Четвертый перечень (Schedule IV) представляет вещества с умеренными наркогенными свойствами. Список опиоидов данного перечня состоит из пропоксифена и пента-зоцина.
Пятый перечень (Schedule V) включает ПАВ, наркогенные свойства которых признаны минимальными. Опиоиды в нем представлены двумя модифицированными препаратами природных алкалоидов снотворного мака, предназначенными для применения в США.
12.6. Нейробиологические основы опиоидной зависимости
Психическая зависимость от опиоидов, как и от других ПАВ, развивается при участии нейронов гипотетической церебральной «системы вознаграждения» (reward system). Активация этих нейронов под действием наркотиков сопровождается широким диапазоном субъективно притягательных для индивида (или лабораторного животного) аффектов, включающим, в зависимости от дозы и особенностей индивидуального реагирова-
5 Исключение представляют программы замещения уличного героина официнальным препаратом, применяемые в некоторых странах Европы (здесь и далее — примеч. авторов).
272
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления оииоидами
ния, удовольствие, благодушие, эйфорию или крайне интенсивное переживание наслаждения. Таким образом, прием наркотика воспринимается в качестве «награды», что способствует подкрепляющему действию вещества, притягательности его повторного употребления и создает основу для формирования психической зависимости.
Необычайная притягательность состояний, достигаемых с помощью наркотика, придает непреодолимый, компульсивный характер влечению к его повторному приему. Стремление к максимально выраженному и максимально продолжительному удовольствию обусловливает возрастание дозы употребляемого наркотика даже при отсутствии толерантности к нему.
«Система вознаграждения» включает совокупность нейронов ряда мозговых структур, втом числе префронтальной коры больших полушарий, гиппокампа, locus coeruleus, nucleus accumbens, вентральных отделов tegmentum и зрительного бугра. Особую роль в развитии влечения к наркотику и аддиктивного поведения играет миндалина мозга.
Биологический смысл естественного функционирования опиоидергических проводящих путей «системы вознаграждения» заключается в поддержании пищевого и сексуального инстинктов и, следовательно, выживания вида. Последствием систематического злоупотребления опиоидами выступает не только изменение реактивности опиоидных рецепторов, но и постоянная искусственная активизация «системы вознаграждения», что приводит к стойким изменениям метаболизма эндогенных опиоидов, а также дофамина и других нейротрансмиттеров. Кроме того, хроническая эксплуатация «системы вознаграждения», вызванная систематическим употреблением наркотика, притупляет возникающие при ее участии позитивные аффекты. Это, по нашему мнению, является одной из причин угасания сексуального инстинкта при опийной наркомании и способствует редукции не связанной с употреблением наркотика и, следовательно, не приносящей удовольствия, «невознаграждаемой деятельности». А это, на наш взгляд, одна из причин десоциализации лиц, злоупотребляющих опиоидами.
Функциональные психофизиологические изменения, обусловленные хронической эксплуатацией «системы вознаграждения», лежат в основе специфических изменений личности больных опийной наркоманией.
Формирование толерантности к опиоидам и физической зависимости от них происходит при изменении как функциональных, так и — в ряде случаев — структурных изменений опиоидных рецепторных систем. Главную роль в формировании опиоидной зависимости играют ц-рецепторы.
В реципрокных отношениях с толерантностью находится сенсибилизация (повышение чувствительности) опиоидных рецепторов, обычно отмечаемая на ранних стадиях злоупотребления опиоидами и способствующая их позитивному подкрепляющему действию.
Снижение чувствительности рецепторов (десенсибилизация) к эндогенным и экзогенным лигандам при хронической опиоидной интоксикации связано с процессами фосфорилирования и эндоцитоза(иес1а, 2004). Важную роль в развитии толерантности к опиоидам и формировании опиоидной зависимости играет также пластичность нейронных цепей.
В соответствии с одной из гипотез, хроническая интоксикация экзогенными опиоидами может приводить к возникновению антиопиоидной активности неопиоидных нейронов с изменением их функции, что лежит в основе физиологической адаптации к повторному поступлению опиоидов и возникновению толерантности к их эффектам. В опытах на животных продемонстрированы антиопиоидная активность ноцицептин-орфаниновых рецепторов (НОР) и ё(-субъединицы NMDA-рецепторов, и их участие в ослаблении болеутоляющего действия экзогенных опиоидов при их повторном поступ-
Нейробиологические основы опиоидной зависимости
273
лении. Продемонстрирована также повышенная экспрессия генов, регулирующих синтез белков, участвующих в образовании НОР и е^субъединицы NMDA-рецепторов в соответствующих участках спинного и головного мозга (Ueda, 2004).
В основе формирования опиоидной зависимости лежат сложные процессы взаимодействия многих нейротрансмиттеров.
