2. Характеристика и диагностические критерии различных вариантов гиперэозинофилий

Дата: 2025-05-21; Просмотры: 3

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ЭОЗИНОФИЛИЕЙ

И ИДИОПАТИЧЕСКОГО ГИПЕРЭОЗИНОФИЛЬНОГО СИНДРОМА

Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России

(апрель 2014г)

2014 г.

Коллектив авторов под руководством академика В.Г.Савченко

Авторы и эксперты:

Туркина А.Г.1, Немченко И.С.1, Челышева Е.Ю.1, Гусарова Г.А.1, Хорошко Н.Д.1, Абдулкадыров К.М.2, Голенков А.К.3, Горячева С.Р.1, Зарицкий А.Ю.4, Ковригина А.М.1, Куцев С.И.5, Ломайа Е.Г.4, Мартынкевич И.С.2, Меликян А.Л.1, Обухова Т.Н.1, Поспелова Т.И.6, Шуваев В.А.2

1 ФГБУ «Гематологический Научный центр» Минздрава России, г.Москва

2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г.Санкт-

Петербург

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический

институт им. Н.Ф.Владимирского», г.Москва

4 ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова»

Минздрава России, г.Санкт-Петербург

5 ФГБУ "Медико-генетический научный центр" РАМН, г.Москва

6 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Новосибирск

Клинические рекомендации рассмотрены на Совещании научно-исследовательской группы гематологических центров России и заседании Профильной комиссии по гематологии (ноябрь 2013г)

3

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................5 1. МЕТОДОЛОГИЯ .........................................................................................................................7 1.1. Методология сбора доказательств......................................................................................... . 7 1.2. Методология разработки рекомендаций ...............................................................................8 1.3. Методология валидизации рекомендаций ............................................................................9 2. ХАРАКТЕРИСТИКА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ.....................................................................................9 2.1 Клинические проявления при гиперэозинофилии...............................................................9 2.2. Реактивная эозинофилия........................................................................................................10 2.3 Клональная эозинофилия........................................................................................................11 2.4 Идиопатический гиперэозинофильный синдром................................................................12 2.5 Миелопролиферативный вариант ИГЭС. ........................................................................... . 13 3. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ............................................14 3.1 Обязательные исследования для исключения реактивной эозинофилии и

выявления специфических осложнений.................................................................................14 3.2 Исследования для подтверждения диагноза миелопролиферативного заболевания..15 3.3 Исследования по показаниям..................................................................................................15 4. ТЕРАПИЯ МПЗ с эозинофилией и ИГЭС 16

4.1 Лечение МПЗ с эозинофилией................................................................................................16 4.2 Лечение миелопролиферативного варианта ИГЭС ...........................................................16 4.3 Тактика ведения пациентов с ИГЭС без признаков миелопролиферации....................17 4.4 Специфические осложнения при гиперэозинофилии ........................................................17 5. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ИМАТИНИБА.........................................18 5.1 Режим дозирования и мониторинг эффективности терапии иматинибом....................19 5.2 Тактика при резистентности или непереносимости иматиниба..................................... . 21 5.3 Нежелательные явления терапии иматинибом ..................................................................22 5.4 Лекарственные взаимодействия при терапии иматинибом.............................................25 ПРИЛОЖЕНИЯ..............................................................................................................................26 Приложение 1. Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450........26 Приложение 2. Препараты, удлинняющие интервал Q T………………………………….27 Приложение 3. Критерии токсичности NCI C TCAE v4.0 (избранное) ..................................28 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................................32

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

алло-ТГСК АЧТВ

ВОЗ ГКС ИГЭС ИЛ 5 ИТК ИФ-α МПЗ МПЗ-эо ПГО ПМО ПХТ ПЦО ПЦР РКИ СЦИ ХМЛ ЭХО КГ FGFR1

FISH NCCN

NCI CTCAE PDGFRA

PDGFRВ

Ph'

- аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - активированное частичное тромбопластиновое время

- Всемирная организация здравоохранения - глюкокортикостероиды

- идиопатический гиперэозинофильный синдром - интерлейкин 5

- ингибиторы тирозинкиназ - интерферон-альфа

- миелопролиферативные заболевания

- миелопролиферативные заболевания с эозинофилией - полный гематологический ответ

- полный молекулярный ответ - полихимиотерапия

- цитогенетический ответ

- полимеразная цепная реакция

- рандомизированные контролируемые исследования - стандартное цитогенетическое исследование

- хронический миелолейкоз - эхокардиография

- ген, кодирующий синтез рецептора к ростовому фактору, продуцируемому фибробластами

- флуоресцентная гибридизация

- Национальная онкологическая сеть Соединенных Штатов Америки - шкала токсичности Национального института Рака Канады

- ген, кодирующий синтез α-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами

- ген, кодирующий синтез β-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами

- филадельфийская хромосома

5

ВВЕДЕНИЕ

Повышение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови более 0,6 х

109/л называют эозинофилией, а более 1,5 х 109/л — гиперэозинофилией или большой эозинофилией крови.

