Синтетические опиоиды довольно редко перераспределяются в сферу незаконного оборота наркотиков (к числу немногих исключений относится метадон — как официаль-

Дата: 2025-06-02; Просмотры: 13

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Систематика опиоидов

265

ный препарат, так и распространяемые российскими продавцами наркотиков кустарно изготовленные субстанции неуточненной химической принадлежности с метадонопо-добной активностью).

В соответствии с типом воздействия на специфические рецепторы, опиоиды подраз­деляются на агонисты, антагонисты, частичные агонисты и препараты смешанного (аго-нист-антагонистического) действия.

Опиоидами-агонистами называют вещества, действующие по принципу активации опиоидных рецепторов. Именно агонисты опиоидных рецепторов образуют категорию типичных наркотических анальгетиков, родоначальник и типичный представитель кото­рых — морфин. Героин (диацетилморфин) фармакологически неактивен, но его актив­ные метаболиты, втом числе и морфин, проявляют типичные агонистические эффекты. В эту же категорию входит метадон, широко используемый в заместительной терапии героиновой наркомании.

Антагонисты опиоидных рецепторов. Препараты этой группы связываются с опи-оидными рецепторами по типу конкурентного ингибирования и препятствуют связыва­нию и фармакологическому действию агонистов. При этом они имеют структурное сходство с опиоидами-агонистами. Антагонисты могут быть полными (налтрексон) или способны проявлять умеренную внутреннюю агонистическую активность, не имею­щую практического значения (налоксон). Антагонисты способны блокировать рецепто­ры по типу конкурентного ингибирования, препятствуя проявлению наркотических эф­фектов героина и других агонистов, и благодаря этому применяются в превентивной (противорецидивной) терапии опиоидной зависимости.

Частичные (парциальные) агонисты обладают ограниченным или т. н. субмакси­мальным действием на опиоидные рецепторы. Связываясь с рецепторами, они оказывают на них агонистическое влияние, но не такое выраженное, как полные агонисты. Агонисти-ческое действие препаратов этой группы проявляется при их изолированном введении или одновременном назначении с малыми дозами полных агонистов. На фоне действия больших доз полных агонистов парциальные агонисты проявляют антагонистическое дей­ствие. Способность частичных агонистов к антагонистическому влиянию при взаимодей­ствии с полными агонистами позволяет использовать эти препараты в качестве антидотов при передозировке наркотиков в условиях отсутствия опиоидных антагонистов. Антагони­стической активностью парциальных агонистов объясняется их способность усиливать симптомы абстинентного синдрома при назначении в ранней фазе острой отмены герои­на или других опиоидов. Типичный парциальный ц-агонист — бупренорфин.

Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия. Эти лекарствен­ные средства проявляют агонистическую активность в отношении одних типов опиоид­ных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Так, налбуфин выступает частичным агонистом к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов. Благодаря сметан­ному спектру опиоидной активности налбуфин действует обезболивающе за счет акти­вации к-рецепторов (агонистический эффект), но при этом устраняет супрессию внеш­него дыхания, вызванную влиянием ц-агонистов (антагонистический эффект). Антагони­стическими эффектами опиоидов смешанного типа объясняется способность препаратов этой группы провоцировать или усиливать синдром отмены наркотиков (например, ге­ роина).

Фармакологическое действие парциальных агонистов и агонистов-антагонистов опи­оидных рецепторов характеризуется т. н. «потолочным эффектом» (ceiling effect), при котором увеличение дозы вещества выше определенного предела («потолка») не сопро­вождается увеличением степени обезболивания или нарастанием респираторной су-

266

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

прессии. «Потолочный эффект» в определенной (но не в полной) мере снижает риск летального угнетения дыхания при злоупотреблении и передозировке опиоидами этой группы.

Классификация опиоидов по типу взаимодействия с опиоидными рецепторами та­кова:

A. Агонисты опиоидных рецепторов: морфин; кодеин; меперидин; тримепери-
дин; метадон; LAAM (L-альфа-ацетилметадол); пропоксифен; фентанил; лоперамид;
гидрокодон; оксикодон; гидроморфон; оксиморфон.

Б. Частичные агонисты опиоидных рецепторов: бупренорфин.

B. Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия: пентазоцин;
буторфанол; налбуфин; налорфин; циклазоцин; дезоцин; мептазинол; пропирам; про-
фадел.

Г. Антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон; налтрексон; налмефен.

Исследования последних десятилетий позволили идентифицировать селективные агонисты и антагонисты отдельных субтипов опиоидных рецепторов. Например, налок- созон и налоксоназин являются избирательными антагонистами е,-рецепторов, не ока­зывающими влияния (в отличие от налоксона) на Е₂-рецепторы.

Помимо классификации на основе рассмотренных выше признаков, опиоиды под­разделяются на официальные и запрещенные.

