Принципы доказательной медицины в аддиктологии

Дата: 2025-06-02; Просмотры: 17
Оценка:
0.00 из 5.00 — оценок
Скачиваний: 0

9.1. Методологические основания

Термин «evidence based medicine» («доказательная медицина») был введен во вто-рой половине XX в. для обозначения медицинской практики, основанной на данных методологически корректных, научных в собственном смысле этого слова клинических исследований (Флетчер, Флетчер, Вагнер, 2004). Клиническая практика, основанная на строго доказанных научных фактах, в качестве новой парадигмы давно и прочно завоева­ла свои позиции во многих отраслях медицины. Научно обоснованные стандарты тера­пии Прочно вошли в такие разделы медицины, как кардиология, пульмонология, хирур­гия, онкология, гематология и ряд других. Между тем в некоторых отраслях медицины этот процесс существенно отстает от общих тенденций. По нашему мнению, одной из таких отраслей является отечественная наркология.

В чем причины этого отставания? Условно их можно разделить на две группы: об­щие для медицинской практики в целом и частные, специфичные для наркологии. К общим причинам можно отнести консервативность медицины, большую роль автори­тетных мнений, накопленного опыта, традиции медицинского образования. Пытаясь ре­шить сложный клинический вопрос, врач сталкивается с таким многообразием реко­мендаций и подходов, что выбор верного решения зачастую весьма затруднен.

Частные причины, специфичные для наркологии, заключаются в том, что в этой от­расли медицины значительную роль играют социокультурные факторы — семья, тради­ции, культура, — квантифицированная стандартизованная оценка которых весьма затруд­нена. Кроме того, в отечественной наркологической практике высока распространенность т. н. «плацебоопосредуемой суггестии», являющейся, по сути, сциентистски декорирован­ным шаманством, эксплуатирующим элемент мистического сознания, распространенно­го среди российских наркологических больных. Такие способы «лечения», как «капсула», «торпедо», «эспераль», кодирование, «интракраниальная транслокация», «методика 25-го кадра» и т. п. имеют в своей основе плацебоопосредованное воздействие. Они явля­ются, по сути, не чем иным, как обман пациента, основанный на эксплуатации весьма распространенных и устойчиво персистирующих в популяции российских больных алко­голизмом и наркоманией мифов о реальном действии вышеупомянутых методов.

Выбор правильной врачебной тактики нередко весьма затруднен также в связи с большим и неуклонно возрастающим количеством медицинской литературы. Сейчас в мире издается 40 000 биомедицинских журналов, ежегодно в них публикуется около двух миллионов статей. Однако далеко не вся эта информация имеет одинаковый уровень достоверности. Требовать от практикующего врача того, чтобы он сам искал, оценивал и обобщал необходимую информацию, не имеет смысла — ему будет попросту некогда

Методологические основания

I И

лечить! Необходим некий «компас» для отбора значимой и достоверной информации. Важнейший принцип научно обоснованной медицинской практики связан с критиче­ским анализом информации: «вес» каждого факта тем больше, чем корректнее и строже научная методика исследования, в ходе которого данный факт был установлен.

Информационный кризис в медицине достиг своего пика в 1960-е гг.: количество публикаций, разнообразие и противоречивость их результатов возросли настолько, что ставили в тупик как практических врачей, так и государственные органы, определяющие стандарты и регламентирующие правила оказания медицинской помощи.

Как реакция на этот кризис, в разных странах стали появляться документы, регламен­тирующие проведение исследований новых методов лечения перед широким их внедре­нием в практику (Мелихов, 2003). Пионером в законодательстве стали США, где еще в 1962 г. Управление по пищевым продуктам и лекарствам (Food and Drug Administration — FDA) подготовило первый законодательный акт, регулирующий эту сферу, — Drug Amendment Act. Этот документ явился, по сути дела, первым законодательным актом, где были декларированы принципы доказательной медицины. В 1964 г. вышла Деклара­ция Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association), в которой были сформулированы и закреплены в виде законов правила проведения качественных клини­ческих испытаний. Наконец, в 1977 г. в США были разработаны Правила качественной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP), регламентирующие проведение исследований новых методов лечения и испытаний новых лекарственных средств. Эти правила усовершенствовались и стали основой для Рекомендаций о принципах клини­ческих испытаний (Draft Guidelines on Good Clinical Practice — WHO GCP), опубликован­ных Всемирной организацией здравоохранения в 1992 г. В настоящее время в США для регистрации любого нового препарата требуется не менее двух GCP-исследований, вы­полненных в соответствии с принципами доказательной медицины (а в реальности пред­ставляется в среднем от 8 до 12 исследований).

