2. Зависимость: психическая (дискомфорт), физическая (абстинентный синдром) («ломка»)

Дата: 2025-05-21; Просмотры: 2

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

3. Опиоид-индуцированная гипералгезия: парадоксальное усиление болевых ощущений.

Применение опиоидных аналгетиков:

1) острые и хронические болевые синдромы различной этиологии

2) анестезиологич-ое пособие: премедикация, интраоперац-ное обезбол-ие

3) кашель (Кодеин (в составе Терпинкод))

4) отек легких (Морфин в составе комплексной терапии)

5) Диарея (Лаперамид (опиоидергич-ое средство, НЕ аналгетик)

6) Отравление опиоидами, диагностика опиоидной завис-ти (Налоксон)

7) Лечение алькогольной и опиоидной завис-ти (Налтрексон, налмефен).

*большинство опиатов неэффективны при приеме внутрь, т.к. метабол-ся печенью

ЛАПЕРАМИД

Не проникает ч/з ГЭБ. Противопоказан детям: угнетение дыхания (т.к. ГЭБ проницаемый, не сформирован окончательно).

КОДЕИН

Против кашля. Противопоказан детям. Можно принимать внутрь – в печени метабол-ся до морфина.

μ-анальгетики. Преимущественно синтетич-ие препараты. Вызывают эйфорию, запор, седацию, угнетение дыхания, брадикардию. μ-Р > κ-Р.

НАЛОКСОН

μ-, κ-, β-антагонист. Применяется при передозировке наркотич-ми анальгетиками; симптомы передозировки опиоидными анальг: миоз, нарушение дыхания, утрата сознания. Миоз – характерная черта при передозировке наркотич-ми анальг-ми (в рез-те повышения тонуса глазодвиг-го нерва).

Синдром отмены (абстинентный): судороги, снижение чувств-ти ОР -> боли при движении, дисфория, возбуждение, снижение настроения, диарея, насморк, потливость, повышение темп-ры тела, тахикардия.

*Налдроксол – для угнетения эйфории при приеме наркотич-их анальг-ков, алкоголя. Методон – для лечения завис-сти, длительное действие.

Агонисты-антагонисты: для изменения, сочетания свойств – повышение анальгезии, снижение степени угнетения дых-го центра.

ТРАМАДОЛ

Препарат смеш-го действия, μ-агонист. Основной механизм – повышение содержания НА, серотонина.

ФЕНТАНИЛ

Для лечения острой боли, короткого действия. Купирование бол-го синдрома, при кратковременных операциях. Используется в сочетании с Дроперидолом (Нейролептанальгезия). Самый сильный

Для длит-го применения опиоидных анальг-ков – пластыри (ТТ S), таблетированный морфин => нет колебаний содержания в крови.

Опиоидные анальг-ки снижают тонус матки –> нарушение течения родов.

Тримеперидин – повышает тонус матки (можно беременным); не вызывает спазма сфинктеров ЖКТ – показан при лечении колики ЖКТ.

При инфаркте миокарда – отек легких. Опиоид-ые анальгетики угнетают дыхательный центр – повышают глубину дыхания -> купирование боли.

Толерантность отсутс-ет к след эффектам: миоз, подавление моторики ЖКТ.

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ (нестероидные противовоспалительные средства) (НПВС)

НПВС – фармокологич-ие агенты различных хим групп (в большинстве – производные слабых орг кислот), подавляющие синтез простаноидов и обладающие 3 основными терапев-ми эффектами: противовосп-ым, болеутоляющим, жаропонижающим.

Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики – ЛС специф-го действия, неизберательный обезбол-щий эффект к-рых не связан с непосред-ной активацией опиоидных рецепторов.

ЛЮБОЙ НПВС является ненаркотич-им анальгетиком, НО НЕ ЛЮБОЙ ненарк-ий анальгетик является НПВС.

Классификация:

1. Салицилаты (произ-ые салиц-ой к-ты):

Ацетилсалициловая к-та (Аспирин), Месалазин (при лечении восп-ных забол-ий кишечника), Холина салицилат (в ЛОР-практике)

2. Произв-ые укс-ой к-ты:

Ацеклофенак, Диклофенак, Индометацин, Амтолметин гуацил, Кеторолак («Кетанов», «Кетарол») (широко используется в стом-ой практике), Этодолак, Бромфенак, Непафенак.

3. Производные пропионовой к-ты:

Декскетопрофен, Ибупрофен («Нурофен»), Кетопрофен, Напроксен, Флурбипрофен («Стрепсилс интенсив») (при болях в горле).