Частота встречаемости гиперэозинофилии недостаточно изучена. С одной стороны, есть информация о том, что в общей клинической практике почти у 7% больных может быть выявлена эозинофилия при выполнении анализов крови [1]. В то же время заболеваемость миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома, скорректированная по возрасту, в США составляет 0,036 на 100 000 взрослого населения [1]. При этом авторы подчеркивают, что даже применение популяционных исследований и многолетняя фиксация таких случаев в обширных базах данных вряд ли отражает истинную картину, что связано как со сложностями диагностики, так и с появлением все новых форм в классификации гиперэозинофилии, и изменением способов кодирования в базе данных по новым случаям.

Значительная часть гиперэозинофилий имеет реактивный характер и сопровождает гельминтозы, аллергические реакции немедленного типа, васкулиты (синдром Черга-Страусс), солидные опухоли. Это поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, которые стимулируют пролиферацию эозинофилов и их предшественников.

Гиперэозинофилия является реактивной и при лимфопролиферативных заболеваниях: лимфоме Ходжкина, Т-клеточных и В-клеточных лимфомах. Выделяют также вариант реактивного гиперэозинофильного синдрома, вызванного неопухолевой экспансией клональных Т-лимфоцитов с аберрантным фенотипом (CD3-CD4+), которые продуцируют интерлейкин 5 (ИЛ5), являющийся основным эозинопоэтическим цитокином [2]. Этот вариант следует дифференцировать от гемобластозов, в основе которых лежит поражение стволовой клетки. При этом и эозинофилы, и лимфоциты несут один и тот же молекулярный маркер (например, FGFR1).

При миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ) эозинофилия может иметь как реактивный, так и клональный характер. Клональность можно подтвердить выявлением генетических маркеров PDGFRА (ген, кодирующий синтез α-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами), FGFR1 (ген, кодирующий синтез рецептора к ростовому фактору, продуцируемому фибробластами), JAK2, BCR-ABL.

Настоящий прорыв в диагностике МПЗ, протекающих с эозинофилией, был сделан в 2003 году, когда у нескольких больных с гиперэозинофильным синдромом был выявлен слитный ген FIP1L1-PDGFRA как следствие интерстициальной делеции фрагмента длинного плеча 4 хромосомы (del 4(q12)). Выявление этого маркера стало основой установления диагноза клонального миелопролиферативного заболевания. Подтвердить наличие del 4(q12) при стандартном цитогенетическом исследовании невозможно в связи с ее небольшим размером, поэтому диагностика основывается на обнаружении экспрессии слитного гена FIP1L1-PDGFRA методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 методом FISH [3]. Среди всех клональных МПЗ, протекающих с эозинофилией, вариант с маркером FIP1L1-PDGFRA является наиболее частым [4-9].

Другой вариант клонального МПЗ с эозинофилией связан с вовлечением гена PDGFRВ, кодирующего синтез β-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами. Сейчас известно порядка 10 вариантов его вовлечения в различные транслокации, но в подавляющем большинстве встречается химерный ген ETV6-PDGFRВ как следствие транслокации t(5;12)(q31-33;p13). Эозинофилия при этом

6

заболевании не всегда присутствует; может отмечаться и моноцитоз, в связи с чем может быть установлен диагноз «хронический миеломоноцитарный лейкоз» [4-7, 10].

Еще одна нозологическая форма МПЗ-эо связана с вовлечением гена FGFR1, кодирующего синтез рецептора ростового фактора фибробластов. Наиболее часто встречающиеся при этом транслокации - t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q34), t(6;8)(q27;p11). Поломка гена FGFR1 приводит к развитию патологии, описываемой в литературе как «стволовоклеточный лейкоз-лимфома». Этот молекулярный маркер выявляется у представителей и миелоидного, и лимфоидного ряда. При этом может диагностироваться как миелопролиферативное заболевание с эозинофилией, так и Т-лимфобластная лимфома в сочетании с миелоидной гиперплазией в костном мозге и эозинофилией. Процесс отличается крайне агрессивным течением с быстрой трансформацией в острый, чаще миелобластный, лейкоз [4-7, 11, 12].