Дофамин. Особую роль в формировании аддиктивных расстройств играет дофами-нергическая трансмиссия (Анохина, 2002; Kleber, 2000; Volkow, 2003; Koob, 2003). Воздействие опиоидов на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) сопровождается усилением высвобождения дофамина нейронами (сходные явления возникают при поступлении в организм других ПАВ, в частности, этанола и кокаина) (Nestler, 2001; Drouin et al., 2002). Микроинъекции опиоидов в вентральную область tegmentum приводят к повышению активности дофаминергических нейронов, локализованных в nucleus accumbens (Di Chiara, North, 1992; Reisine, Pasternak, 1996). По-видимому, изменение функциональной активности последних играет ключевую роль в развитии подкрепляющего действия ПАВ. Экспериментальные исследования показывают, однако, что введение антагонистов дофамина в область tegmentum не предупреждает развития подкрепляющих эффектов опиоидов (Koob, 2003). В опытах на животных продемонстрировано отсутствие изменений самовведения (специальный эксперимент, когда мышка может нажимать на педальку, и идет электрический разряд, и аналогичным образом — введение вещества; если вещество нравится, мышка вводит его активно; если не очень — вводит вяло, если не нравится — отказывается вводить; так в эксперименте оценивается притягательность вещества как основа его наркогенного потенциала) героина при блокаде дофаминовых рецепторов (Stinus et al., 1992). Отмеченные данные позволяют предполагать участие в процессах наркотического подкрепления не только дофамина, но и других медиаторов.
Серотонин. L.G. Schmidt с соавт. (1997) на основании экспериментальных данных сформулировали концепцию дисфорических состояний как проявления дисфункции серо-тонинергических нейронов улице зависимостью от ПАВ. Серотонин ускоряет развитие экспериментальной опиоидной зависимости у лабораторных животных (Schippenberg, Elmer, 1998). Химическое разрушение серотонинергических нейронов приводит к угасанию зависимости от морфина (Bhargava, 1994). Все это позволяет рассматривать нарушение обмена серотонина в качестве одного из ключевых звеньев подкрепляющего действия опиоидов и формирования опиоидной зависимости.
Норадреналин. Немаловажное участие в регуляции метаболизма опиоидов и формировании опиоидной зависимости принимает система норадренергической иннервации, в первую очередь норадренергические нейроны locus coeruleus, в области которого сосредоточено большое количество опиоидных рецепторов, реагирующих на болевые раздражителями. Эффекты ноцицептивных раздражителей блокируются экзогенными опиоидами и эндогенными нейропептидами. Кроме того, реактивность опиоидных рецепторов снижается при стимуляции р\-адренорецепторов, что может быть вызвано рядом веществ, в том числе клонидином.
Роль норадренергической иннервации в формировании физической зависимости от опиоидов подтверждается экспериментами на животных, в частности опытами с самовведением центральных адреномиметиков крысами с экспериментально вызванной опиоидной зависимостью в период отмены наркотика (Shearman et al., 1977). Взаимодействие норадренергических и дофаминергических нейронов в возникновении подкрепляющего действия опиоидов и формировании опиоидной зависимости опосредуется р -адренорецепторами (Drouin et al.. 2002).
274
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами
Ацетилхолин. Влияние холинергических процессов в формировании опиоидной зависимости также подтверждено экспериментальными исследованиями. Показано, что синдром отмены морфина у крыс усиливается при введении холиномиметиков и ослабевает при введении холиноблокаторов. Введение карбахолина (агониста холинорецеп-торов) в околоводопроводное серое вещество вентральных отделов среднего мозга животных, не страдающих опиоидной зависимостью, приводит к развитию состояний, неотличимых от синдрома отмены опиоидов (Sharpe, Pickworth, 1984).
Гамма-аминомасляная кислота. Связь между нейрофизиологическими механизмами опиоидной зависимости и ГАМКергическими процессами доказывается способностью производных бензодиазепина (как препаратов ГАМКергического действия) уменьшать толерантность к болеутоляющему действию морфина (Bhargava, 1994), а также — показанной в эксперименте и известной из клинической практики способностью смягчать симптомы отмены опиоидов. Отмечено, что ц-агонисты снижают активность ГАМКерги-ческих нейронов, расположенных в вентральной области tegmentum (Vaccarino et al., 1998).
Глутамат. На связь между опиоидергическими и глутаматергическими процессами указывает способность антагонистов NMDA-рецепторов (подобно производным бензодиазепина) уменьшать толерантность к обезболивающему действию опиоидов и смягчать проявления синдрома отмены у крыс. Непосредственно введение глутамата в locus coeruleus животным с экспериментально вызванным морфинизмом вызывает преципитацию состояния отмены (Trujillo, Akil, 1991; Bhargava, 1994).
Оксид азота. Поданным H.N. Bhargava (1994), ингибиторы нитроксидсинтазы препятствуют формированию толерантности к морфину, в то время как хроническое введение опиоидов повышает активность этого фермента.