4. Оксикамы:

Мелоксикам («Мовалис»), Лорноксикам, Пироксикам, Теноксикам.

5. Пиразолоны:

Метамизол (эффективный, в меру безопасный, дешевый) («Анальгин») (анальгетик-антипиретик) (нет противовосп-го действия) (не НПВС).

Фенилбутазон, Пропифеназон (только в комбинации с кофеином, парацетамолом (+ кофеин / + фенобарбитал), Феназон (только в комбинации с лидокаином) («Отипакс» - ушные капли).

6. Сульфонамиды (Коксибы (*не все)):

Нимесулид, Целекоксиб, Эторикоксиб.

7. Анилиды:

Парацетамол (анальгетик-антипиретик).

8. Фенаматы:

Этофенамат.

9. Индазолы:

Бензидамин («Тантум Верде», «Тантум Роза») (+ антисептич-ая активность).

Терапевтические эффекты:

1. Основные: противовосп-ый, болеутоляющий, жаропониж-щий.

2. Дополнительные (*на стадии изучения): антиагрегантный, противоопухолевый, нейропротективный.

Противовосп-ое действие: в структуру мембран входят полиненасыщ-ые ж.к., в числе к-рых – арахидоновая кислота (эйкозотетраеновая), является предшественником ряда БАВ группы эйкозаноидов.

Эйкозаноиды – БАВ, образующиеся из арахидоновой к-ты в рез-те липооксигеназного/циклооксигеназного пути.

Арах-ая к-та –{липооксигеназный путь}-> лейкотриены

Арах-ая к-та –{циклооксигеназный путь}-> простаноиды: простагландины, простациклины, тромбоксаны.

Мембранные липиды –{фосфолипаза А2}-> арах-ая к-та.

Простаноиды: участвуют в поддержании сосудистого тонуса, контроле водно-электролитного баланса, работе иммунной системы, контролируют состояние полых внутр-их органов (с гл/мыш-ым слоем), в процессах свертывания крови, др.

«-» влияние простаноидов:

участие в развитии и поддержании воспаления (расширение сосудов, повыш-ие прониц-сти сосудистой стенки, усиление экссудации и отека тканей, потенцир-ие эффектов медиаторов восп-ния),

участие в процессах восприятия и проведения боли

- повыш-ие чувтсв-ти ноцицепторов – гистамин, серотонин, пурины, кинины, протоны, др.

- способ-ют мех-му раздражению ноцицепторов за счет индукции тканевого отека

- непосред-но активируют ноцицепторы

- поддерживают центр-ую сенситизацию на спинальном (задние рога) и супрасегментарном (таламус) уровнях ЦНС

участие в развитии и поддержании лихорадки

участие в процессах изб-го тромбообразования (усиливают агрегацию тромбоцитов (ТхА2)).

НПВС блокируют ЦОГ -> уменьшение ПГ. Блок за счет связывания фермента (его активных ценртов).

Различают типы ЦОГ: ЦОГ-1 (функц-ет в норме), ЦОГ-2 (функц-ет при патологиях) (конститутивная и индуцибельная изоформы).

ЦОГ-2 цч-ет в процессах репарации, репродукции, опред-ет норм функц-ие почки, сосуд-ой почки (конститут-ая форма). Индуцибельная форма: уч-ет в процессах воспаления, развитии нейродегенеративных состояний, имеет прораковую активность.

ЦОГ-1: уч-ет в поддержании гомеостатических функций. При восп-ых реакциях в их развитии участвует и ЦОГ-2, и ЦОГ-1.

По ЦОГ-изибрательности НПВС делятся:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая к-та в малых дозах (75-100 мг/сутки) (антиагрегатный эффект)

2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Умеренно селективные:

- мелоксикам

- нимесулид

- этодолак

Высокоселективные:

- целекоксиб

- эторикоксиб

3. Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (предполагаемая субизоформа ЦОГ-1 в ЦНС) (анальгетики-антипиретики)

Парацетамол

Метамизол

4. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1, ЦОГ-2

Ацетилсалицил-ая к-та (в дозах более 500 мг/сутки)

Фенилбутазон

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Пироксикам

Лорноксикам

Диклофенак

Индометацин

Кеторолак

Бензидамин

Этонфенамат.