Таким образом, в настоящее время выделяют три ключевых гена, аномалии которых выявляются при МПЗ с эозинофилией: PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года в раздел миелопролиферацивных заболеваний включены три новые нозологические формы: «миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена PDGFRA»; «миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена PDGFRВ»; «миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена FGFR1» [13].

В случае выявления других генетических аномалий (не включающих эти три гена), согласно классификации ВОЗ 2008г., диагноз звучит как «хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый» (Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified или CEL-NOS). Кроме того, такую формулировку предложено использовать в случаях, когда генетические аберрации не обнаружены всеми доступными в настоящее время методами, но имеется повышение числа бластов (более 2% в крови и/или более 5% -в костном мозге) [13].

Таким образом, для установления причины эозинофилии требуется комплексная диагностика с использованием различных методов исследования. Если не удается выявить никаких клональных процессов (при обязательном проведении молекулярного исследования), а также заболеваний, сопровождающихся реактивной эозинофилией, диагноз формулируется как идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС).

Критерии диагноза ИГЭС включают [14]:

а) повышение числа эозинофилов свыше 1.5х109/л продолжительностью более 6 месяцев;

б) причина эозинофилии не установлена;

в) имеются признаки поражения органов (сердце, нервная система, легкие и др.) ИГЭС является диагнозом исключения, и лишь констатирует факт наличия

эозинофилии и поражения органов. При этом, также предполагается либо реактивная, либо опухолевая (миелопролиферативная) природа синдрома. Так, если имеется симптомокомплекс, характерный для миелопролиферативного процесса (гепатоспленомегалия, миелоцитарный сдвиг в формуле крови, миелоидная гиперплазия в костном мозге), некоторые исследователи [15-17], включая и представителей ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, рассматривают данный вариант ИГЭС как миелопролиферативный. По нашему мнению, выделение миелопролиферативного варианта из группы ИГЭС крайне важно для выбора терапевтических подходов.

В последнее десятилетие эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ приближается к 100%, что связано с новыми возможностями прицельного (таргетного) воздействия на опухолевый клон – а именно применением ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Существенно улучшился прогноз при этих заболеваниях – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.

7

Разработка данных рекомендаций продиктована необходимостью унификации подхода к диагностике и лечению МПЗ-эо, что может помочь врачам, как правило, редко сталкивающимся с данной патологией. Настоящие клинические рекомендации представляют протокол, включающий дифференциальную диагностику заболеваний, протекающих с эозинофилией, а также рекомендации по терапии МПЗ-эо и идиопатического гиперэозинофильного синдрома (ИГЭС). Основой предложенных подходов явился более чем 30-летний опыт в диагностике и лечении заболеваний с эозинофилией, накопленный в ФГБУ ГНЦ. В целях улучшения диагностики этих заболеваний в ФГБУ ГНЦ расширена лабораторная база – стало возможным верифицировать аномалии генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 методом FISH. Кроме того, даны практические рекомендации коррекции осложнений заболеваний.

1. МЕТОДОЛОГИЯ

1.1. Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях; Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованные для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в базы

данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляет не менее 10 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

· Обзоры опубликованных проспективных исследований.

Методы, использованные для качества и силы доказательств: · Консенсус экспертов;

· Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.1).

Таблица 1.

Рейтинговая схема для оценки силы доказательств [18].

8

1.2. Методология разработки рекомендаций

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: · Консенсус экспертов;

· Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.2)

Таблица 2. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций [18].

9

Индикаторы доброкачественной клинической практики ( G ood P ractice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

1.3. Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций: · Внешняя экспертная оценка;

· Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ.

Замечания и комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались авторским коллективом, и были внесены изменения и дополнения в текст рекомендаций.

2. ХАРАКТЕРИСТИКА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ

2.1 Клинические проявления при гиперэозинофилии

Клинические проявления не являются строго характерными для какой-либо из указанных категорий: реактивной, клональной или идиопатической. Признаки поражения различных органов и систем могут присутствовать в различных сочетаниях (таблица 3). Симптомы могут быть от жизнеугрожающих до слабо выраженных, в ряде случаев клинической картины может не быть вообще.