Лишь спустя 20 лет подобные нормативные акты начали разрабатываться в России. В 1998 г. был опубликован отраслевой стандарт (ОСТ 42-511 -99) «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». И хотя до настоящего времени регулирование процесса внедрения новых методов лечения в клиническую практику не столь жестко регламентировано, необходимо стремиться, чтобы в России утверждение новых методов лечения и разработка отраслевых стандартов проходили только на основе результатов исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины.

В чем же заключается идеология доказательной медицины? Она зиждется на исполь­зовании научной методологии, основы которой были заложены еще И. Ньютоном и кратко сформулированы в виде его знаменитого высказывания «Гипотез не измышляю» (под «гипотезами» Ньютон понимал общие схоластические рассуждения об устройстве мира). В отличие от философов, пытавшихся создать глобальную картину мироздания на основе умозрительных заключений, Ньютон впервые предложил оперировать толь­ко измеряемыми величинами (масса, сила, скорость и т. д.), четко определять процедуры и* измерения и правила проведения экспериментов, находить между этими измеряемы­ми величинами статистические взаимосвязи и, таким образом, выводить законы, обла­дающие воспроизводимостью и предсказательной силой. Прошло несколько веков, и только в последние десятилетия эта идеология начала активно внедряться в медицинскую науку и практику в виде принципов доказательной медицины.

Доказательная медицина предлагает количественно определять выраженность сим­птомов болезни и эффектов лечебных воздействий с помощью валидных оценочных

142

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

шкал и тестов, регламентирует стандартные правила проведения клинических исследо­ваний, позволяющие находить статистически достоверные взаимосвязи между измеряе­мыми величинами, и обеспечивает получение воспроизводимых результатов исследо­вания и научно обоснованных практических рекомендаций.

Накопленный опыт проведения клинических исследований и детальный анализ их методологической состоятельности позволили ранжировать основные виды научно-ме­дицинских исследований следующим образом (в порядке убывания доказательности их результатов):

1. Рандомизированные клинические испытания— применяются для исследования новых методов лечения и профилактики. Мы подробно обсудим методологию этих ис­следований ниже.

2. Проспективные когортные исследования — позволяют изучить факторы риска или прогностические факторы. При данном подходе большая группа испытуемых про­слеживается в течение длительного периода времени (обычно годы), выделяются под­группы, в которых факторы риска присутствуют или отсутствуют, и затем оценивается влияние данных факторов на исследуемые клинические переменные. Примером такого рода исследований может явиться оценка влияния употребления алкоголя и наркотиков на динамику развития ВИЧ-инфекции у больных наркоманией.

3. Исследование типа «случай-контроль» — это ретроспективное исследование, пред­назначенное для изучения трудно моделируемых в клиническом эксперименте или до­статочно редких событий. В рамках данного подхода по интересующим исследователя параметрам сравнивается группа больных, у которых заболевание присутствует, с груп­пой здоровых испытуемых. Например, для исследования влияния генетической предрас­положенности к развитию алкоголизма сравнивают частотное распределение аллелей определенных генов в популяциях больных алкоголизмом и здоровых испытуемых.

4. Исследования серий случаев — исследование характеристик контингента больных или естественного течения болезни.

5. Описания отдельных случаев — например, описание клинических случаев зависи­мости от редкого лекарства или наркотика.

Убывающий порядок доказательности результатов исследований в приведенном выше перечне обусловлен вероятностью появления систематических ошибок в итоговых дан­ных. Чем выше эта вероятность, тем более спорны выводы, сделанные на основании результатов исследования. В соответствии с этим принципом наиболее высокой силой доказательности обладают рандомизированные клинические испытания (randomized controlled trials). Это наиболее методологически близкий к классическому научному эксперименту вид клинических исследований, который при правильном планировании позволяет свести к минимуму систематические ошибки. Далее речь пойдет в основном именно об исследованиях этого типа, хотя многие положения, приведенные ниже, рас­пространяются и на другие виды клинических исследований.

9.2. Планирование исследования

Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, являет­ся протокол исследования. В нем формулируется его цель, четко обозначается дизайн исследования, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработ­ки данных. Исследователь еще до начала работы должен четко представлять, что и как он будет делать на каждом этапе. Нарушать порядок проведения исследования. заЛиксиоо-

Планирование исследования

143

ванный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необхо­димо регистрировать в отчетных документах.