ЦОГ-независимые компоненты фармокодинамики НПВС:

Блок синтеза экспрессии молекул адгезии ЛЦ в эндотелии -> уменьшение краевого стояния ЛЦ и миграции -> уменьшение ЛЦ-ой инфильтрации очага восп-ия;

угнетение выработки цитокинов, стабилизация мембран лизосом ЛЦ -> подавление хемотаксиса, ФЦ-за;

уменьшение экспресси генов и подавление синтеза провосп-ных и алгогенных в-тв (гистамин, брадикинин, серотонин, др.)

уменьшение митотической и синтетич-ой активности ФбЛ -> подавление пролиферативной стадии воспаления.

Общие показания НПВС:

1. воспалит-ые и дегенративные забол-ия опорно-двиг-го (артирты, артрозы) разной этиологии

2. местные инфек-ные или посттравм-кие воспалит-ые реакции

3. острый и хронический болевой синдром малой, умеренной интен-ти разного генеза

4. потенцир-ние эффекта и снижение дозы опиоидных наркот-ких анальгетиков или мио-, нейротропных спазмолитиков в терапии болевого с-ма любой этиологии и интенсивности

5. лихорадка.

Побочные реакции:

Гепатотоксичные метаболиты (напр, парацетамола при изб-ом применении).

Нарушение почечной функции: прямое порвеж-щее воздействие на паренхиму почек; блок ЦОГ-2 приносящей артериолы -> констрикция принос-ей артериолы, уменьшение скорости кровотока в клубочке -> почечная недостаточность + ишемия почки, активация РААС (-> системное повышение АД).

ЖКТ-токсичность. Блок ЦОГ-1 -> снижение синтеза ПГЕ2 -> снижение секреции слизи, бикарбонатов, кровотока в желудке (-> язвообразование).

*с ростом ЦОГ-1 селективности повыш-ся ЖКТ-токс-ть, ЦОГ-2 селек-ти – повышение почечной токс-ти, ССС-токс-ти (относительная корреляция)

ССС-токс-сть. В эндотелиальных кл-ах экспрессирован ЦОГ-2 (образуется простациклин – обеспечивает вазодилатацию, предотв-ет агрегацию тромбоцитов). В тромбоцитах представлена ЦОГ-1 (способ-ет синтезу тромбоксана – вазоконстрикторный эффект + усиление агрег-ции ТЦ). В норме баланс м/у ТЦ и эндотелием. При применении ЦОГ-2 ингиб-ов -> преобладание эффекта тромбоксана А2 – повыш-ие тромбообр-ия.

(*таблица и проч. из пособия «Рацональное применение НПВС»)

---- ЗАНЯТИЕ ----

Неопиоидные анальгетики эффективны при лечении воспалительной боли небольшой и средней интенс-ти.

При восп-нии высвоб-ся медиаторы восп-ия: простагландины, АДФ, простациклины, кинины, гистамин. -> повышение чувст-ти болевых Р-ров. ПГ облегчают проведение нервных импульсов в ПНС, ЦНС; повышение прониц-ти сосудов – отек, гиперемия, повышение темп-ры (<- повышение метаболизма в очаге).

ФЛ -> арахидоновая к-та –{ЦОГ}-> ПГ (/* -{ЛОГ}-> лейкотриены) (ПГG2 –>) ПГH2 –>

Назначение НПВС беременным на раннем периоде – предотвращение преждевременных родов.

У плода присутствует открытый Баталлов проток. ПГ ингибируют его заращение: назначение НПВС до рождения -> заращение протока -> гипоксия плода, ишемия малого круга кровообращения. Ибупрофен – для закрытия у новорожденного. + ПГ нужны для ангиогенеза, имплантации => противопоказан при беременности

Назначение НПВС при опухолях (Ацетилсалициловая к-та) -> нарушение ангиогенеза в опухоли, предотвращение развития.

При коликах (почечной, печеночной (камни)) – назначение спазмолитиков: метамизол Na, фенпивириния бромид.

Бронхоспазм. В рез-те ингиб-ия ЦОГ повыш-ся активность ЛОГ -> повышение конц-ции ЛЕ (сильные бронхоконст-ры).

Анальгетический эффект. Блок синтеза ПГ в ЦНМ, ПНС. ЦОГ-1 – преимущ-но работающий тип ЦОГ в норме; при патологии вместе с ЦОГ-2 участ-ет в развитии патолог-ких процессов. При патологич-их состояниях ЦОГ-1, ЦОГ-2 синтезируют ПГI2, ТхА2. ЦОГ-3 располаг-ся в ЦНС, не участвует в развитии воспаления => ЦОГ-3-ингибиторы – анальгетики-антипиретики.