Таблица 3.

Клинические про я в л е н ия гиперэозинофилии при поражении внутренних органов

10

Увеличение размеров печени, селезенки, лимфатических узлов дает основание сразу направить диагностический поиск в сторону онкогематологического процесса. Для реактивных эозинофилий также нехарактерны такие изменения как глубокая анемия, тромбоцитопения, миелоцитарный сдвиг в гемограмме, бластоз.

При исследовании миелограммы общий процент клеток эозинофильного ряда может существенно не отличаться при реактивных и опухолевых (при МПЗ) эозинофилиях. Принципиальным для МПЗ является превалирование молодых эозинофильных форм. При гистологическом исследовании трепанобиоптата в случаях реактивных эозинофилий любого генеза соотношение жирового и деятельного костного мозга в норме, эозинофильный росток преимущественно расширен за счет зрелых клеток без подавления других ростков миелопоэза. При МПЗ в костном мозге наблюдается редукция жировой ткани, миелоидная гиперплазия с подавлением эритроидного и мегакариоцитарного ростков, присутствие незрелых эозинофильных форм.

Основным методом доказательства клональности являются молекулярно-генетические методы – FISH и ПЦР. ПЦР-диагностика позволяет обнаружить экспрессию сливного гена FIP1L1-PDGFRA у 50% больных с гиперэозинофильным синдромом. Метод FISH повышает эффективность диагностики так как, в отличие от ПЦР, не зависит от варианта гена–партнера.

Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) выявляет хромосомные аномалии у больных с гиперэозинофилией только в 15% случаев (неопубликованные данные ФГБУ ГНЦ МЗ РФ). Хромосомные аберрации, выявляемые у больных с гиперэозинофильным синдромом при стандартном цитогенетическом исследовании, обычно ассоциированы с миелоидными заболеваниями. По данным лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА России» и других исследователей [19, 20] среди аномалий кариотипа чаще других описывают +8, -7, i(17q), del(20q) и -Y.

2.2. Реактивная эозинофилия

Причины реактивной эозинофилии могут широко варьировать. При обследовании пациентов в первую очередь необходим тщательный сбор анамнеза, который позволит направить диагностический поиск. Необходимо исключить тканевые паразитозы как

11

наиболее частую причину гиперэозинофилии. Ниже приведен перечень заболеваний и состояний, которые могут быть причинами реактивной эозинофилии.

Причины реактивной эозинофилии. 1. Инфекции:

а. Паразитозы, особенно тканевые: описторхоз, трихинеллез, токсокароз, эхинококкоз, филяриоз, аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз;

б. Хронические инфекции; в. ВИЧ-инфекция;

г. Период восстановления после бактериальных инфекций. 2. Аллергия:

а. Атопические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопическая экзема, крапивница;

б. Пищевая аллергия;

в. Лекарственная аллергия - особенно на фоне приема антибиотиков, сульфаниламидов, препаратов, используемых в ревматологии, противосудорожных и аллопуринола.

3. Заболевания легких:

а. Острая и хроническая идиопатическая эозинофильная пневмония (болезнь Леффлера).

4. Заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с эозинофилией:

а. первичный или вторичный эозинофильный эзофагит;

б. первичный или вторичный гастроэнтерит, включая целиакию; в. первичный или вторичный колит

5. Другие причины аутоиммунного, воспалительного или токсического характера:

а. Заболевания соединительной ткани (склеродермия, узелковый периартериит, системная красная волчанка и т.д.);

б. Синдром Черга-Страусс (эозинофильный васкулит); в. Эозинофильный фасциит;

г. Болезнь Кимура (фолликулярная гиперплазия, эозинофильные инфильтраты, пролиферация венул);

д. Саркоидоз;

е. Хронический панкреатит;

ж. Синдром эозинофилии-миалгии. 6. Злокачественные заболевания

а. Лимфопролиферативные заболевания, где эозинофилы не являются частью патологического клона (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, особенно Т-клеточные);

б. Солидные опухоли (особенно с метастазами в костный мозг).

7. Наличие клональных Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом (CD3- CD4 +), но без признаков лимфопролиферативного заболевания

8. Эндокринная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона).

2.3 Клональная эозинофилия

Эозинофилия расценивается как проявление клонального заболевания в случае выявления цитогенетических или молекулярно-генетических маркеров клональности при опухолях миелоидного ряда. Миелоидные новообразования, протекающие с эозинофилией (МПЗ-эо), представлены в табл. 4.