Официальные опиоиды изготавливаются промышленным способом, соответству­ют принятым стандартам качества и разрешены к применению с медицинскими целями в качестве наркотических анальгетиков, противокашлевых препаратов или средств заме­стительной терапии в лечении наркотической зависимости. При этом они. подобно за­прещенным наркотикам, могут перераспределяться в сферу незаконного оборота ПАВ, ими могут злоупотреблять, и они способны вызывать зависимость при повторном упо­треблении.

Запрещенные («уличные») опиоиды имеют естественное происхождение, а также получаются полусинтетическим путем либо синтезируются с помощью различных (от кустарных до сложных лабораторных) технологий и предназначены для индивидуально­го потребления или для распределения в сфере незаконного оборота ПАВ.

Пример синтетических опиоидов, специально изготавливаемых для распределения в среде потребителей наркотиков, — такие производные фентанила (официнального опи-оида, применяемого в анестезиологии), как 3-метилфентанил («белый китаец», «china white») и триметилфентанил. Эти наркотики обладают очень высокими наркогенными свойствами и крайне малой терапевтической широтой (диапазоном между дозой, вызы­вающей типичные фармакологические эффекты, и смертельной дозой). Последнее каче­ство определяет высокую частоту летальных передозировок при злоупотреблении фен-танилом и его производными. Как правило, появление высоконаркогенных производных фентанила на рынке незаконного оборота ПАВ носит характер отдельного «вброса», его признаками служат локализованная «залповая» вспышка смертей в среде потребителей наркотиков. Подобные случаи, по устным данным Е, М. Крупицкого (2004) и О. Л. Шмид­та (2004), зарегистрированы в последние годы в нескольких поселках Ленинградской и Мурманской областей Российской Федерации.

12.3. Фармакологические свойства опиоидов

Опиоиды, преобладающие в сфере незаконного оборота ПАВ в России и сопредель­ных странах и наиболее часто вызывающие наркотическую зависимость, — героин и

Фармакологические свойства опиоидов

267

препараты снотворного мака — относятся к агонистам опиоидных рецепторов. Глав­ную роль в регуляции боли и формировании опиоидной зависимости играет ц-агонис-тическое действие наркотиков.

Типичным ц-агонистом служит морфин. Он — основной алкалоид снотворного мака, определяющий его наркогенные свойства, и метаболит второго по значимости алкалоида снотворного мака — кодеина. Кроме того, морфин — предшественник фар­макологически неактивного героина (диацетилморфина) и наряду с двумя метаболита­ми определяет высокую степень наркогенного потенциала этого наркотика.

Морфин был выделен из снотворного мака В. Сертюрнером в 1806 г. и стал первым алкалоидом опия, полученным в очищенном виде (Харкевич, 1999). Впоследствии по­добным же образом были получены кодеин (1832) и папаверин (1848). В анестезиологии морфин рассматривается в качестве эталонного наркотического анальгетика, и эффек­тивность других официальных опиоидов оценивается по отношению к т. н. морфиново-му стандарту (10 мг морфина, введенного парентерально).

Метадон (опиоидный агонист, широко применяемый в заместительной терапии ге­роиновой наркомании) имеет профиль фармакологического действия, идентичный та­ковому у морфина и, следовательно, у героина. Основное различие между морфином и метадоном при их полном фармакодинамическом сходстве заключается в фармакокине-тических свойствах: метадон, в отличие от морфина, эффективен при приеме внутрь и имеет продолжительный период полувыведения, что лежит в основе его длительного фармакологического действия.

Фармакологическое действие морфина и его аналогов включает следующие основ­ные компоненты.

Психотропные эффекты. Специфическое психотропное действие опиоидов, с кото­рым связана их способность вызывать наркотическую зависимость, проявляется благо­душием, безмятежностью, ощущением общего психического и физического комфорта. Снижение уровня сознания при действии опиоидов наблюдается в сонливости и «клев­ках носом».

Снотворно-седативное действие опиоидов характеризуется определенной обрати­мостью. Эта обратимость выражается повышением уровня сознания («пробуждаемо-стью») лиц, находящихся в состоянии наркотического опьянения, при воздействии вне­шних стимулов (например, когда обращаются к ним вслух или при тактильном раздраже­нии). Лабильность уровня бодрствования, в зависимости от внешних стимулов при сохранности болеутоляющего действия, составляет принципиальное отличие опиоидов от средств для наркоза, анальгетические эффекты которых неотделимы от фармакоген-ного угнетения сознания.

Чрезмерная сонливость и недостаточная «пробуждаемость» могут свидетельство­вать об угрозе передозировки опиоидов или сочетанной интоксикации; и то и другое представляет угрозу для жизни больных и требует проведения неотложных токсикологи­ческих мероприятий.

У здоровых лиц, интактных к опиоидам и не предрасположенных к злоупотребле­нию ПАВ, первые пробы этих веществ часто сопровождаются неприятными ощуще­ниями.