Селективные ингибиторы ЦОГ-1: НЕ анальгетики, а антиагреганты (ацетилсалицил-ая к-та в малых дозах – до 0,1 г). Снижение синтеза ТхА2 в ТЦ. В больших дозах (> 0,3 г) действует как неселективное НПВС.

Неселективные ЦОГ-ингиб-ры: снижают выработку ПГI2 в эндотелии, ТхА2 в ТЦ -> снижение тромбообразования, повышение риска кровотечения. Применяются при риске тромбозов (напр, Напроксен).

Сосудистая система: ЦОГ-1 располаг-ся в ПМ ТЦ-ов (синтез ТхА2), преимущественно ЦОГ-2 располаг-ся в ПМ эндотелиоцитов (синтез ПГI2).

Селективные ЦОГ-2-инг-ры: применяются при язвах желудка, гастрите.

Ингибиторы ЦОГ-3. Анальгетики-антипиретики. Не действуют на ЦОГ-1, -2 (=> не выз-ют осложнений: гастрит, язвы, повышение или понижение тромбообр-ния), оказывают центр-ое действие.

ХОЛИНА САЛИЦИЛАТ. Ушные капли. + «Холисал» - при стоматитах, гингивитах, прорезывании зубов.

МЕСАЛАЗИН. Не всасывается в кишечнике => исп-ся при восп-ях в кишечнике (б-нь Крона, язвенный колит).

МЕТАМИЗОЛ НАТРИЯ. Используется в детской практике (с 3 месяцев). Может вызвать агранулоцитоз -> развитие ИД (контроль клинического анализа крови). Анальгетик–антипиретик. Может вызвать агранулоцитоз, тромбоцитопению.

ПАРАЦЕТАМОЛ. Анальгетик-антипиретик. Гепатотоксичен (степнь зависит от дозы). Макс суточная доза – до 4 г. В печени метабол-ся: 1) сульфатируется, гликозилир-ся -> выведение (безопасный путь), 2) [ЦтХ-Р450] – метаболизм до токсичного продукта, в рамках разрешенной дозы связыв-ся с глутатионом -> выводится, в выс дозе – израсходование глутатиона, накопление (у детей ЦтХ-ный путь развит слабо – можно применять в детском возрасте). Противопоказан при гепатите, циррозе печени, печеночной недост-ти, алкоголизме.

*препарат для восст-ия глутатиона – ацетилцистеин («АСС»)

ИБУПРОФЕН

Может применяться в детском возрасте (с 6 мес).

КЕТОРОЛАК

Самый сильный анальгетик среди НПВС. Может применяться в некот-ых случаях как замена опиоидным анальг-ам, для лечения опиоидной завис-ти. Слабый противовосп-ый эффект.

ИНДОМЕТАЦИН

Наиболее сильный противовосп-ый эффект.

Оксикамы. Долгое выведение, эффект ч/з 2-3 ч => введение парентерально, в/в.

МЕЛОКСИКАМ, НИМЕСУЛИД – избирательные инг-ры ЦОГ (при повышении конц-ции – неселективные).

Индазолы, Фенаматы – при ларингитах. + а/б действие.

Триада Видаля (аспириновая) (развиться может при приеме почти любого НПВС):

1) непереносимость НПВС

2) полипоз слиз.об. носа

3) бронхоспазм.

НИМЕСУЛИД – можно детям с 2 лет. (итого: нимесулид, парацетамол, метамизол натрия, ибупрофен)

Ацетилсалиц-ая к-та: опасна до 15 лет – развитие синдрома Рейе (на фоне лихорадки, инфекции): жировая дистрофия печени, энцефалопатия.

ФЛУРБИПРОФЕН, БЕНЗИДАМИН – применяются местно.

*производные парааминофенола=анилина (напр, парацетамол)

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА И АНТБИБИОТИКИ

Противомикробные средства – лекарственные препараты, продукты ж/д-ти живых организмов, полусинтетич-ие и синтетич-ие соед-ия, обладающие способностью оказывать противомикробную активность в отношении патогенных микроорганизмов.

Механизмы действия:

1) связывание ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана (компонента КС) – нарушение синтеза КС (бактериостатический эффект). Таким механизмом обладают бета-лактамные антибиотики (имеют бета-лактамное кольцо в структуре молекулы).

Бета-лактамные а/б:

• пенициллины (действуют бактерицидно) (широкого спектра действия),

• цефалоспорины (действуют бактерицидно) (имеют схожую структуру с пенициллинами; подразделяются на 5 поколений),

• карбапенемы (эффективно действуют на Гр+, Гр- и анаэробные бактерии),

• монобактамы.