12

Таблица 4.

Классификация миелоидных опухолей, протекающих с эозинофилией:

1. Острые миелоидные лейкозы.

2. Хронические миелопролиферативные заболевания.

а. с молекулярными маркерами, определяющими нозологическую форму: - BCR-ABL + хронический миелолейкоз;

- миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена PDGFRA; - миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена PDGFRВ; - миелопролиферативное новообразование с аномалиями гена FGFR1;

- системный мастоцитоз с мутацией гена с- K IT (наиболее распространена D816V).

б. Определяемые по клинико-гистологической картине и дополнительным признакам:

- хронические МПЗ, включая хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL, NOS – по классификации ВОЗ 2008)

Диагностические критерии хронического эозинофильного лейкоза (CEL, NOS) включают в себя:

· увеличение количества бластов >2% в периферической крови и/или >5% в костном мозге;

· наличие любых генетических аберраций, кроме перестроек генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1.

Диагностические критерии системного мастоцитоза:

а. Основной: множественные очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи);

б. Дополнительные:

- обнаружение в миелограмме >25% тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.);

- выявление в биоптатах методом ПЦР D816V-мутации гена с- KIT;

- обнаружение при иммунофенотипировании тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;

- повышение уровня сывороточной триптазы > 20нг/мл.

Для установления диагноза «системный мастоцитоз» требуется наличие основного и одного из дополнительных, либо трех из четырех дополнительных критериев.

2.4 Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром является диагнозом исключения. До его установления должен быть проведен детальный диагностический поиск для того, чтобы отвергнуть все возможные причины реактивного процесса и исключить наличие маркеров клональной гиперэозинофилии.

При этом, если есть симптомокомплекс, характерный для миелопролиферативного процесса (гепатоспленомегалия, миелоцитарный сдвиг в формуле крови, миелоидная гиперплазия в костном мозге), п р а в о м о ч н о р а сс м а т р ивать данный вариант ИГЭС как миелопролиферативный. Выделение миелопролиферативного заболевания из группы ИГЭС важно для выбора терапевтических подходов.

Критерии диагноза «идиопатический гиперэозинофильный синдром» по ВОЗ 2008 Общие критерии:

· персистирующая эозинофилия ≥1.5 х 109/л,

13

· повышение процента эозинофилов в костном мозге, · число бластов в крови или костном мозге <20%.

И с кл ю ч и т ь

1. Все причины реактивной эозинофилии: а. Аллергия;

б. Паразитозы; в. Инфекции;

г. Заболевания легких; д. Васкулиты;

е. Опухоли (с реактивной эозинофилией):

- Т-клеточные лимфомы, включая грибовидный микоз, синдром Сезари; - Лимфома Ходжкина;

- Острый лимфобластный лейкоз/лимфому.

2. Опухоли, в которых эозинофилы – часть патологического клона:

а. Хронический миелолейкоз (Ph'- или BCR/ABL-позитивный) и другие миелопролиферативные или миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания;

б. Опухоли с FIP1L1-PDGFRA или другими реаранжировками гена PDGFRA.

При отрицательной ПЦР с праймером FIP1L1-PDGFRA и отсутствии возможности выполнить FISH-исследование предположить нарушение структуры гена PDGFRА можно в случае обнаружения при СЦИ хромосомных аберраций с вовлечением локуса q12 хромосомы 4 (4q12 - аномалия).

в. Опухоли с t(5;12)(q31-35;p13) или другими реаранжировками гена PDGFRB.

При отрицательной ПЦР с праймером ETV6-PDGFRB и отсутствии возможности выполнить FISH-исследование предположить нарушение структуры гена PDGFRВ можно в случае обнаружения при СЦИ в клетках хромосомных аберраций с вовлечением локуса q31-35 хромосомы 5 (5q31-35 - аномалия).

г. Опухоли с реаранжировками гена FGFR1.

При отсутствии возможности выполнить FISH-исследование предположить нарушение структуры гена FGFR1 можно в случае обнаружения при СЦИ в клетках хромосомных аберраций с вовлечением локуса p11 хромосомы 8 (8p11 - аномалия).

д. Острый миелобластный лейкоз, включая варианты с inv16(p13q22), t(16;16)(p13;q22).

3. Наличие клональных Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом и аномальной продукцией цитокинов.

4. Наличие критериев диагноза хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL, NOS).

