Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Дата: 2025-06-02; Просмотры: 12

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Опиоидами называется группа психоактивных веществ, родственных специфиче­ским (опиоидным) рецепторам и оказывающих многообразное влияние на централь­ную нервную систему (ЦНС) и физиологические функции.

Подобно алкоголю и лекарственным препаратам снотворно-седативного спектра (например, производным бензодиазепина), опиоиды преимущественно угнетающе дей­ствуют на мозговые функции и относятся, таким образом, к категории супрессоров ЦНС.

В разграничении понятий опиаты и опиоиды есть определенные трудности. I (смя­тие опиатов в узком смысле подразумевает наркотические вещества, непосредственно полученные из растительного сырья (снотворного мака) и имеющие, таким образом, полностью природное происхождение. Категория опиатов наряду с отдельными алка­лоидами снотворного мака включает первично обработанные растительные продукты, содержащие смесь алкалоидов (например, ацетилированный опий).

Под опиоидами традиционно понимают вещества сходного с опиатами фармаколо­гического действия, но полученные искусственным — полусинтетическим или синтети­ческим — путем. Для отечественной клинической наркологии более привычен термин «опиаты», в зарубежной (особенно англоязычной) литературе преимущественно ис­пользуется термин «опиоиды». В соответствии с современной систематикой ПАВ, все лиганды опиоидных рецепторов, вне зависимости от их происхождения, носят название апиоидов.

Примечательно, что в начале 1990-х гг. в России больные опийной наркоманией преимущественно употребляли ацетилированные препараты снотворного мака (опиа­ты), а в настоящее время основной употребляемый наркотик этого ряда — героин (полу­синтетический опиоид).

Несомненно, при определенных различиях в степени наркогенности, симптоматике интоксикации, динамике фазных состояний, связанных со злоупотреблением природ­ными, полусинтетическими или синтетическими веществами, в основе зависимости от них лежат универсальные механизмы. Эти механизмы при систематическом употребле­нии наркотиков и выявлении признаков зависимости от них позволяют констатировать наличие единого заболевания — опиоидной зависимости в ее различных клинических вариантах (героиновая наркомания, злоупотребление трамадолом или кодеином и т. д.). Равноправным (хотя и менее корректным) синонимом опиоидной зависимости можно считать традиционный для отечественной наркологии термин «опийная наркомания».

Мы считаем более предпочтительным использование понятия «опиоиды» взамен понятия «опиаты» как термина более общего порядка и обозначающего все вещества, родственные опиоидным рецепторам.

Терминологические трудности усугубляются тем, что к категории опиоидов отно­сятся не только агонисты опиоидных рецепторов (т. е. вещества, обладающие морфино-

260 Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

подобными свойствами), но и препараты смешанного — агонист-антагонистическо-го — действия, а также антагонисты опиоидных рецепторов, проявляющие противопо­ложные морфину фармакологические эффекты.

Уникальный спектр фармакологического действия опиоидов обусловливает их ши­рокое использование в медицине в качестве наркотических анальгетиков. Главное пред­назначение этих препаратов — обезболивание в послеоперационном периоде в хирур­гической клинике, а также смягчение хронических болей, вызванных злокачественными опухолями.

Опиоиды находят применение в урологии для купирования почечной колики. Они также используются в реанимационной практике в качестве противошоковых препара­тов и средств, купирующих кардиогенный отек легких. Кроме того, препараты этого класса применяются в качестве противокашлевых средств (кодеин) и средств, подавляю­щих перистальтику кишечника (лоперамид). Наконец, во многих странах официальные опиоиды употребляются в заместительной терапии опиоидной зависимости (метадон, LAAM, бупренорфин).

При интенсивных (и особенно хронических) болях применению опиоидов нет аль­тернативы. Средства для наркоза могут их заменить лишь временно и только в ограни­ченном круге клинических ситуаций, например в ходе хирургической операции. Ненар­котические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства) не обладают сравнимой с опиоидами способностью устранять очень сильные боли.

Постоянный поиск возможности синтеза принципиально новых веществ, альтерна­тивных опиоидам по силе обезболивающего действия, но не обладающих нарко генным и свойствами, ведущийся в течение многих десятилетий, к сожалению, пока не увенчался успехом. Более того, с точки зрения современных представлений о механизмах регуля­ции боли правомерность постановки вопроса о принципиальной возможности суще­ствования лекарственных средств, способных оказывать сопоставимое с опиоидами бо­леутоляющее действие, но не участвующих в опиоидергических нейрофизиологических процессах, представляется сомнительной.