Сходным механизмом действия обладают гликопептиды – циклические пептидные соединения, являющиеся природными, полусинтетическими а/б с узким спектром действия на определенные штаммы м/о.

2) Ингибирование синтеза ДНК. Данным механизмом действия обладают хинолоны и фторхинолоны – действие опосредовано ингибированием топоизомеразы -> ингибирование спирализации молекулы ДНК.

Производное имидазола – метронидазол: проявляет сильный бактерицидный эффект в отношении некоторых анаэробных бактерий и простейших.

3) Нарушение ситнеза РНК. Рифамицин – молекула содержит бициклическую структуру с длинным алифатическим мостиком и неэтерицифированной боковой цепью: действие бактерицидное, опосредовано ингибированием ДНК-зависимой-РНК-полимеразы.

4) Нарушение синтеза бакт-ных белков. Блок функции 50S СЕ рибосом: хлорамфеникол (бактериостатическое действие), макролиды (обратимо связываются с РС, блокируя транслокацию), линкозамиды (Линкомицин, Клиндамицин). Блок функции 30S СЕ рибосом: аминогликозиды (в структуре 2 или более аминосахара, связанных гликозидными мостиками с аминоциклидоловым кольцом), тетрациклины (бактериостатическое действие) (молекула имеет ядро, состоящее из 4-х соединенных вместе циклических колец), окзазолидиноны (самый новый класс синтетич-их а/б) (ингибирует взаимодействие тРНК и 30S СЕ).

5) Ингибирование метаболизма фолиевой к-ты. Клетки млекопитающих способны поглощать фолаты, бактер-ые кл же синтезируют их сами из ПАБК. Препараты с данным механизмом действия – антифолаты: сульфаниламиды (блок-уют дигидроптероат-синтазу (кат-ет метаболизм ПАБК в дигидрофолат), триметоприм (блок-ет дигидрофолат-редуктазу (кат-ет превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат)).

Группа сульфаниламидов и местных анестетиков являются производными ПАБК => вместе не сочетаются, т.к. конкурируют за ПАБК-рецепеторы.

Противомикробные препараты синтетического происхождения; антибиотики – природного и полусинтетического.

Все СинтПротивоМикрПреп-ты можно разделить:

• 1. По спектру действия

- ряд микроорганизмов, которые чувствительны к ЛС.

1) противомикробные

2) противовирусные

3) противопротозойные (против простейших)

4) противогрибковые.

Спектр дейтсвия: узкий – небольшой ряд м/о, в отношении к-рых активно ЛС; широкий – большое кол-во м/о чувств-ны к определенной группе ЛС.

• 2. По эффекту

-цидный: бактерицидный, вирулоцидный, фунгицидный: уничтожение бактерий, вирусов, грибов.

-статический: бактерио-, вируло-, фунгистатический: подавление размножения и метаболизма.

• 3. По механизму действия

1) Нарушение целостности и синтеза компонентов КС. Напр, взаимод-ие с ферментом синтеза ПГ -> нарушение синтеза ПГ КС.

Эфф: бактерицидный.

2) Нарушение синтеза НК (ДНК/РНК) (=> нарушение репликации/транскрипции).

Эфф: бактерицидный.

3) Нарушение ситнеза белка. Блок взаимод-ия 30S, 50S СЕ РС с РНК.

Эфф: бактериостатический.

4) Нарушение синтеза фолиевой кислоты. Механизм характерен только для сульфаниламидов.

Эфф: бактериостатический.

5) Образование пор в КС гриба -> нарушение целостности КС (напр, полиеновые противогрибковые преп-ты).

Эфф: бактерицидный.

Резистентность м/о – устойчивость м/о к действию ЛС.

Механизмы резист-ти:

- эффлюкс-системы; - изменение прониц-сти ПМ; - мутация на генетическом уровне; - переход аэробов к анаэробному сущ-нию; - выработка бета-лактамаз м/о-мом (β-лактамаза – фремент, разрушающий бета-лактамное кольцо (структуру) бета-лактамных АБ).

Синтет-кие противомикробные препараты применяются при инфекциях. При вирусной наблюдается общий ЛЦ-оз; при бактериальной – НФ-ный ЛЦ-оз. При длительно сохраняющейся высокой темп-ре (>38 ͦС в течение более 3 дней) – назначение АБ.

Рациональные принципы лечения бактериальной инфекции

(1) Определение ЛС для терапии.

