3. Исследование ликвора: повышенный цитоз за счет бластов при нейролейкемии
4. Рентгенограмма органов грудной клетки: расширение тени средостения за счет увеличения внутригрудных л.у., лейкемиды в легких.
5. УЗИ органов брюшной полости: увеличение печени и селезенки; очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах и др. исследования по показаниям
Лечение ОЛ:
1) основной принцип лечения – максимально полное удаление лейкозных клеток на всех этапах
При ОЛ есть 2 популяции клеток – пролиферирующая (находится в митотической фазе цикла, на нее действует полихимиотерапия) и непролиферирующая. Терапия должна быть интенсивной, длительной, сочетать циклоспецифические и циклонеспецифические препараты с целью достижения стабильной ремиссии (5 лет и >).
2) терапия ОЛЛ: п рограмма CALGB: курс I – индукция ремиссии (4 нед); курс II – ранняя интенсификация (4 нед); курс III – ЦНС-профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед); курс IV – поздняя интенсификация (8 нед); курс V – длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев от момента установления диагноза)
При рецидиве или рефрактерных формах используют специальные схемы – 5-дневная RACOP, COAP, COMP, а затем основная схема.
Другие препараты, применяемые для лечения ОЛ:
а) алкилирующие соединения, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: циклофосфан
б) антиметаболиты – предшественники нуклеиновых кислот: 6-меркаптопурин, метотрексат
в) антимитотические средства – блокируют митоз в стадии метафазы путём денатурации тубулина: винкристин
г) противоопухолевые АБ – антрациклины, подавляют синтез ДНК и РНК: рубомицин
д) ферменты: L-аспарагиназа (разрушает L-аспарагин, т.к. у бластов в нём повышенная потребность)
е) ГКС: преднизолон
3) терапия ОМЛ: «7+3» : цитозин-арабинозид 7 дней, затем даунорубицин 3 дня
4) на фоне полихимиотерапии обязательна терапия прикрытия: АБ; дезинтоксикация, включая гемосорбцию, плазмаферез; заместительная компонентная терапия при глубокой цитопении (переливание эритроцитарной массы, тромбоцитов); аллопуринол (из-за массивного клеточного распада); растворы АК и жировые эмульсии; профилактика вирусных и грибковых осложнений и др.
5) трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга показана при рецидивах или невозможности достичь стойкой ремиссии
58. Хронический миелолейкоз: этиология, патогенез, клиника, диагностика, принципы лечения
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводит к расширению ростков кроветворения, представленных преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Закономерным исходом ХМЛ является бластный криз.
Эпидемиология: 20% всех лейкозов, на 3-ем месте по распространенности после острых лейкозов и ХЛЛ.
Клеточный субстрат ХМЛ: преимущественно гранулоциты (в основном нейтрофилы).
Этиология ХМЛ – достоверно доказана роль в возникновении ХМЛ:
а) ионизирующего излучения (пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию)
б) химических агентов (бензол и др. органические растворители)
Патогенез ХМЛ:
1. Перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малой терминальной части длинного плеча 9 хромосомы на хромосому 22 с образованием Рh-хромосомы («филадельфийской» - диагностический признак для ХМЛ)
2. На длинном плече хромосомы 9 расположен протоонкоген ABL, кодирующий образование белка семейства тирозинпротеинкиназ; при транслокации часть протоонкогена переносится на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR; в результате этого слияния на хромосоме 22 образуется ген BCR-ABL, который кодирует химерный белок, имеющий более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип.
3. Активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.
Клиника и диагностика ХМЛ:
а) начальная стадия – ХМЛ практически не выявляется (при случайном исследовании ОАК можно выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует
б) стадия акселерации (развернутая стадия):
- появляется быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела
- тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу); возможны инфаркты селезенки с отрыми болями
- печень слабо увеличена
- л/у практически не увеличены
- геморрагический синдром обычно отсутствует
- в легких – пневмония, связанная с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией
Диагностика:
1) ОАК – нормохромная анемия средней степени тяжести, лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, присутствие всех форм нейтрофилов (миелобластов, промиелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных, лейкемический провал отсутствует), тромбоциты умеренно снижены, СОЭ ускорено
2) миелограмма - увеличение числа мегакариоцитов, процента незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме – 3-4 : 1); снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед; Ph-хромосома в кроветворных клетка миелоидного ряда
3) БАК - увеличение витамина В12 в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), значительное повышение ЛДГ.
в) терминальная стадия (бластный криз) – характерно появление в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений, в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают:
- ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного
- увеличение селезенки и в меньшей степени печени
- дистрофические изменения внутренних органов
- рефрактерность к проводимой терапии
- геморрагический синдром
- частые инфекционные осложнения и др. проявления острого лейкоза
Лечение ХМЛ:
1. Химиотерапия:
В лечении ХМЛ применяются ряд препаратов: а) миелосан (бусульфан, милеран) – алкилирующий препарат, использовался в лечении ХМЛ первым; б) гидроксимочевина (литалир) - ингибитор рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК; в) α-интерферон – позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В12; г) цитозар - пиримидиновый нуклеозид, активный метаболит которого угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток; д) рубомицин-антрациклин
В настоящее время фазу акселерации и терминальную фазу применяют схему 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар) каждые 1,5-2 месяца.
Новые препараты в терапии ХМЛ:
а) гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида
б) децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза)
в) полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) + IFNα
г) топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК
д) ГМ-КСФ + IFNα
е) ингибитор мутантной тирозинкиназы Гливек (иматиниб мозилат) – соединяесь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы, он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных
2. Лучевая терапия: показана при резко выраженной спленомегалии и перисплените, при экстрамедуллярных опухолевых образованиях, угрожающих жизни больного