Чрезвычайно интересна и далека от понимания универсальность психотропного действия морфина и его аналогов, иногда достигающая степени парадоксальности. Так, опиоиды у одного и того же больного проявляют гипноседативное действие в вечернее и ночное время, и возбуждающее, взбадривающее — в утренние и дневные часы. Ины­ми словами, в разное время суток наркотик демонстрирует наиболее востребованные,

268

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

субъективно желаемые эффекты, что, безусловно, способствует углублению психофи­зической зависимости от него. В первую очередь благодаря многообразно проявляю­щемуся негативному подкрепляющему эффекту.

Болеутоляющее действие опиоидов, сделавшее их незаменимыми в лечении интен­сивных болей, реализуется благодаря прямому угнетающему влиянию на спинальные нейроны, подавлению межнейронной передачи в задних рогах спинного мозга, а также изменению функционального состояния клеток супраспинальных ядер, оказывающих нисходящее влияние на нейроны нижележащих отделов ЦНС. Морфин и его аналоги уменьшают высвобождение афферентными нейронами медиаторов боли, в том числе субстанции Р.

Предполагается, что у опиоидов, кроме центральных эффектов, имеется также пери­ферический компонент антиноцицептивного действия. Кроме того, определенное зна­чение придается изменению субъективно-эмоционального восприятия боли и реакции на ее возникновение: опиоиды устраняют деструктивное влияние болевого синдрома на психическое состояние пациентов (Ферранте, 1998).

Тошнота и рвота относятся к облигатным побочным фармакологическим эффек­том опиоидов и обусловлены стимулирующим влиянием на хеморецепторы дофами-нергических нейронов триггер-зоны. В определенной мере на появление тошноты и рвоты может влиять нарушение пассажа содержимого ЖКТ вследствие угнетающего влияния опиоидов на кишечную перистальтику.

Нейроэндокринные эффекты. Морфин и его аналоги, оказывая воздействие на ги­поталамус, подавляют секрецию гонадотропин-рилизинг-фактора и кортикотропин-ри-лизинг-фактора. Под влиянием морфина снижаются плазменные концентрации лютеи-низирующего, фолликулостимулирующего, соматотропного и адренокортикотропного гормонов. Продукция антидиуретического гормона, пролактина и кальцитонина, на­против, повышается.

На основе механизма отрицательной обратной связи экзогенные опиоиды снижают внутримозговое и плазменное содержание эндогенных опиоидных пептидов, в частно­сти, р-эндорфина.

Электроэнцефалографическая картина. ЭЭГ при наркотическом опьянении ха­рактеризуется замедлением ритмов, подобным тому, что отмечается во время естествен­ного сна. Быстрые альфа-волны под действием морфина сменяются более медленными дельта-волнами. Некоторое отличие наркотического опьянения от естественного сна за­ключается в сокращении продолжительности REM-фазы сна.

Агонисты-антагонисты, а также высокие дозы чистых опиоидных агонистов могут вызывать ирритативные и дизритмические изменения ЭЭГ со снижением порога судо­рожной готовности. Электроэнцефалографические изменения пароксизмальноготипа возникают также под влиянием трамадола (Ланеев, 2005).

Респираторное действие. Супрессия внешнего дыхания связана с воздействием опиоидов на ц₂-рецепторы и проявляется дозозависимым подавлением реакции дыха­тельных центров ствола мозга, моста и продолговатого мозга на увеличение парциаль­ного напряжения двуокиси углерода в крови (рС0₂), урежением дыхательных циклов, замедлением вдоха и уменьшением минутного объема дыхания.

Снижение частоты дыхательных движений (ЧДД) отмечается при введении очень небольших (практически не влияющих на сознание) доз морфина или его аналогов. Кри­тическое брадипноэ может проявляться 3-4 дыхательными циклами в минуту. Респира­торная супрессия прогрессивно нарастает при увеличении дозы наркотика и может про­являться возникновением нерегулярных дыхательных циклов или периодического дыха-

Фармакологические свойства опиоидов

269

ния. Выраженное превышение индивидуального порога дозы приводит к остановке ды­хания как наиболее типичной причине смерти больных опийной наркоманией.

Максимальное урежение ЧДД достигается в течение 5-10 минут после внутривен­ного введения, в течение 30 минут — после внутримышечного и 90 минут — после подкожного введения морфина. Респираторные эффекты героина развиваются еше бы­стрее в связи с более высокой липофильностью, обеспечивающей ускоренное поступле­ние наркотика в мозг.

Респираторная супрессия быстрее развивается при синергическом взаимодействии опиоидов с транквилизаторами, снотворными средствами и алкоголем. Сочетанный прием опиоидов и других супрессоров ЦНС повышает риск развития апноэ и летального исхода даже при употреблении относительно небольших доз наркотика.

Подавление кашлевого рефлекса связано с прямым угнетающим влиянием опиои-дов-агонистов на кашлевой центр продолговатого мозга и не обнаруживает прямой свя­зи с респираторной супрессией.