Отличительная особенность исследований в соответствии с принципами доказатель­ной медицины — присутствие четкой, заранее определенной цели исследования. Целью исследования могут быть: 1) определение терапевтических эффектов лекарственного сред­ства по сравнению с контрольным; 2) оценка побочных эффектов лекарственного сред­ства; 3) изучение критериев качества жизни и оценка стоимости лечения.

Четкая формулировка цели исследования облегчает задачу выбора дизайна иссле­дования. Дизайн рандомизированного контролируемого испытания может быть раз­личным. Наиболее распространена модель исследования в параллельных группах, когда в результате рандомизации формируются две (или больше) группы испытуемых, каждая из которых получает лекарство, отличное от других (или плацебо). Факториальный ди­зайн исследования применяется в тех случаях, когда необходимо исследовать эффектив­ность комбинированной терапии двумя препаратами. При оценке результатов исследо­вания методом двухфакторного дисперсионного анализа появляется возможность опре­делить лечебный эффект каждого препарата в отдельности, а также их взаимодействие друг с другом. Наконец, перекрестная модель исследования предназначена для сравни­тельного изучения двух методов лечения; каждый участник исследования одновремен­но является контролем для самого себя, т. к. в процессе исследования «переключается» с одного препарата на другой. Такой подход обычно применяется при исследовании небольших выборок испытуемых, т. к. он позволяет брать на вооружение статистические методы с более мягкими критериями достоверности. Ограничение данного метода со­стоит в том, что для многих патологических состояний в наркологии ликвидационный период слишком продолжительный. Кроме того, могут присутствовать остаточные эф­фекты предшествовавшего лечения первым препаратом, оказывающие влияние на ре­зультаты последующего лечения другим препаратом.

Рандомизированное клиническое испытание всегда является проспективным. При этом возможны следующие варианты контроля: плацебо, отсутствие лечения, другое активное лечение, другая доза того же препарата, «обычное лечение» (usual care), конт­роль исходного состояния (baseline measures).

При исследовании новых лекарственных средств наиболее часто применяется пла­цебо-контроль, поскольку это наиболее методологически корректный метод определе­ния эффективности лекарственного средства или метода лечения. Плацебо (placebo) — это индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля этична только в тех слу­чаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Другой часто применяемый вариант контроля — т. н. активный контроль (active control or positive control).

При этом исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являю­щимся эффективными относительно исследуемого показателя. Обычно в таких случаях в качестве контроля используют т. н. «золотой стандарт» — лекарственное средство, достаточно давно и широко применяемое в клинической практике, эффективность кото­рого хорошо изучена. Активный контроль применяется в случаях, когда неэтично при­менять плацебо, а также когда в интересах науки или маркетинга необходимо сравнить эффективность разных препаратов.

Отбор испытуемых — весьма ответственный этап проведения изыскания. Испыту­емые — это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить заключения об эффективности и безопасности

144

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

определенного препарата, исходя из результатов исследования. Группы испьпуемых формируются на основе отбора по показателям, оказывающим или способным оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата. Группы испытуе­мых формируются с помощью критериев включения и критериев исключения.

Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных. Например, при изучении терапии алкогольного абстинентного синдрома (ААС) в исследование должны включаться больные алкоголизмом в состоянии ААС.

Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследований бла­годаря исключению пациентов, у кого действие лекарственного средства может привес­ти к проблемам, связанным со здоровьем. Они также обеспечивают исключение факто­ров, способных оказать влияние на результаты исследования. В частности, при изучении терапии ААС с точки зрения безопасности целесообразно исключать больных, у кото­рых имелись судорожные припадки или делириозные эпизоды в анамнезе, а из сообра­жений корректности — больных с «двойным диагнозом» (алкоголизм и наркомания), т. к. у последних клиника и динамика ААС может различаться рядом особенностей. Обыч­но списки критериев включения и исключения достаточно длинные и в них входит много пунктов.

При отборе необходимо обеспечить нозологическую определенность и гомоген­ность групп испытуемых с учетом современных классификаций (МКБ-10 или DSM-IV). Проиллюстрировать значимость этой меры позволят следующие примеры. При изуче­нии методов лечения больных опийной наркоманией необходимо исключать либо осо­бо учитывать случаи полинаркомании, поскольку такие больные могут в процессе лече­ния или после него более легко перейти на другой наркотик со срывом ремиссии. Дру­гой пример: при изучении методов терапии все того же алкогольного абстинентного синдрома для обеспечения гомогенности выборки в основную и контрольную группы желательно включать больных только в течение первых суток после отмены алкоголя, т. к. ААС имеет спонтанную динамику и продолжительность этого состояния, как пра­вило, не превышает пята суток даже при отсутствии лечения.

Рандомизированные клинические испытания отличаются от других видов клиниче­ских исследований формированием основной и контрольной групп методом рандоми­зации— случайным способом распределения больных в группы, позволяющим исклю­чить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способ­ные повлиять на результат исследования. Для рандомизации обычно используются специальные компьютерные программы, основанные на алгоритме генерации случай­ных чисел. Менее корректным является случайный выбор испытуемым конверта с за­пиской, где указано на определение его в одну из исследуемых групп, т. к. после уже сделанного частью пациентов выбора шансы попадания следующих больных в опытную и контрольную группы окажутся не совсем одинаковыми. Отсутствие рандомизации приводит к появлению исходных различий между группами испытуемых и делает ре­зультаты исследования недостоверными.

Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп при­меняют метод стратификации. Стратификация обеспечивает пропорциональное рас­пределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения. Так, при отборе участников для исследования эффективности ста­билизации ремиссии при опийной наркомании важно учитывать долю ВИЧ-инфициро­ванных в основной и контрольной группах (наличие ВИЧ-инфекции может влиять на стабилизацию ремиссии), соотношение мужчин и женщин (лица разного пола по-раз-

Проведение вмешательства

145

ному реагируют на терапию, например, антидепрессантами), распределение по возраст­ным группам. Тогда как рандомизация призвана нивелировать влияние на результаты экс­перимента всех возможных факторов, оставляя лишь вероятность случайных различий между группами исследования, стратификация позволяет полностью устранить влияние ограниченного числа факторов. Стратификацию применяют также для повышения репре­зентативности выборки, подгоняя ее состав в соответствии с популяцией в целом.

Для минимизации осознанной или неосознанной возможности повлиять на резуль­таты исследования со стороны его участников в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. «blinding»). Различают простое слепое (single-blind), двойное слепое (double-blind), с ослеплением третьих лиц (third party blinding), тройное слепое (triple-blind) и открытое исследование (open-label). При простом слепом дизайне иссле­дования больной не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу. При двойном слепом исследовании ни врач, ни больной не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен испытуемому. При двойном слепом исследовании с ослеплением третьих лиц разные исследователи оценивают ле­чебные и побочные эффекты (с тем, чтобы по характерным побочным эффектам иссле­дователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый). При тройном слепом дизайне не только исследователи, контактирующие с больными, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследова­ния, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых. В случае, если два или более исследуемых препарата имеют разные лекарственные формы (например, капсулы и таблетки), применяется т. н. «двойнаямас­ кировка» (double dummy), когда назначения капсул препарата А одной группе испытуе­мых сопровождается также назначением им таблеток плацебо, а в другой группе таблет­ки препарата Б назначаются вместе с капсулами плацебо. Двойные и тройные слепые рандомизированные исследования позволяют исключить влияние осознанных и неосо­знанных установок и представлений как больных, так и исследователей об эффективно­сти исследуемых препаратов или методов лечения, и получить действительно объектив­ный научно обоснованный результат. Такие подходы рассматриваются в доказательной медицине в качестве «золотого стандарта» проведения клинических исследований.

9.3. Проведение вмешательства

При исследовании препарата важно соблюдать принцип монотерапии — необходи­мо следить, чтобы пациент в это время не принимал другие лекарственные средства. Когда состояние здоровья пациента требует дополнительных назначений, их количество Должно четко фиксироваться. В качестве примера можно привести назначение дополни­тельной терапии при исследовании новых методов лечения ААС. В ряде случаев в силу тяжести или негативной динамики состояния некоторых больных ААС назначение до­полнительной терапии (бензодиазепиновых транквилизаторов, антиконвульсантов) ока­зывается необходимым по медицинским (а не исследовательским) соображениям. Од­нако если порядок такого рода назначений стандартизован (например, они осуществля­ется только раз в шесть часов при превышении индексом тяжести ААС по шкале CI WA пРеделенной величины в X баллов), а их объем тщательно протоколируется, то количе-тво сделанных дополнительных назначений может явиться важным дополнительным Показателем эффективности терапии.