Следует упомянуть, что в процессе поиска мощных анальгетиков, не обладающих наркогенными свойствами, были в разное время синтезированы героин, метадон и неко­торые другие опиоиды с выраженной способностью вызывать зависимость. Примеча­тельно, что героин, синтезированный из морфина в расчете на возможность его приме­нения в лечении морфинизма, по наркогенному потенциалу значительно превзошел исходное вещество.

Наркогенные свойства — облигатная характеристика ПАВ опиоидного ряда. Мощ­ное болеутоляющее действие опиоидов, их способность устранять любой психофизи­ческий дискомфорт в сочетании со специфическим и крайне притягательным для пред­расположенных лиц психотропным действием, а также быстро развивающийся синдром отмены при повторном употреблении создают почву для формирования тяжелых форм наркотической зависимости от этих веществ.

Героиновая наркомания и другие формы опиоидной зависимости представляют наряду с алкоголизмом одну из наиболее распространенных и социально значимых бо­лезней аддиктивного круга. В России и сопредельных государствах, а также во многих других странах Европы и Азии героиновая (опийная) наркомания преобладает в структу­ре наркоманий. Сходная ситуация до 1980-х гг. наблюдалась в США. Но в настоящее время преобладающим запрещенным наркотиком в странах американского континента стал кокаин (Менделевич, 2005; O'Brien etal., 1999; Brust, 2004).

Общие представления об опиоидах

261

12.1. Общие представления об опиоидах

Специфические места связывания опиоидов, расположенные в различных зонах нервной системы млекопитающих, были идентифицированы в 1973 г. и получили назва­ние опиоидныхрецепторов (Pert, Snyder, 1973; Simon etal., 1973; Terenius, 1973; Hughes et al., 1975). Вскоре после этого открытия были обнаружены эндогенные нейропептиды, имеющие сродство с опиоидными рецепторами — эндорфины.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов отмечается в структурах ЦНС, осуществляющих болевую, эмоциональную, температурную регуляцию, а также регу­ляцию уровня сознания, пищевого и сексуального поведения, сосудистого тонуса, им­мунной защиты и ряда других физиологических функций. Наконец, что наиболее важно для аддиктивнои патологии, опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды играют ключевую роль в функционировании церебральной «системы вознаграждения» (reward system), включающей нейроны locus coeruleus, миндалины, tegmentum, nucleus accumbens и префронтальных отделов мозговой коры. Изменение активности нейронов «системы вознаграждения» лежит в основе психической зависимости от ПАВ, о чем подробнее говорится ниже.

Опиоидергические нейроны, опиоидные рецепторы и эндогенные опиоиды прини­мают непосредственное участие не только в формировании зависимости от экзогенных опиоидов (например, героина или алкалоидов снотворного мака), но и в развитии зави­симости от любых других ПАВ, в том числе алкоголя. Эта же мозговая система опосре­дует процессы формирования т. н. нехимических аддиктивных расстройств, существова­ние которых не связано со злоупотреблением ПАВ. Пример нехимических аддиктивных феноменов — болезненное пристрастие к азартным играм (pathological gambling).

Есть несколько типов опиоидных рецепторов, имеющих разное физиологическое предназначение и неидентичным образом распределенных в ЦНС. Активирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на отдельные типы рецепторов определяет разли­чие в фармакологических эффектах различных опиоидов.

В настоящее время выделяют ц- (мю), к- (каппа) и 5- (дельта) типы опиоидных рецеп­торов. Каждый тип имеет различающиеся в функциональном отношении субтипы (ц,'-, ц₂-, к,-, к₂-, к₃-, 8,- и 6₂-рецепторы). Наряду с перечисленными тремя типами идентифици­рованы о- (сигма) и б- (эпсилон) типы опиоидных рецепторов, однако их биологическая роль и таксономическая принадлежность (а, с точки зрения некоторых исследователей, и правомерность отнесения к опиоидной группе) нуждаются в уточнении. Показано, в частности, что фармакологические эффекты сг-агонистов не блокируются налоксоном (Snyder, 1984; цит. по: Brust, 2004).

Имеются основания для предположения о том, что психотомиметические эффекты некоторых синтетических опиоидов (в частности, меперидина) обусловлены их а-агони-стическим действием. Примечательно, что агонистическую активность в отношении ст-рецепторов проявляют не только опиоиды, но и некоторые галлюциногены, например фенциклидин.

Типология и функциональное предназначение отдельных типов опиоидных рецеп­торов отражены в табл. 8.

262 Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Таблица S Классификация опиоидных рецепторов

Наиболее значимый для нормальных физиологических процессов и для аддиктив-ной патологии тип опиоидных рецепторов — ^-рецепторы. Они играют важную роль в процессах восприятия боли (ноцицепции) и обезболивания (антиноцицепции) и в других процессах физиологической регуляции. Именно воздействием на этот тип рецепторов объясняются болеутоляющие, психотропные и наркогенные эффекты многих опиоидов.