Если нет признаков, перечисленных в пунктах 1 – 4 и есть вовлечение органов, ставится диагноз идиопатический гиперэозинофильный синдром.

Если нет признаков, перечисленных в пунктах 1 – 4 и нет вовлечения органов, ставится диагноз идиопатическая гиперэозинофилия.

2.5 Миелопролиферативный вариант ИГЭС

Миелопролиферативный вариант ИГЭС – это особый вариант, при котором есть симптомокомплекс, характерный для миелопролиферативного процесса:

14

гепатоспленомегалия, миелоцитарный сдвиг в формуле крови, миелоидная гиперплазия в костном мозге. При этом нет бластоза, характерного для CEL NOS, и всеми доступными методами не выявлены патологические клоны.

Миелопролиферативный вариант ИГЭС устанавливается, если:

- исключены заболевания, сопровождающиеся реактивной эозинофилией; - не подтверждена клональность;

- не повышено количество бластов в крови и/или костном мозге;

- в трепанобиоптате (в отличие от реактивных эозинофильных процессов) – увеличение клеточности кроветворной ткани, расширение гранулоцитарного ростка с преобладанием клеток эозинофильного ряда. Эритроидный и мегакариоцитарный ростки могут быть не изменены или несколько сужены. В строме костного мозга иногда встречается фиброз;

- увеличены размеры селезенки, печени;

- лейкоцитоз, в особенности, с миелоцитарным сдвигом, базофилия, моноцитоз; может быть анемия, тромбоцитопения.

Необходимо подчеркнуть, что основным критерием миелопролиферации в данном перечне являются характерные изменения в трепанобиоптате, так как на начальных этапах заболевания сдвиг до молодых форм в лейкоцитарной формуле, анемия, тромбоцитопения не всегда имеют место.

3. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ

При выявлении в течение 1 месяца в двух и более анализах периферической крови

эозинофилии >0,6 х 109/л необходимо начать обследование для установления ее причины.

3.1 Обязательные исследования для исключения реактивной эозинофилии и выявления специфических осложнений (уровень доказательности D)

· Жалобы, анамнез, объективный статус больного, размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки (пальпаторно в сантиметрах от края реберной дуги);

· Сбор информации о сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии;

· Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением уровня тромбоцитов, ретикулоцитов;

· Биохимические показатели крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилаза, липаза, глюкоза;

· Коагулограмма: протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген;

· Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови с определением уровня IgE;

· Консультация паразитолога;

· Рентгенография грудной клетки;

· Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печени, селезенки, лимфатических узлов, почек; средостения - с целью выявления увеличенных лимфатических узлов;

· ЭКГ стандартная в 12 отведениях; · Эхокардиография (Эхо КГ).

3.2 Исследования для подтверждения диагноза заболевания (уровень доказательности A)

15

миелопролиферативного

· Морфологическое исследование пунктата костного мозга (миелограмма);

· Гистологическое исследование биоптата костного мозга (трепанобиопсия);

· Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) костного мозга, лимфатических узлов (при их увеличении);

· Для выявления структурных нарушений генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1 методами ПЦР и/или FISH показано исследование крови и/или костного мозга и лимфатических узлов (при их увеличении).

Целесообразно в первую очередь исключить наиболее часто встречающиеся молекулярные аномалии при МПЗ-эо: выполнить FISH анализ и/или ПЦР исследование гена PDGFRА, перестройки которого обнаруживаются, по разным данным, в 50-80% случаев. При отрицательном результате осуществить диагностический поиск с целью исключения других, реже встречающихся аберраций генов PDGFRВ, FGFR1 (методом FISH и/или ПЦР).

3.3 Исследования по показаниям (уровень доказательности D)

· ПЦР крови на наличие мутации V617F гена JAK2 если при ПЦР и FISH не выявлено аномалий генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1;

· исследование костного мозга или крови методом FISH на наличие химерного гена BCR-ABL и/или молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом качественной ПЦР на наличе BCR-ABL при наличии клинико-лабораторных симптомов, характерных для ХМЛ и неинформативности СЦИ;

· исключение Системного мастоцитоза при выявлении в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественных скоплений тучных клеток;

· комплексное обследование для верификации лимфопролиферативных заболеваний при наличии характерных для них симптомов (гистологические исследование биоптатов лимфатических узлов/удаленной селезенки с иммуногистохимическим исследованием, иммунофенотипированием, ПЦР на реаранжировку генов Т- и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR);

