Механизм действия и основные эффекты[править | править вики-текст]
Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин[14]:
· Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия[15], под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
· Мезокортикальный путь[16]. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства[17][18] (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.[19]) и когнитивные нарушения[17][18] (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций[19]). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств[20], усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга[21].
· Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства)[15][22]: (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками[11].
· Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии)[3][22], которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза[23][24]. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона[3].
Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.
Группа типичных антипсихотиков воздействует прежде всего на дофаминовые рецепторы ; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров ; соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства [1] , гиперпролактинемию [1] [27] , нейролептическую депрессию [28] [29] , а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.
Блокада α1-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости[30], рефлекторной тахикардии, задержке эякуляции[31]; H1-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела[30], седации[32].
С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры[33], задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции[11], нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений[30], половые дисфункции[34], фармакогенный делирий[34][35]. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания[11]. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях : блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (М1-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи [22] .
Блокада 5-HT1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств [33] и снижение негативных симптомов [17].
ри длительном приёме типичных нейролептиков группы фенотиазинов (аминазина, трифтазина, тизерцина, тиоридазина и др.) возможно развитие хронического гипотензивного состояния, приводящего к постоянной ишемии миокарда[42].
Типичные нейролептики снижают порог судорожной готовности, способны приводить к развитию эпилептических припадков.
Противопоказания[править | править вики-текст]
Общие противопоказания к приёму антипсихотиков[22]:
· индивидуальная непереносимость;
· токсический агранулоцитоз в анамнезе;
· закрытоугольная глаукома;
· аденома предстательной железы (для нейролептиков с антихолинергическими свойствами);
· порфирия;
· паркинсонизм;
· феохромоцитома (для нейролептиков группы замещённых бензамидов);
· аллергические реакции на антипсихотики в анамнезе;
· тяжёлые нарушения функций почек и печени;
· заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
· острые лихорадочные состояния;
· интоксикация веществами, угнетающими ЦНС;
· кома;
· беременность;
· кормление грудью (особенно для фенотиазиновых производных).
ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ:
Преимущества
1. Возможность контролируемого лечения у некомплайентных больных
2. Более стабильная концентрация нейролептика в крови, что обеспечивает повышение эффективности поддерживающей, противорецидивной терапии
3. Более низкие затраты для пациентов и их семей
4. Более удобный для работающих больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение
5. Лучшая переносимость нейролептической терапии больными с патологией желудочно-кишечного тракта
6. Возможность применения более низкой дозы корректоров
7. Отсутствие синдрома отмены при самопроизвольном прекращении больными лечения
8. Отсутствие необходимости контроля за больным со стороны родственников, что создает более мягкую психотерапевтическую атмосферу в семье
Недостатки
1. Большинство традиционных нейролептиков требует применения корректоров, что нивелирует в значительной мере удобства редких инъекций препарата (пролонгированных форм корректоров до сих пор неизвестно)
2. Возможность инвалидизации больных при длительном приеме традиционных пролонгированных нейролептиков.
3. Узость спектра действия (традиционные пролонги не воздействуют на негативную симптоматику).
4. Невозможность быстрого купирования ярковыраженных побочных эффектов при непереносимости больными пролонга.
5. Трудность расчета суточной дозы при переходе с таблетированной формы нейролептика. Несмотря на наличие т.н. коэффициентов замены вопрос достижения эквивалентной дозы чаще всего приходится решать индивидуально.
6. Невозможность маневра как дозировками, так и комбинацией препаратов, что особенно затрудняет лечение больных с быстрой динамикой симптоматики во время приступа, а также больных со склонностью к возникновению постпсихотических депрессий.
7. Ограниченность выбора нейролептика, т.к. далеко не все из них имеют пролонгированные формы
8. Отсутствие в России в настоящее время пролонгированных нейролептиков нового поколения
9. Отсутствие в списках бесплатных препаратов всех пролонгированных средств, кроме модитена-депо, что делает невозможность для части больных применение этих лекарств
10. Необходимость длительного ожидания (несколько недель в случае неэффективности пролонга) во избежании полипрагмазии и усиления нежелательных явлений при интеракции препаратов разных химических групп
11. Необходимость тщательного контроля за временем последних инъекций препарата, т.к. в зависимости от динамики симптоматики кратность введения пролонга может быть различной.