Высокая плотность ц-рецепторов отмечается в миндалине, nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus. В меньших количествах они обнаруживаются в префрон-тальных отделах коры большого мозга, гиппокампе, вентральной части tegmentum и ги­поталамусе.

Эндогенный агонист ц-рецепторов — fi-эндорфин, типичные экзогенные агонис-ты — морфин и его производные. Антагонисты ц-рецепторов и, следовательно, фарма­кологические антиподы наркотиков — это налоксон и налтрексон.

Подобно ц-рецепторам, к-рецепторы также принимают участие в процессах вос­приятия и регуляции боли. Максимальное количество к-реиепторов обнаруживается в nucleus accumbens и в миндалине, меньшие количества — в околоводопроводном сером веществе и латеральных ядрах гипоталамуса. Эндогенный агонист к-рецепторов — ди-норфин А, экзогенный агонист— буторфанол. К числу антагонистов к-рецепторов от­носятся бупренорфин и экспериментальный опиоид норбиналторфимин.

Помимо двух рассмотренных типов опиоидных рецепторов, 5-рецепторы и их ли-ганды тоже играют важную роль восприятии боли и обезболивании. С участием этого типа опиоидных рецепторов осуществляется также межнейронная передача дофамина, что имеет большое значение для формирования зависимости не только от опиоидов, но и от других ПАВ.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов 8-типа отмечена в области nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus и в миндалине. В меньших количествах они обнаруживаются в вентральной части pallidum, гипоталамусе и медиальных отделах префронтальной коры.

К эндогенным 5-агонистам относятся энкефалины и Р-эндорфин, в число экзоген­ных 5-агонистов входит эторфин. Мощный антагонист 8-рецепторов — эксперимен­тальный препарат налтриндол.

12.2. Систематика опиоидов

Лиганды опиоидных рецепторов бывают эндогенными (вырабатывающимися в орга­низме) и экзогенными (поступающими в организм извне). В настоящее время выделяют три типа эндогенных опиоидов: энкефалины (метионин-энкефалин или мет-энкефалин и лейцин-энкефалин или лей-энкефалин), эндорфины (Р-эндорфин, а-неоэндорфин и (3-неоэндорфин) и динорфины (динорфин А и динорфин В).

Систематика опиоидов

263

Отдельные семейства эндогенных опиоидов происходят от собственных полипеп­тидных предшественников, неидентичным образом (подобно местам их связывания) распределены в структурах ЦНС и других системах организма и имеют различное физи­ологическое предназначение.

Олигопептидный предшественник энкефалинов — проэнкефалин (обозначаемый в некоторых классификациях как проэнкефалин А). Энкефалины обнаруживаются в нервных образованиях органов пищеварительной системы, в симпатических ганглиях и мозговом веществе надпочечников, а также в структурах ЦНС, участвующих в восприя­тии и регуляции боли и, кроме того, формирующих т. н. церебральную «систему возна­граждения»: в гиппокампе, в области миндалины, в околоводопроводном сером веще­стве, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга и в пластинах Рекседа.

Родоначальник всех эндогенных опиоидов, р-эндорфин происходит от проопиоме-ланокортина (ПОМК). Помимо этого пептида, ПОМК служит предшественником эндо­генному синтезу меланоцитостимулирующего гормона, адренокортикотропного гор­мона (АКТГ) и Р-липотропина. В-эндорфин секретируется гипофизом одновременно с АКТГ и проявляет максимальную среди эндогенных пептидов опиоидную активность, обнаруживая более высокую степень связывания с ц-рецеторами и менее выражен­ную — с 8-рецепторами. Р-эндорфин и неоэндорфины находятся в промежуточной и дистальной частях гипофиза, в дугоообразном ядре гипоталамуса, в ядре одиночного тракта, в гиппокампе, в околоводопроводном сером веществе и в области locus coeruleus.

Предшественником семейства динорфинов служит продинорфин (обозначаемый в ряде классификаций как проэнкефалин В). Продинорфин выступает в роли предшествен­ника не только динорфинов, но также лей-энкефалина, а-неоэндорфина и Р-неоэндор-фина. Динорфины обнаруживаются в тех же отделах ЦНС, что и другие эндогенные опиоиды, обладают выраженным сродством с опиоидными рецепторами к-типа и про­являют слабое взаимодействие с ц-рецепторами. Физиологическое значение динорфи­нов в настоящее время остается неясным. Можно высказать предположение, что с уча­стием этих веществ происходят некоторые психопатологические процессы у потребите­лей наркотических веществ.