· в фазе бластной трансформации МПЗ-эо показаны:

цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга (миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза

иммунофенотипирование бластных клеток;

исследование ликвора: цитологическое, цитохимическое;

· УЗИ брюшной полости, КТ-исследование органов грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;

· МРТ головного мозга при наличии неврологической симптоматики;

· биопсия органов и патологических новообразований для верификации специфического (эозинофильного) поражения;

· консультации врачей-специалистов (кардиолога, ревматолога и других);

· HLA-типирование при наличии сиблингов, при их отсутствии поиск HLA-совместимого неродственного донора, для пациентов с:

обнаруженной методом FISH аномалией гена F G FR1;

агрессивным течением гиперэозинофильного синдрома; резистентностью к иматинибу у молодых больных.

16

4. ТЕРАПИЯ МПЗ-ЭО И ИГЭС

4.1 Лечение МПЗ-эо (уровень доказательности В)

Цели современной терапии МПЗ-эо:

· максимальное подавление пролиферации патологического клона; · снижение риска прогрессии заболевания;

· предотвращение развития тяжелых специфических осложнений (эндомиокардит, поражение центральной нервной системы, легких), которые значительно ухудшают прогноз заболевания, являясь непосредственной причиной смерти в большинстве случаев.

Патогенетическим методом лечения PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ является таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ, в первую очередь иматинибом, эффективность которого при этих заболеваниях приближается к 100%. Механизм действия иматиниба связан с его способностью ингибировать PDGFRА- и PDGFRВ-тирозинкиназы в составе рецепторов к ростовому фактору, происходящему из тромбоцитов/мегакариоцитов. Для достижения и поддержания ремиссии достаточно концентрации иматиниба в крови, которая создается при P DG FRA+ вариантах заболеваний при приеме 100 мг/сут., а при PDGFRВ+ - 400 мг/сут. [4-9, 21]. Кроме того, ингибирующим действием на PDGFRА- и PDGFRВ-тирозинкиназы также обладают дазатиниб и нилотиниб [22-25].

FGFR1-позитивные варианты МПЗ-эо характеризуются высокой агрессивностью течения. Единственный вариант лечения, позволяющий надеяться на выздоровление – это аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В последние годы ведутся исследования, направленные на создание ингибиторов тирозинкиназ, специфичных для этой патологии [12].

4.2 Лечение миелопролиферативного варианта ИГЭС (уровень доказательности D)

В качестве первой линии терапии миелопролиферативного варианта ИГЭС также целесообразно использовать иматиниб, основываясь на сходном патогенезе заболевания, предполагающем наличие «молекулярных мишеней» препарата, которые, в силу ограниченности технических возможностей, в настоящее время пока неизвестны или недоступны для выявления [26].

Случаи резистентности к иматинибу крайне редки. При ее возникновении варианты консервативной терапии для достижения и поддержания длительной ремиссии при адекватном качестве жизни достаточно ограничены. Определенным потенциалом обладают препараты интерферона-α (ИФ-α), широко использовавшиеся до появления ингибиторов тирозинкиназ, в том числе, для достижения цитогенетического ответа (ЦО) (уровень доказательности C) [27-30]. Применение гидроксимочевины позволяет снизить число эозинофилов, но, как правило, в большей степени – нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов, что затрудняет подбор адекватной дозы препарата. Единые схемы полихимиотерапии не разработаны в связи с редкостью патологии. Применяемые в различных комбинациях при МПЗ/ИГЭС цитостатические препараты (гидроксимочевина, цитозар и др.) также оказывают сдерживающее воздействие на опухолевый клон, но, как правило, сопровождаются гематологической токсичностью. Для быстрого снижения эозинофильного гиперлейкоцитоза и предотвращения тяжелых осложнений можно использовать цитаферез (уровень доказательности D).

Следует подчеркнуть, что при эозинофильных миелопролиферациях (клональные МПЗ с эозинофилией, миелопролиферативный вариант ИГЭС) не показаны глюкокортикостероиды (ГКС), поскольку механизм их действия заключается в

17

подавлении клеточных реакций, в том числе, с участием эозинофилов, но не обусловлен ингибированием лейкозного клона.