Назначение а/б происходит еще до определения возбудителя точными методами (бактериологический, иногда – бактериоскопический (при отсутсвии микроскопа в непосредственной близости)), т.к. придется долго ждать результатов (около 3 дней).

- назначение препарата в соответствии с жалобами (симптомы, локализация инфекции):

Среди Гр+ бактерий чаще встречаются возб-ли инфекций дых-ых путей; среди Гр- бактерий чаще встреч-ся возб-ли болезней ЖКТ или МВП.

- сначала используются ЛС с широким спектром действия (выше вероятность подействовать на м/о)

- использование монопрепаратов (вместо комбинированных) – для предотвращения возник-ния резистентных штаммов, побочных реакций

Искл: комбинированные препараты всегда и сразу используются при – туберкулезе, язвенной болезни желудка и 12-типерстной кишки, инфекции синегнойной палочки.

- при отсут-вии эффекта а/б в течение 3-х дней необходимо:

· сменить препарат

· сделать мазок и определить возбудителя

(2) Выбор рац-ной дозы и пути введения.

Выбор зависит от тяжести течения заболевания (но чаще – пероральный путь); можно в/м; в/в обычно в стационаре.

(3) Выбор препаратов первой линии выбора.

Сущесвтует резервная группа препаратов: отсутствуют в продаже, поставляются только в гос мед учреждения; имеют, как правило, широкий спектр действия, наибольшую активность по отношению к резистентным штаммам. Применяются в крайнем случае.

(4) Определение курса лечения:

- острая инфекция. 5-14 дней (искл: азитромицин – курс 3 дня, т.к. длительный период полувыведения)

- подострая инфекция. 2-3 недели

- хроническая инфекция. 1 мес и более.

(5) Правильная отмена ЛС.

При отмене препарата ориентируются на симптомы. Нормализация всех симптомов не менее, чем ч/з 3 дня – можно отменить.

(6) Нежелательные неспецифические реакции.

Р-ции гиперчувствительности: зуд, крапивница, покраснение кожи, анафилактический шок, отек Квинке => назначение в сочетании с а/б антигистаминных препаратов (II, III поколения для отсут-ия снотворного, седативного эффекта).

Диспепсия, дисбактериоз:

боли, нарушения стула, диарея, изжога/

присоединение вторичной инф-ции (в результате гибели собственной микрофлоры, активации ее патогенных свойтсв):

- кандидоз (=> назначение противогрибковых препаратов вместе с а/б, напр, Флуконазол),

- псевдомембранозный колит. Вызывает неконтролируемую диарею и смерть. Лечение: ванкомицин, метронидазол.

Гепато-, нефро-, гемато-, ототоксичность

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1) Хинолоны, фторхинолоны

Фторхинолоны – производные хинолонов с ионами галогенов (F, Cl, Br, I) в составе -> новые свойства. Препараты, полученные путем гомогенизации хинолонов. Галогены в структуре фторхинолонов улучшают их способность проникать внутрь клеток => ЛС дольше находится в клетке, дольше проявляет лекарст-ный эффект.

*ПАБ-эффект – после полного выведения препарата из организма эффект остается.

Развивается при приеме препаратов, к-рые: хорошо проникают внутрь клеток, создают в клетке выс-ие конц-ции, имеют долгий период полувыведения.

Механизм действия (одинаковый): блок ферментов м/о-мов – ДНК-гиразы (=Топоизомеразы 2) (преимущ-но для Гр-), топоизомеразы 4 (преимущ-но для Гр+). Действие бактерицидное.

Фторхинолоны. *с повышением уровня поколения: от хинолонов 1 поколения до фторхинолонов (2, 3, 4 поколения) – активность в отношении Гр- возрастает (или хотя бы не падает), спектр действия расширяется => спектр действия последующего поколения включает резист-ные штаммы предыдущего поколения.

1 поколение («мочевые»): высоко активны в отношении Гр- бактерий, слабо – против Гр+.

Применение: инфекции МВП, ЖКТ.

2 поколение: более высокие активность и широкий спектр действия по отнош-ию к Гр+, активны против Гр-

+ в спектр действия входят внутриклеточные м/о (хламидии, риккетсии, микоплазмы, уреаплазмы, микобактерии).

3 поколение: + активность по отнош-ию к анаэробам. Расширение спектра дейс-ия по отнош к Гр+ (в т.ч. некот-ые резист-ные штаммы).

2 и 3 поколения – «дыхательные»: активны в отношении Гр+ (напр, пневмококк).

Хинолоны и фторхинолоны – резервные препараты.

Применение: лечение инф-ций дых путей, МВП, ЖКТ.