Систематическое употребление экзогенных опиоидов (при опийной наркомании или ятрогенном развитии опиоидной зависимости) приводит благодаря механизму отрица­тельной обратной связи (negative biofeedback) к подавлению синтеза эндогенных опио-идных пептидов. С недостаточным синтезом эндорфинов (наряду с другими причина­ми) принято связывать возникновение отдельных патологических феноменов (в первую очередь аффективных расстройств), развивающихся в структуре абстинентных и пост­абстинентных состояний у больных опийной наркоманией.

Экзогенные опиоиды подразделяются по происхождению (природные, полусинте­тические, синтетические) и по типу фармакологического действия (полные и частичные агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты и препараты смешанного — агонист-антагонистического действия).

Разделение опиоидов по происхождению выглядит следующим образом.

A. Природные опиоиды (препараты снотворного мака и его отдельные алкалоиды):
опий; омнопон; морфин; кодеин; тебаин.

Б. Полу синтетические опиоиды: героин; гидрокодон; гидроморфон; оксикодон; оксиморфон; бупренорфин; эторфин.

B. Синтетические опиоиды: меперидин; метадон; LAAM; пропоксифен; фента-
нил; суфентанил; алфентанил; ремифентанил; пентазоцин; леворфанол; буторфанол;
налбуфин.

264

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Природные опиоиды. К этой категории относятся вещества, входящие в состав сно­творного или опийного мака (Papaver somniferum). Снотворный мак представляет собой однолетнее растение, происходящее из Среднего Востока и Юго-Восточной Азии. Мак культивируется или свободно произрастает во многих странах мира, преимущественно на Востоке. В зависимости от региона снотворный мак может иметь как высокое (в низких широтах), так и низкое (в высоких широтах) содержание алкалоидов.

Млечный сок, выделяющийся из надрезов незрелой семенной головки растения и быстро застывающий на воздухе с образованием бурой массы, получил название опия (от греческого опое, — растительный сок).

Опий может употребляться в готовом виде, подвергаться несложной химической модификации либо использоваться для экстракции отдельных алкалоидов (некоторые из них могут также химически видоизменяться для повышения наркогенности). Следует отметить, что классические технологии добывания опия во многих азиатских регионах отошли в прошлое, и в настоящее время маковые головки чаще всего подвергаются простой механической обработке с последующей экстракцией алкалоидов.

Опий содержит свыше 20 алкалоидов, подразделяющихся в химическом отношении на две группы: производные фенантрена и производные бензилизохинолона. Производ­ные фенантрена обладают сродством с опиоидными рецепторами и проявляют наркоти­ческие свойства. Опий содержит 3 вещества этой группы — морфин (9-20%), кодеин (0,5-2%) и тебаин (0,2-1,2%).

Тебаин обладает собственной опиоидной активностью и, кроме того, может исполь­зоваться в качестве предшественника в синтезе оксикодона, напоксоиа, а также вещества с чрезвычайно высокой наркотической активностью — эторфина (в соответствии с не­которыми оценками, по силе фармакологического действия эторфин более чем в 1000 раз превосходит морфин).

Производные бензилизохинолона не обладают наркотическими свойствами и, сле­довательно, не относятся к опиоидам. Примеры алкалоидов этой группы — папаверин (среднее содержание в опии-сырце — 1%), применяемый в медицине в качестве спазмо­литического средства, и носкапин (6%), не проявляющий центральных фармакологиче­ских эффектов, кроме умеренного противокашлевого действия.

Полусинтетические опиоиды. Основной представитель этой группы — героин (ди-ацетилморфин). Героин получают из морфина путем несложной химической реакции, приводящей к значительному возрастанию наркогенного потенциала этого наркотика по сравнению с исходным веществом.

К полусинтетическим опиоидам относятся также гидрокодон, гидроморфон. окси- кодон и оксиморфон. Эти вещества используются в качестве наркотических анальгети­ков и противокашлевых средств (в виде отдельных или комплексных препаратов) в США и, обладая наркогенными свойствами, нередко подвергаются немедицинскому потреб­лению. В России эти препараты не производятся и не применяются.

Синтетические опиоиды. Они главным образом получаются путем удаления от­дельных кольцевых структур из пентациклической фенантреновой молекулы морфина. Некоторые вещества этой группы, не имеющие структурного сходства с морфином (на­пример, метадон или LAAM), синтезируются другим способом. Большинство синтети­ческих опиоидов являются официальными лекарственными препаратами (исключение представляют некоторые производные фентанила) и находят применение в анестезио­логии.