4.3 Тактика ведения пациентов с ИГЭС без признаков миелопролиферации (уровень доказательности D)

После проведения обследования и подтверждения окончательного диагноза как ИГЭС, при отсутствии признаков миелопролиферации, а также, симптомов поражения органов, обусловленных гиперэозинофилией, возможно использование тактики активного наблюдения («наблюдай и жди»). По неопубликованным данным ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, у 80% больных с ИГЭС отмечается длительное стабильное течение заболевания без развития жизнеугрожающих осложнений.

В таких случаях нормализация числа эозинофилов не является основной целью лечения. Не всегда эозинофилия сама по себе представляет угрозу для организма и сопровождается клиническими симптомами. Проведение циторедуктивной терапии может сопровождаться серьезными побочными эффектами, ее назначение всегда должно проводиться на основании изучения баланса предполагаемых рисков и пользы.

Еще одним обстоятельством является то, что по нашим собственным данным около 20% пациентов с ИГЭС без признаков миелопролиферации при дальнейшем наблюдении был верифицирован диагноз других заболеваний – в основном, это были лимфопролиферативные заболевания. Также у нескольких больных эозинофилия разрешилась самостоятельно, с течением времени. В таких случаях раннее назначение цитостатиков или глюкокортикостероидов (ГКС) может исказить течение заболевания и затруднить дальнейший диагностический поиск, например, при эозинофилии на фоне лимфопролиферативных заболеваний.

Поэтому целесообразно рекомендовать следующий подход в отношении пациентов с ИГЭС без признаков миелопролиферации (уровень доказательности D):

· Стабильное течение без прогрессирования и специфических осложнений: д инамическое наблюдение : осмотр по органам и системам, общий анализ крови, коагулограмма, миелограмма, трепанобиопсия, ЭХО КГ, УЗИ органов брюшной полости, другие исследования и консультации специалистов – по показаниям – 1 раз в 6 месяцев или по необходимости.

· Отрицательная динамика в течении ИГЭС/специфические осложнения – назначение циторедуктивной терапии (лечение осложнений – раздел 4.4):

o преднизолон или другие препараты из группы ГКС. Режим дозирования - от стандартного 1мг/кг/сут. до пульсового парентерального введения, определяется индивидуально в зависимости от тяжести состояния;

o при отсутствии эффекта от монотерапии ГКС возможно добавление гидроксимочевины в индивидуально подобранных дозах.

4.4 Специфические осложнения при гиперэозинофилии

Адекватная циторедуктивная терапия является основным методом профилактики и борьбы с прогрессированием уже имеющихся осложнений.

Наиболее серьезными осложнениями гиперэозинофилии являются:

- Поражение сердца (фибропластический эндокардит). Первые доклинические признаки специфического поражения сердца выявляются при эхокардиографии. ЭХО КГ необходимо выполнять всем пациентам с эозинофилией на этапе первичной диагностики и повторять в динамике при неэффективности терапии (сохранении эозинофилии). В различных сочетаниях выявляются следующие изменения: утолщение стенок желудочков, межжелудочковой перегородки, укорочение створок клапанов, наиболее часто – задней створки митрального, с возникновением регургитации. Со временем развивается фиброз и

18

нарушение эластичности стенок, уменьшение объема желудочков – рестриктивная кардиопатия с тяжелой с недостаточностью кровообращения: уменьшение сердечного выброса, застойные явления в малом и, далее, в большое круге кровообращения. При достижении полной и стабильной ремиссии у пациентов с уже развившимся фибропластическим эндокардитом возможна его хирургическая коррекция;

- Поражение головного мозга токсического генеза обусловленное дегрануляцией эозинофилов с выделением нейротоксичных белков (эозинофильный катионный белок, эозинофильный нейротоксин), вызывающих демиелинизацию. Поражение головного мозга как токсического, так и ишемического генеза, как правило, многоочаговое. Для выявления его распространенности наиболее оптимально использование МРТ.;

- Гиперкоагуляционный синдром с тромбоэмболическими осложнениями, в том числе, ишемическими инсультами головного мозга. Наличие клинических проявлений тромбозов и тромбоэмболий требует назначения прямых антикоагулянтов - гепарина в дозе 24000МЕ/сут. или препаратов низкомолекулярного гепарина (эноксапарин, фраксипарин, далтепарин). В целом, тактика не отличается от общепринятой при острых тромбозах.

Для предотвращения прогрессирования имеющихся и развития новых осложнений основной задачей является снижение числа эозинофилов в циркуляции, то есть подбор эффективной циторедуктивной терапии. При необходимости быстрого уменьшения клеточной массы в циркуляции может применяться лейкаферез.