Холецистокинин. В ходе многочисленных экспериментальных исследований показана роль неиропептида холецистокинина в развитии и персистенции толерантности к опиоидам и зависимости от них.
Высвобождение холецистокинина спинномозговыми нейронами препятствует развитию спинальной анальгезии при введении морфина лабораторным животным. Хроническое введение морфина модулирует активность холецистокининовых рецепторов супраоптических ядер гипоталамуса. Показана способность холецистокинина смягчать проявления синдрома отмены опиоидов у лабораторных животных (Проскурякова, 2003).
Аденозин. Аденозин и агонисты аденозиновых рецепторов устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника при отмене опиоидов у лабораторных животных с экспериментальной зависимостью. Напротив, антагонисты опиоидных рецепторов — теофил-лин и кофеин — препятствуют проявлению болеутоляющих эффектов морфина и способствуют преципитации синдрома отмены (Collier, Tucker, 1983; цит. по: Brust, 2004).
Генетически обусловленные особенности метаболизма отдельных нейротрансмит-теров оказывают влияние наряду с другими факторами на формирование наследственного предрасположения к опиоидной зависимости и другим заболеваниям аддиктивно-го круга. Существенную роль в этом предрасположении играют гены, регулирующие синтез и распад дофамина, а также синтез дофаминовых рецепторов и веществ, участвующих в транспорте дофамина (Анохина, 2002; Genova et al., 1997; Woodward et al., 2000: Nestler, Malenka, 2004). Существуют указания на генетически обусловленные изменения метаболизма серотонина, что рассматривается в качестве фактора, предрасполагающего к возникновению аддиктивных расстройств (Gerra et al., 1995; Schmidt et al., 1997; Nestler et al., 1999; Tomkins et al., 2001; Bushell et al., 2002; Ladewig et al., 2002). Показано, среди прочего, более частое в сравнении с популяционными показателями наличие серотони-нергической дисфункции у матерей больных героиновой наркоманией (Gerra et al., 1997).
Основные биологические и клинические категории, характеризующие зависимость 275
На основании экспериментальных данных, свидетельствующих о совокупности дефектов различных генов, регулирующих синтез и метаболизм нейротрансмиггеров, участвующих в подкорковых процессах, была сформулирована гипотеза (Comings, Blum, 2000) т. н. синдрома дефицита вознаграждения (Reward Deficiency Syndrome, RDS). Наличие генетически обусловленного RDS, по мнению авторов гипотезы, создает повышенный риск выбора моделей поведения, направленных на искусственную активацию системы вознаграждения и формирования аддиктивных расстройств.
12.7. Основные биологические и клинические категории, характеризующие опиоидную зависимость
Эксперты ВОЗ J. F. Kramer и D. С. Cameron еще в 1975 г. выделили следующие особенности злоупотребления опиоидами, актуальные и в наши дни: 1) нарастающая толерантность к фармакологическому действию; 2) быстрое формирование физической зависимости от наркотика; 3) выраженный психический компонент наркотической зависимости.
Толерантность к опиоидам представляет собой феномен, возникающий при их повторном употреблении, и проявляется уменьшением или отсутствием эффекта при использовании ранее эффективной дозы. Для получения ранее достигавшегося действия требуется увеличение дозы вещества.
Толерантность к наркотикам — это динамический параметр, он может изменяться как в сторону повышения, так и в сторону снижения на различных этапах злоупотребления ими. Скорость формирования толерантности нарастает при увеличении продолжительности контакта вещества с рецепторами и повышении его плазменной концентрации. Толерантность может быть частичной или полной. Она практически не развивается к таким эффектам опиоидов. как сужение зрачка и запор.
Изучение психопатологии расстройств невротического спектра у больных опийной наркоманией позволяет высказывать предположение о диссоциированном характере толерантности копиоидам при продолжительном злоупотреблении ими: толерантность к психотропным эффектам героина имеет более высокие величины, чем толерантность к его обезболивающему действию (Сиволап, 2002).
Опиоидная зависимость в подавляющем большинстве случаев характеризуется хроническими нарушениями сна. Героин (или другие опиоиды) при систематическом злоупотреблении позволяет больным преодолевать синдром отмены и испытывать наркотическое опьянение, но он недостаточен для нормального засыпания. Дефицит снотворного действия наркотика при его удовлетворительной способности к устранению абстинентных болей формирует у больных наркоманией потребность в сочетанном злоупотреблении опиоидами и лекарственными препаратами снотворно-седативной группы. Наиболее часто наблюдается сочетанное злоупотребление опиоидами и производными бензодиазепина, реже — употребление ацетилированных препаратов снотворного мака и дифенгидрамина (димедрола).
Нарастающая толерантность к психотропному и обезболивающему действию опиоидов служит главной причиной повышения дозы вводимого наркотика и является, таким образом, необходимым (но не достаточным) условием формирования опиоидной зависимости.
Как правило, толерантность к отдельным агонистам опиоидных рецепторов носит перекрестный характер (этим объясняется, например, недостаточный эффект трамадо-ла или препаратов смешанной опиоидной активности в купировании абстинентною синдрома при высокой толерантности больных наркоманией к героину или другим «уличным» опиоидам).
276
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами
Лечебные мероприятия, проводимые в наркологической клинике при купировании синдрома отмены опиоидов, в первую очередь направлены на снижение, а затем и полное устранение толерантности к опиоидам (если не предполагается включение пациентов в программы длительной заместительной терапии).
Практическое исчезновение толерантности к опиоидам констатируется при адаптации больных к антагонистам опиоидных рецепторов (налоксону и налтрексону) и отсутствии реабстинентных реакций при их повторном назначении.
Некоторые больные наркоманией, обращаясь за врачебной помощью и декларируя намерение полностью прекратить употребление наркотика, ставят перед собой задачу снижения толерантности к нему для уменьшения ежедневно потребной дозы (подобные мероприятия на сленге больных обозначаются как «омоложение» и «сброс дозы»). В основе этой мотивации обычно лежат такие мотивы, как желание преодолеть ежедневно развивающийся мучительный синдром отмены, страх перед передозировкой наркотика, стремление к снижению общей тяжести наркотической зависимости, а также экономические соображения.
Физическая зависимость представляет собой функцию, обусловленную дозой и продолжительностью употребления опиоидов. Главное проявление физической зависимости от наркотика — развитие синдрома отмены после прекращения его действия. Именно физической зависимостью от опиоидов и необходимостью предотвращения (или устранения) абстинентной симптоматики определяется потребность в их регулярном употреблении.