Побочные реакции: низкотоксичные группы. Побоч р неспецифичные –

Артротоксичность (противопоказаны детям, блок ММП -> активация коллагеназы -> разрастание хрящевой ткани, нарушение роста) (могут использоваться на детях при жизненной необх-сти)

Кардиотоксичность – удлинение интервала Q-T -> развитие аритмии.

2) производные 5-нитроимидазола

Первая линия выбора при лечении протозойных инф-ций.

Широкий спектр действия. Действие бактерицидное.

В структуре: имидазольное кольцо, нитрорадикал в 5 положении.

Применение: 1) лечение протозойных инф-ций (амебиаз, трихомониаз, лейшманиоз, токсоплазмоз, гарднереллез)

2) инф-ции, вызванные Гр+, Гр- анаэробными м/о (выс активность)

- Helicobacter pylori (эрадикация)

- псевдомембранозный колит (метронидазол)

Механизм действия: существуют в виде пролекарства. Проникая в клетку, нитроимидазолы восстанав-ся с помощью ферредоксина (белок м/о-мов, участвующий в транспорте электронов) -> образование цитотоксичного метаболита, к-рый блокирует синтез ДНК м/о. + нарушение дыхательных цепей в МХ

*(у нитрофуранов такие же механизмы, только ведущий – блок дых цепей в МХ)

Высокая биодоступность; есть ПАБ; долго выводится (28-48 ч).

После метаболизма в организме образуются метаболиты, также обладающие антимикр-ой активностью -> удлинение действия (бактерицидный эффект). Способны накапливаться (кумулироваться) в организме – повышается риск побочных реакций => как правило, однократное применение. Способны проникать ч/з барьеры организма.

Побочные реакции: относительно безопасны.

• Тератогенное действие (в рез-те проникновения ч/з гематоплацентарный барьер) – тяжелые пороки развития плода: в 1 триместре строго противопоказаны (закладка органов), в 3 триместре – только при крайней необходимости.

• Неспецифические побоч р: дисбактериоз, аллергия, дискинезия.

• Антабус-побочный синдром (=дисульфидно-подобная реакция = антабусная реакция) (+ нитрофураны, цефалоспорины):

препараты данных групп нельзя смешивать с алкоголем -> рвота, диарея, снижение АД (интоксикация ацеталь-альдегидами)

алкоголь попадает в организм -> с помощью алкоголь-ДГ превращается в ацеталь-альдегид -> с помощью ацеталь-ДГ превращается в уксусную к-ту

искл: орнидазол

• металлический привкус во рту

• окрашивание мочи в красный цвет (кристаллурия – кристаллы ЛС в моче)

3) Нитрофураны

Спектр действия: широкий

• Гр+, Гр- аэробы, анаэробы

• Candida

Нифурател - применяется системно.

Показания: инфекции верх и нижн ДП.

Является альтернативой метронидазола в эрадикации H. pylori.

Нифуроксазид – препарат 1 линии выбора при лечении бакт-ной диареи.

Средство для местного применения (практически не всасывается в кровоток) + обладает пребиотическим дейсвтием (в комб-ции с пит-ми в-вами = рост норм микрофлоры).

4) Сульфаниламиды

Разделяются на 2 группы

Эффект бактериостатический; НО Ко-тримоксазол, ЛС с добавлением Ag – бактерицидный.

Спектр дейс-ия широкий.

Показания: (группа сист действия) резервная группа при лечении инф-ций верхн и нижн ДП, МВП, кожи, мягких тканей, гол мозга, ОДА.

(гр местн д-ия) 1) при приеме внутрь: инф-ные забол-ия ЖКТ (напр, Сульфасалазин)

2) при наружном применении: раны на коже (в т.ч. гнойные); инф-ные поражения кожи, мягких тканей, тяжелые ожоги, трофич-ие язвы (напр, Сульфаниламид («Стрептоцид»), Сульфатиазол Ag, Сульфатиазин Ag)

*Ag – усиливает действие, обладает бактерицидным эффектом

Фармакокинетика: сульфаниламиды являются производными ПАБК (парааминобенз-ой к-ты) => их эффект зависит от рН среды.

В кислой среде эффективность падает (=> при применении в гнойных ранах – сначала очищение от гноя, промывание антисептиком -> используется сульф/амид).

