2010.
10. M David, N.C.P. Cross, S Burgstaller, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene–positive and BCR-ABL–negative chronic myeloproliferative disorders. Blood January 1, 2007 vol. 109 no.1: 61-64.
11. Jackson CC, Medeiros LJ, Miranda RN. 8p11 myeloproliferative syndrome: a review. Hum Pathol. 2010 Apr; 41 (4): 461-476.
12. A Chase, C Bryant, J Score, and N.C.P. Cross. Ponatinib as targeted therapy for FGFR1 fusions associated with the 8p11 myeloproliferative syndrome. Haematologica. 2013 January; 98 (1): 103–106.
13. T efferi A, Vardiman JW . Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algoritms. Leukemia 2008; 22: 14-22.
14. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM . The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975 Jan; 54 (1):1-27.
15. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy 2004; 59: 673-689.
16. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited. Annu Rev Med 2003; 54: 169-184.
17. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Hypereosinophilic syndromes. Orphanet J Rare Diseasese 2007; 2: 37 (12 pages).
18. Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности (Май 2001). Разработали Боб Филипс К.Б., Дейв Сакетт, Доуг Баденох, Шарон Штраус, Брайен Хайнес, Мартин Давес в ноябре 1998.
19. Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol. 2003; 122: 173-179.
20. Gotlieb J. Molecular classification and pathogenesis of eosinophilic disorders. 2005 update. Aсta Haematol 114: 7-25.
21. И.С.Немченко, Н.Д.Хорошко, А.Г.Туркина с соавт. FIP1L1-PDGFRα-позитивное миелопролиферативное заболевание с гиперэозинофилией: клиническая характеристика и возможности патогенетической терапии. Тер. архив. 2005. №7, С 90-92.
22. Verstovsec S, Giles FJ, Quintas-Cardama A, et al. Activity of AMN107, a novel aminopyrimidine tyrosine kinase inhibitor, against human FIP1L1-PDGFR-alpha-expressing cells. Leuc Res 2006; 30 (12): 1499-1505.
23. Tabouret E, Charbonnier A, Mozziconacci MJ, et al. Low-dose Nilotinib can maintain complete molecular remissions in FIP1L1/PDGFRA-positive hypereosinophilic syndrome. Leuc Res 2011; 35 (1): 136.
24. Stover EH, Chen J, Lee BH, et al. The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha in vitro and in vivo. Blood 2005; 106 (9): 3206-3213.
25. Imagawa J, Harada Y, Yoshida T, et al. [Successful treatment with low-dose dasatinib in a patient with chronic eosinophilic leukemia intolerant to imatinib]. Rinsho Ketsueki 2011; 52 (7): 546-550. Japanise. [with English abstract].
34
26. Muller AM, Martens UM, Hofmann SC, et al. Imatinib mesylate as a novel treatment option for hypereosinophilic syndrome: two case reports and a comprehensive review of the literature. Ann Hematol 2006; 85: 1-16.
27. Fruehauf S, Fiehn C, Haas R, Doehner H, Hunstein W. Sustained remission of idiopathic hypereosinophilic syndrome following alpha-interferon therapy. Acta Haematol 1993; 89 (2): 91-3.
28. Bockenstedt PL , Santinga JT , Bolling SF . Alpha-Interferon treatment for idiopathic hypereosinophilic syndrome. Am J Hematol 1994 Mar; 45 (3): 248-51.
29. Butterfield JH . Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Haematol 2005; 114 (1) :26-40.
30. Zhou L, Fu W, Yuan Z, Hou J. Complete moleculare remission after interferon alpha treatment in a case of 8p11 myeloproliferative syndrome. Leuc Res 2010 Nov; 34 (11): 306-307.
31. Gotlieb J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2011 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2011; 86: 678-688.
32. Gleich GJ, Lieferman KM, Pardanani A, et al. Treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesylate. Lancet 2002; 359: 1577-1578.
33. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis is response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood 2004; 103: 473-478.
34. Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood 2003; 101: 3391-3397.
35. David M, Cross NC, Burgstaller S, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion-gene positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood 2007; 109: 61-64.
36. Bochner BS, Gleich GJ. What targeting eosinophils has taught us about their role in disease. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 16-25.
37. Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood 2009; 114: 3736-3741. 38. Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal
eosinophilia: Point of care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc 2010; 85: 158-164.
39. Straumann A. Idiopathic eosinophilic gastrointestinal diseases in adults. Best Practice Res. Clin Gastroenterol 2008; 22: 481-496.
40. Sakamoto K, Erdreich-Epstein A, deClerck Y, et al. Prolonged clinical response to vincristine treatment in two patients with hypereosinophilic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 14: 348-351.
41. Sioka C, Kyritsis AP. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 63: 761-767.
42. Jabbour E, Verstovsek S, Giles F, et al. 2-chlorodeoxyadenosine and cytarabine combination therapy for idiopathic hypereosinophilic syndrome. Cancer 2005; 104: 541-546.
43. Хорошко Н.Д., Мокеева Р.А., Туркина А.Г. с соавт. Идиопатический и симптоматический гиперэозинофильные синдромы (сравнительная характеристика на основе 14 наблюдений). Тер. архив. 1997. №7, С. 26-33.
35
44. Хорошко Н.Д., Мокеева Р.А., Сысоева Е.П. с соавт. Бластный криз в исходе миелопролиферативного варианта идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематол. и трансфузиол. 2000. т.45, №2, С. 37-42.
45. Абдулкадыров К.М. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. 2013, Санкт-Петербург, Москва. 80 с.
46. Воробьев А.И. Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. 2011, Москва. 53 с.
36