Нейролептический синдром (более распространённое название — экстрапирамидные расстройства) —комплекс проявляющихся двигательными нарушениями неврологических осложнений, связанных сприменением препаратов-нейролептиков (антипсихотиков). В широком смысле термин «экстрапирамидныерасстройства» включает в себя также нарушения, вызванные приёмом других средств, изменяющихдофаминергическую активность: например, антидепрессантов, антагонистов кальция, антиаритмическихпрепаратов, холиномиметиков[1], лития[2], антипаркинсонических средств, антиконвульсантов[3].
Патогенез нейролептического синдрома не до конца ясен, но фармакологические свойства антипсихотиковпозволяют предположить, что в его основе лежит блокада дофаминовых рецепторов в нигростриарном путии связанное с этим высвобождение глутамата, приводящие к дисбалансу нейротрансмиттеров, повреждениюбазальных ганглиев и подкорково-таламических связей[4], а также компенсаторному усилению синтеза ивысвобождения дофамина[5]. Для возникновения экстрапирамидных расстройств необходим уровеньсвязывания D2-рецепторов от 75% и выше[6]. Риск экстрапирамидных расстройств существует, в большей илименьшей степени, при применении всех антипсихотических средств, хотя некоторые из экстрапирамидныхнарушений (к примеру, поздняя дискинезия) чаще возникают при терапии типичными нейролептиками. Сдругой стороны, акатизия и злокачественный нейролептический синдром, по-видимому, одинаково частовозникают при терапии как типичными антипсихотиками, так и атипичными: рисперидоном (рисполептом),оланзапином (Зипрексой), кветиапином (сероквелем), арипипразолом (абилифаем) и др.[7]
Лечение
Лучшее лечение паркинсонизма — профилактика, в частности отказ от назначения могущих вызвать егопрепаратов, если назначение это не является строго необходимым[1]. В случае, если на фоне ужеразвившихся симптомов антипсихотический препарат нельзя отменить, снизить дозу или заменить егопрепаратом, связанным с меньшим риском экстрапирамидных расстройств, необходимо назначитьфиксированную дозировку корректора (например, антихолинергического средства: циклодола , акинетона ,биперидена — или антагониста глутаматных рецепторов амантадина сульфата ) и уменьшить дозунейролептика до минимально эффективной. Кроме того, желательно назначение витамина B6[21].Дофаминергические препараты при лекарственном паркинсонизме обычно неэффективны [10] . Амантадинреже вызывает побочные действия, чем циклодол[22], и гораздо более эффективен при паркинсонизме[10].Использование антихолинергических средств увеличивает риск поздней дискинезии; кроме того, ухудшаеткогнитивные показатели и ослабляет воздействие нейролептиков на позитивные расстройства[23][24][25].
У пожилых больных должны использоваться более низкие дозы антипаркинсонических средств (например, 1мг бензтропина 2 раза в сутки). В некоторых случаях может помочь переход на низкопотентныенейролептики (особенно тиоридазин), но предпочтителен перевод пациента на атипичные антипсихотики.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — сравнительно редкое, но опасное для жизни расстройство, связанное с приёмом психотропных препаратов, преимущественно антипсихотиков (нейролептиков)[1]. ЗНС наблюдается не только в психиатрической практике, он может встречаться у пациентов с любой патологией, а также у здоровых лиц в случаях назначения им нейролептиков[2].
Кроме того, ЗНС может наблюдаться и при назначении других дофаминугнетающих препаратов или при прерывании приёма агонистов дофамина[1]. Помимо нейролептиков, злокачественный нейролептический синдром может возникать вследствие приёма таких средств, как метоклопрамид, дезипрамин, дотиепин (англ.)русск., литий, фенелзин (англ.)русск.,тетрабеназин, резерпин[3], амоксапин (англ.)русск., флуоксетин, кокаин, амфетамин[4].
Практически все нейролептики, включая и атипичные, могут быть причиной ЗНС, однако наиболее часто вызывают его нейролептики, принадлежащие к группам бутирофенонов, фенотиазинов и тиоксантенов, в особенности — галоперидол, флуфеназин (модитен) и хлорпромазин (аминазин).[1]