Сульфацетамид – глазные капли. Применяется при инф-ции глаз (конъюнктивит, ирит, увеит, блефарит). (НО сначала «горит» глаз)

Сульфаниламиды комбинируют с др. препаратами:

Ингалипт (мяты перечн листьев масло + сульфаниламид + сульфатиазол Ag + тимол + эвкалипт). Лечение инф-ных поражений сл.об. полости рта, глотки.

Механизм д-ия: производные ПАБК – конкурируют с собственной ПАБК м/о-мов (конкурентные антагонисты). М/о-мы исп-уют как ПАБК лек-ое средство для синтеза фолиевой к-ты (фолиевая к-та уч-ет в синтезе пуринов => в синтезе ДНК).

Результат исп-ия м/о в качестве ПАБК ЛС – ингибирование дигидроптероатсинтетаза -> нарушение синтеза дигидрофолиевой к-ты, НК.

(механизм в целом)

фолиевая к-та (/сульфаниламиды) + дигидроптеридин

[дигидроптероатсинтетаза] (ингиб)

Дигидроптероевая к-та

[фолатсинтетаза] + Глу

Дигидрофолиевая к-та

[фолат-редуктаза]

(инг: Ко-тримоксазол (Триметоприм))

Тетрагидрофолиевая к-та

Спектр действия: широкий

• Гр+ (НО много резист-ых штаммов, особенно, к монокомп-ным сульф/амидам)

• Гр-

• Внутриклеточные м/о (Chlamydia, Rickettsia)

• Грибы (Actinomyces)

• Простейшие (токсоплазмы, маляр плазмодий) (Ко-тримоксазол – лечение тропической малярии)

Ко-тримоксазол имеет самый шир спектр д-ия из сульф/амидов + активен против резис-ных штаммов монокомп-ных сульф/ам.

Обобщение:

1) сульф/ам системного действия хорошо всасываются в кровоток, проникает внутрь клеток, в них накапливаются в выс конц-ях

2) сульф/ам местного д-ия плохо всас-ся в сист кровоток

3) проникают ч/з барьеры (в т.ч. ГЭБ) (+ тератогенное д-ие у группы сист д-ия)

4) (производные ПАБК =>) эффект зависит от рН +

5) (гр сист дейс-ия) нельзя комбинировать с МА (напр, Прокаин, Бензокаин) и др. производными ПАБК

6) (гр сист д-ия) нельзя употр-ять продукты, сод-щие ПАБК (картофель, брокколи, томаты, сельдерей)

7) метабол-ся в печени:

- ацетилирование -> становятся плохо р-римы в воде – в кислой среде мочи образуют кристаллы

- глюкуронидация -> хорошо р-римы в воде

Побочные р-ции:

1) тератогенное действие

2) ацетильные метаболиты в кислой рН мочи обр-ют кристаллы (кристаллурия – нефротокс-сть, т.к. кристаллы повр-ют эпителий МВП – гематурия (моча красная))

3) гепатотокс-сть (дистрофия, некроз, желтуха)

4) гипавитоминоз группы В

5) фотодерматоз (так же для нитрофуранов): проявление РГЧ; УФ излучение -> неравномерная окраска кожи при приеме ЛС

6) гематотоксичность: подавление функции к.к.м. -> агранулоцитоз, лейкопения.

Антибиотики

Профилактика дисбактериоза:

Левофлоксацин – пишется не «однократно», а «1 раз в сутки».

β-лактамы

β-лактамы – антибиотики, к-рые в своей хим-ой структуре содержат бета-лактамное кольцо.

1) Пенициллины

Полусинт-кие пенициллины, разрушаемые пеницил-зой подразделяются по хим структуре:

- аминопенициллины. Спектр действия широкий.

- уреидопенициллины (антисинегнойные). Сп д-ия широкий. Высоко активны против Pseudomonas aeruginosa. Показание (единственное): комбинир-ная эрадикация (искоренение) P. aeruginosa (лечение синегнойных инф-ций). Напр, Пиперациллин с тазбактамом.

MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк. Возник в рез-те частого применения метициллина (группа изоксазозилпенициллинов). Вызывает внутрибольничную пневмонию.

Лечение синуситов:

1) а/б-котерапия (фторхинолоны, макролиды) (против S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella, Str. pyogenes, S. aureus, анаэробы)

2) деконгестанты (сосудосуж-щие)

3) антигистаминные ЛС (системные, 2 или 3 покол)

4) мукоактивные препараты (разжижают отделяемый секрет).

*а/б: полусинт-кие пениц-ны (аминопениц-ны), цефалоспорины 2 и 3 поколения. !препараты 1 линии выбора для лечения неослож-ных инфекций!

Мехназим действия β-лактамов: