Стадия поверхностного хир наркоза. Зрачок умеренно расширен -> расширение по мере углубления накроза.

Дата: 2025-05-21; Просмотры: 3

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Быстрота достижения хир-го наркоза и скорость выхода из него зависит от парциального давления ОА (растворимости). Хуже растворяется – быстро проникает в ткань (напр, диоксид азота). Галотан лучше растворим – медленнее развиваются стадии. Пропофол плохо растворяется.

Выраженность стадии возбуждения зависит от раздражающего действия (в первую очередь, от запаха). Галотан имеет запах – не подходит для вводной анестезии. Севофлуран не имеет запаха – можно для вводной анестезии.

Токсические нежелательные эффекты: остановка дыхания, сердца, гепатит, энцефалопатия <- премедикация с целью усилить действие анестетика (уменьшение дозы, токсического эффекта).

АЛКОГОЛЬ нельзя применять с анестетиками, т.к. является ГАМК-мииметиком.

Ингаляционные ОА выводятся легкими в неизмененном виде => легкий контроль действия; необходимо спец-ое оборудование + О2 (=> пожароопасность). Неингаляционные анестетики метаболизируются в печени => сложно контролировать действие (только углубление наркоза); обычно в/в введение.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ОА

МАК_­Х­ (минимальная альвеолярная концентрация) – показатель минимального необходимого кол-ва анестетика для развития наркоза у Х% испытуемых (обычно МАК_­50­).

От наличия запаха раздраж-щего действия зависит степень проявления нежелательных рефлекторных эффектов.

ДИЭТИЛОВЫЙ ЭФИР

- МАК=1,9 об.% (довольно выс анестезирующая активность) (НО К_­р­=12,0 (растворимость в плазме крови))

- длительное введение в наркоз (10-20 мин), выражена стадия возбуждения + раздражающий запах (-> рефлекторные осложнения на стадии Возбуждения)

- умеренная токсичность; возможны рост АД, ЧСС (активация симпато-адреналовой системы – усиливает выброс КА), сужение сосудов -> нарушение кровообращения

- длительный выход из наркоза (20-40 мин)

- пожароопасен

- эфир -> усиливает гликолиз, быстро испаряется в легких (-> охлаждение -> развитие пневмонии)

- не угнетает функции дыхания на стадии хир наркоза

- повышает секрецию бронх-ых желез -> развитие пневмонии.

ГАЛОТАН (Фторотан)

- МАК=0,75 об.% (самая высокая анестез-щая активность), K_­p­=2,3

- быстрое введение в наркоз (3-7 мин) + быстрый выход из наркоза (5-15 мин) => хорошая управляемость накрозом по сравнению с эфиром

- короткая стадия возбуждения; не исполь-ся как анальгетик

- слабое местнораздраж-щее действие -> ниже риск рефлекторных осложнений (НО развивается ваготония!)

- воздействие на скоратит-ые элементы резистивных и емкостных сосудов -> расширение сосудов

- слабо выраженная миорелаксация (достаточная), анальгезия

- в период поддержания наркоза: гипотензия, снижение сократимости и проводимости миокарда, брадикардия (<- повышение тонуса вагуса – применение Атропина), СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ к адреналину (аритмии) (-> для повышения давления – Фенилэфрин)

+ артимия, т.к. угнетается продукция в миокарде фосфодиэстеразы -> накопление цАМФ -> усиление образования эндогенного НА в проводящих путях

- угнетение работы сердца (<- вмешивается в энергетические процессы в кардиомиоцитах, препятствует поступлению Ca)

- угнетение дыхания (<- блок N_­m­-холиноР скелетных мышц)

- угнетение секреции бронхиальных желез, активности бронхиального эпителия (во время операции хорошо; в постоперац-ный период – повреждение сурфактанта, ухудшение оттока слизи из бронхов, альвеолярная гипоксия, воспаление в альвеолах)

- гепатотоксичность (метаболизируется до ТРИФТОРАЦЕТАТА (токсичное в-во) -> гепатит, острый некроз печени

- пожароопасен

- атония матки.

ИЗОФЛУРАН

- МАК=1,2 об.% (менее активен, чем галотан), К_­р­=1,4 (более растворим)

- быстрое введение (5-7 мин) + быстрый выход из накроза

- выраженный запах (местнораздр-ее дейс-ие)

- мало метабол-ся в печени (не токсичен для печени, сердца)

- умеренная гипотензия

- нет сенсибилзации к Адр

- повышает тонус вагуса -> повыш бронхиальной секреции, гиперсаливация

- не вызывает коррозию Ме (долго хранится)

- хорошая миорелаксация, подавление глоточного и гортанного рефлекса => можно для вводного наркоза

- бронзодилатация

ДЕСФЛУРАН

- МАК=6,0 об.%, К_­р­=0,45

- большая конц-ция для введения в наркоз (18-20 об.%), длительность 2-4 мин (дольше – больше раздражение сл.об.)

- самое быстрое выведение из наркоза

- не гепатотоксичен

- умеренно угнетает ССД.

СЕВОФЛУРАН

- МАК=2 об.%, К_­р­=0,65

- нет запаха, нет раздражения сл.об. => хорошо переносится, МОЖНО применять у детей

- подходит для введения в наркоз (менее 2 мин)

- хорошая управляемость глубиной наркоза, быстрое выведение из наркоза (5-10 мин)

- не гепатотоксичен, слабо угнетает ССД.

* галотан, дес-, сево-, изофлуран – осложнение: возможная гипертермия (ОСОБЕННО в сочетании с периферическими миорелаксантами деполяриз-го действия (суксаметония йодид, бромид). Мышечные сокращения -> повышение тмпературы тела, повышение потребления О2 -> гипоксия, ацидоз -> разрушение мышечных клеток -> гиперкалиемия -> остановка сердца, фибрилляция; острая почечная недостаточность (повыш Са в крови).

Лечение: блок выделения Са – Дантролен; не вводить летучие жидкости. Детям – Ксенон, Севофлуран.

* феномен диффузной гипоксии: резкое прекращение подачи наркоза -> гипоксия (т.к. отсут-ет воздух в альвеолах).

ДИНИТРОГЕНА ОКСИД ( N _­2 ­ O /закись азота)

Для наркоза необходима высокая концентрация, не совместимая с физиологическими возможностями организма => возможно применение только для анальгезии.

- хирургический наркоз при конц-ции >90% (при гипоксии) (НЕ используется для хир наркоза)

- используется в конц 80% + 20% О2 => хорошая анальгезия, седация; введение в наркоз в теч 5-7 мин; быстрое начало действия: анальгезия ч/з 1-2 мин; быстрый выход из наркоза (4-5 мин)

- применяется при сильном болевом синдроме (50% N2O/50% О2), в комбинированном наркозе

- хорошо переносится – применяется при беременности, родах

- окисляет вит В12 => мегалобластная анемия (безопасная длительность приименения – до 6 ч (Евр), до 48 ч (США))

КСЕНОН (Ксемед, Медксенон)

- не метаболиз-ся в организме

- МАК=60 об.%

- анальгезия ч/з 2-3 мин, хир наркоз ч/з 3-5 мин

- выход из наркоза ч/з 2-3 мин

- дорогой; технически сложный наркоз (необходима спец аппаратура).

Свойства ингаляционных ОА

НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ ОА

Короткого действия. Кетамин, пропофол. Для амбулаторных манипуляций, кратковременного вмешательства, вводный анестезии (+ м.б. поддержание анестезии).

Являются ГАМК-миметиками, кроме Кетамина – воздействие на NMDA-R-ры (аспартатные/глутаматные) (=> нет эффекта миорелаксации, подавления рефлексов).

Выраженная анальгезия у N 2 O, кетамина, ксенона.

КЕТАМИН

- в/в: утрата сознания ч/з 30-60 с, длительность 10-15 мин

- в/м: введение ч/з 4-5 мин, длительность 20-25 мин

- возможна непрерывная капельная инфузия

- анестезия «ДИССОЦИАТИВНАЯ» (рассогласование структур гол. мозга – одни структуры активируются, другие –тормозятся; нарушение ассоциативных связей (частичная утрата сознания, отчужденность; нет миорелаксации, подавления рефлексов, сохраняется самост-ое дыхание; выраженная анальгезия (недостаточная для полостных операций))

- гипертензия (можно при гиповолемии), тахикардия

- галлюны (галлюцинации) (схож с ЛСД) в посленаркозном периоде (<- использование премедикации – Диазепам (транквилизатор), Дроперидол (нейролептик, антипсихотик))

- ДЛЯ введения в наркоз (<= не выражена стадия возбуждения); при кратковременных вмешательствах (особенно при гипотензии).

ПРОПОФОЛ (ДИПРИВАН)

Представлен эмульсией (липофильное вещество), стабилизатор эмульсии – лецитин яичного желтка => быстрые манипуляции при вскрытии для предотвращения колонизации м/о-ми.

Дает выраженную анестезию.

- длительность 3-10 мин

- эффект ч/з 30-40 с

- быстрый выход

- в период введения в наркоз: слабая анальгезия

- при введении:

- кратковременное апноэ

- снижение АД

- тошнота, рвота (редко, при выходе из наркоза)

- ДЛЯ введения в наркоз (<= не выражена стадия возбуждения), поддержания наркоза, седации при ИВЛ (возможная длительность седации – до 7 суток)

- может возникнуть аллергическая реакция (!!!) (яичный желток, соевые компоненты)

Средней продолжительности действия. Мидазолам, тиопентал-натрий. Применяются в основном как снотворные, в больших конц-ях – как ОА.

Для лечения неврозов, купирования судорог, лечения эпилепсии. Вегетостабилизирующее действие – снятие тревожности (НО тахикардия, холодный пот, амнезия).

МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ) (бензодиазепины)

- для вводного наркоза (наркоз ч/з 1,5-3 мин)

- временное апноэ, остановка сердца (при в/в введении) + ларингоспазм, снижение АД, тахикардия (при быстром введении)

- наблюдение за пациентом не менее 3 ч после наркоза

- ДЛЯ введения в наркоз, премедикации (в/м), атаралгезии у детей, лечения тревоги

ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ

В виде порошка.

- эффект ч/з 30-40 с, длительность 25-30 мин

- вызывает полноценный наркоз, миорелаксацию

- при быстром введении – угнетение дыхания, ССД (ваготония)

- ДЛЯ введения в наркоз, базисного наркоза при кратковременных вмешательствах

ОКСИБУТИРАТ НАТРИЯ

- сон ч/з 5-7 мин, хирург наркоз ч/з 30-40 мин

- длительность анестезии 2-4 ч

- слабая анальгезия

- выраженные седативный, снотворный, антигипоксический, ноотропный эффекты

- вызывает эйфорию

- малотоксичен

- применяется как седативное, снотворное, антигипоксическое средство (только в стационаре); как ОА – при плановых малотравматичных операциях, при оперативном родозарзешении. Для хирургического наркоза.

БАРБИТУРАТЫ (ФЕНОБРАБИТАЛ)

Более опасны: чем выше концентрация дозы, тем выше и обширнее угнетение.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Слабое угнетение/остановка дыхания. Антидот: Флумазенил.

ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ

1) премедикация – для предупреждения вагусных, др. рефлекторных явлений, побочных эффектов; потенцирования эффекта ОА (Тримеперидин – для потенц-ния эффекта ОА+анальгетик)

2) комбинированное применение средств для наркоза (многокомпонентный наркоз) + миорелаксант для ИВЛ

3) сочетание общей и местной анестезии

Для выведения из наркоза используются АНАЛЕПТИКИ.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Большинство – БД-го ряда. При длительном применении вызывают зависимость (психическая + физическая).

Синдром отмены (проявление физ-кой зависимости) – усиление симптомов, лечение которых производилось -> бессонница, судороги, возбуждение, тревога.

БД, барбитураты зачастую оказывают длительное действие: низкая скорость выведения -> сонливость, вялость, снижение способности концентрироваться. + БД метаболизируются в печени до активных метаболитов – увеличение продолжительности действия.

БАРБИТУРАТЫ

Легче отравиться (напр, Фенобарбитал (КОРВАЛОЛ) может вызвать зависимость). Активаторы цитохром-P450 (больше ЛС в организме – больше активность ЦТХма).

Бензодиазепиноподобные средства (БД-подобные)

Действуют на ГАМК-Р-ры (*более избирательно) (выделяют виды ГАМК-R-ров: ϖ1, ϖ2, …; на ϖ1-Р-ры действуют БД-подобные).

Короткий период полувыведения – избирательность выбора (пациент плохо засыпает или просыпается по ночам). Не используются больше 4-х недель, НО зависимость не вызывают.

+ используются антигистаминные (Н1-гистаминоблокаторы) – ДОКСИЛАМИН; производные ГАМК (чаще – как противотревожные препараты) ФЕНИБУТ.

Мелатонин – при проблемах с выработкой мелатонина (при смене часовых поясов; при старческих изменениях).

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Область применения: - лечение психических заболеваний («большая» и «малая» психиатрия), - лечение психосоматических заболеваний (ГБ, язвенная болезнь) (связанные с процессом высшей нервной деятельности, первичной психической травмой), - анестезиология (как премедикация перед хир операцией; потенцирование действия ОА), - профилактика стрессовых состояний.

Психические заболевания:

Психозы (лечатся «большой» психиатрией)– тяжелые расстройства психической деятельности, которые сопровождаются нарушениями в сфере мышления, восприятия, эмоциональной сфере. (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, др.) Продуктивная симптоматика; опасное поведение, отказ от врачебной помощи, склонность к агрессии, стремление к суициду, психомоторное возбуждение.

Для симптоматического лечения: нейролептики.

Неврозы (лечатся «малой» психиатрией) – заболевания экзогенной природы (характерно первичное психотравмирующее воздействие, травма, инфромационная, конфликтная перегрузка). (неврастения, невроз навязчивых состояний, истерия, anorexia nervosa, булимия неврогенного происхождения) Осознание пациентом своей болезни, склонность к саморазрушению.

Лечение: антидепрессанты.

ПСИХОЛЕПТИКИ – препараты угнетающего типа действия.

Нейролептики (антипсихолитики) – для фармакологической коррекции психозов (устраняют бред, галлюцинации, нормализуют поведение).

Транквилизаторы (анксиолитики) – противотревожные препараты; основная область использования – лечение заболеваний невротического уровня.

Литий (соли лития (КАРБОНАТ ЛИТИЯ)) (нормотимики) – стабилизаторы эмоциональной сферы с преимущественным антиманиакальным действием (снижение явления маниакального возбуждения). (для лечения маниакально-депрессивного синдрома)

Общеседативные препараты (гипнотики) – сборная группа седативных ЛС. Барбитураты в малых дозах, настойка валериана, пустырник. Препараты с мягким общеседативным эффектом. Часто – как адъюванты (доп средства) при лечении заболеваний ЦНС.

ПСИХОАНАЛЕПТИКИ – препараты возбуждающего типа действия.

Психостимуляторы (психомоторные стимуляторы) – небольшая группа препаратов с ограниченным использованием.

Антидепрессанты – препараты для лечения психической депрессии разного генеза.

Общетонизирующие (адаптогены) – препараты, активирующие процессы возбуждения в ЦНС. (женьшень, элеутерококк колючий, др препараты растительного происхождения) Часто используются при вариантах астенических синдромов.

Ноотропы – нормализуют память, улучшают мозговой кровоток. Группа метаболических церебропротекторов. Используются в неврологич-ой практике для лечения заболеваний ЦНС (напр, сосудистого генеза). Производные ГАМК. Пирацетам (Ноотропил).

+ ПСИХОДИСЛЕПТИКИ – психоактивные вещества (НЕ лекарства), которые могут имитировать психотическую симптоматику. Токсические вещества, нарушающие восприятие, сознание, вызывают эмоциональные расстройства. Контрольные вещества, их нельзя применять в мед-ой практике, синтезировать. Галлюциногены.

- Мескалин, - LSD, - Псилоцибин, - Эфедрон, - Фенциклидин

НЕЙРОЛЕПТИКИ (антипсихотики)

Позволяют адаптировать пациентов к лечению (симптоматически), НО не лечат патогенетически. Устранение бреда, галлюцинаций.

ХЛОРПРОМАЗИН (Аминазин)

Первый «нейролептик». Выключение бреда, галлюцинаций, нормолизация поведения.

Механизм действия нейролептиков на структурном уровне: (*при шизофрении нарушение функций ЦНС в префронтальной коре – дисбаланс нейрональной активности (медиаторы: серотонин, дофамин, НА))

Нормализация избыточной активности нейронов, которая является причиной психотической симптоматики (бред, галлюц-ции). Действие на ур префронт-ой коры, а также подкорковых структур: лимбическая сист (гиппокамп, свод, перегородка, некоторые ядра таламуса, миндалина) (первичный коллектор для поступающих в ЦНС импульсов – первичная оценка значимости стимула для выживаемости индивидуума) – при патологии формир-ся гиперактивность нейронов <- нормализация нейролептиками активности.

Механизм действия на нейрохимическом уровне.

Дофаминовая гипотеза патогенеза психозов и механизма антипсихотиков: большое количество симптомов при психозах обусловлено дисфункцией дофаминовых систем гол мозга. Дофамин – медиатор, содержащийся в пресинаптическом окончании, выделяющийся в синаптическую щель при прохождении импульса, дейст-щий на постсинаптич-ие рецепторы. При психозах – гиперфункция некоторых дофаминовых путей гол мозга (много дофамина, дофамин-ых рец-ров).

Группы дофаминовых рецепторов (D-R-ры): 1) D1-подобные (D1, D5) – стимулируют аденилатциклазу ч/з Gs белки.

2) D2-подобные (D2, D3, D4) – тормозят аденилатциклазу ч/з Gi белки.

При психозах - увеличив-ся плотность Д2-Р-ров, повышается уровень метаболизма дофамина; дофаминомиметики (стимуляторы дофаминовых эффектов) (фенамин, кокаин) провоцируют или индуцируют симптомы психоза; дофаминоблокаторы (D1, D2, D4) – редуцируют симптомы психозов (бред, галлюцинации).

Дофаминовые пути мозга:

1) Нигро-стриатный (контроль движений)

2) Мезолимбический (поведение, эмоции)

3) Мезокортикальный (поведение, эмоции)

4) Тубероинфундибулярный (торможение секреции пролактина)

При психозах наблюдается 2 феномена:

Гиперактивность дофаминовых нейронов в мезолимбическом пути -> «позитивные» симптомы психозов (галлюц, бред, идеи отношения)

Гипоактивность в мезокортик-ом дофамин-ом пути -> «негативные» и когнитивные симптомы (обычно при шизофрении) (апатия, ангедония, «эмоц-ая тупость», аутизм). Данные симптомы часто резистенты к терапии, склонны к прогрессии.

Новая парадигма. Современный антипсихотик должен обеспечивать: нейропртоекцию, нейропластичность (функцию группы поврежденных нейронов берут на себя неповрежденные группы), увеличение секреции мозгового нейтрофич-го фактора (BDNF) (спос-ет росту нейронов, образованию новых связей), рост дендритов, блок генов, вовлеченных в патогенез шизофрении.

Антипсихотики с нейропротективным дейсвтием: Клозапин, Оланзапин, Арипипразол.

Классификация нейролептиков:

I «типичные» (могут вызывать паркинсонизм, гиперпролактинемию (D2-антагонизм))

Производные Фенотиазина (самая старая группа антипсихотич-их преп-ов)

II «Атипичные» (реже вызывают паркинсонизм, смешанные серотонино-дофаминоблокаторы или парциальные агонисты (5HT/D2))

Связывание с D2-Р-ми и 5НТ_2А-Р-ми (-> уменьшение паркинсонического эффекта).

КЛОЗАПИН

Эффективен у «резистентных» больных, нет ЭПС.

Риск: гранулоцитопении, агранулоцитоза; противопоказан при забол-ях костного мозга, этнической нейтропении; холинолитич-ое действие (аномальная перистальтика; судороги (>600 мг/день); метаболический эффект – повыш-ие ХС, массы тела, сниж-ие секреции инсулина; гиперпролактинемия.

ОЛАНЗАПИН

Реже вызывает лейкопению, агранулоцитоз. Менее выражен седативный эффект. Холинолит-ое дейсвтие. Нет гиперпролактинемии. Увеличивает массу тела, липиды плазмы. Может вызвать диабет.

РИСПЕРИДОН

Сильнее редуцирует негативные симптомы (апатия, аутизм при психозе, др.). Более избирательный D2- и 5НТ2А-блокатор.

Побочные реакции: повыш-ие массы тела, гипепролактинемия, гипотензия (альфа-блок), ЭПС при длит-ом приеме.

АРИПИПРАЗОЛ (Абилифай)

Парциальный агонист D2- и 5НТ1А-Р-ов. Минимальный блок альфа-1, Н1, М1-Р-ов. Не влияет на секрецию пролактина. Не повышает массу тела, липиды плазмы, не вызывает СД.

*парциальный агонист:

в мезолимбической системе при шизофрении – активная нейротрансмиссия при помощи дофамина (много дофамина) – Арипипразол связывается с постсинап-ми Рец-ми, частично устраняет изб-ую активность дофаминового синапса;

в мезокортикальной системе – Арипипразол проявляет агонистическое действие, связ-ся с Р-ми нейронов -> уменьшает дефицит передачи (-> редукция негативных симптомов при шизофрении).

СУЛЬПИРИД

Селективный D2/D3-антагонист; слабый парциальный агонист D2-Р-ов. Нейорлептик «бивалентного дейс-ия», блок пресинап-ких D2/D3-аутоР-ов в низких дозах. Редко вызывает ЭПР. Не вызывает гиперпролактинемию (гинекомастию). Низкая биодоступность при приеме внутрь (доза 400-800 мг/сут).

+ при язвенной болезни желудка, синдроме раздраж-ой кишкиэ

Побочные реакции: тахикардия, повышение трансаминаз, удлинение QT-интервала.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

1. экстрапирамидные нарушения (ЭПС/ЭПР). Нейролептический паркинсонизм – осложнение антипсихотической терапии, к-ая проявляется триадой симптомов: тремор, мышечная ригидность (напряженность), акинезия (нарушение инициации произвольных движений).

Механизм: нигростриатный дофам-ый путь конртол-ет мышечный путь и произвольные движения (дофамин явл-ся тормозным медиатором для второго встав-го нейрона (холинергич-го)). Действие нейролептика (дофаминоблок-ра) -> устранение тормозного влияния на нейрон -> гиперактивность, изб-ое кол-во импульсов к мотонейронам СМ.

Корректор нейролеп-го паркин-ма – центральные антихолинерг-ие препараты (напр, Циклодол).

Острая дистония, акатизия, тардивная дискинезия.

2. эндокринные нарушения (более характерны для «типичных» нейролептиков.

Механизм: тубероинфундибулярная система (ТИС) тормозит секрецию пролактина (дофаминовый нейрон уменьшает высвоб-ие пролактина в кровь). Нейролептики сниж-ют активность ТИС -> устранение тормозного контроля, выс конц-ция пролактина в крови (гиперпролактинемия).

Пролактин тормозит секрецию гонадотропных гормонов, увелич-ет периф-кую трансф-цию андрогенов в эстрогены.

Проявления гиперпролактинемии: женщины – наруш-ие менструального цикла (аменорея, галакторея), ложнополож-ые тесты на беременность, повышение либидо; мужчины – развитие гинекомастии, снижение либидо.

Коррекция – дофаминомиметики (напр, Бромокриптин).

3) Увеличение массы тела и метаболич-ий с-ром. Повышение аппетита (активация центров голода и насыщения на ур гипоталамических ядер) (блок D2-, 5НТ2С-, Н1-Р-ов). Снижение секреции инсулина (блок М3-Р-ов поджел-ой жел) + инсулинорезист-сть (за счет ожирения).

4) Сердечно-сосудистая токсичность. Периферическая α-блокада. (особенно токсичны Аминазин, Тиоридазин). Тахикардия – блок М-холиноР. Снижение СВ (серд выбр). Пролонгация Q-T, изменения формы ST, зубца Т.

5. Злокачественный неролептич-ий синдром – индивид-ая повыш-ая чувст-сть на нейролептик, связанная с быстрым и изб-ым блоком D2-Р-ов. Проявления:

мышечная ригидность (эсктрапир-ая), повышение t тела (сниж-ие потоод-ия – М-блок), лейкоцитоз, аритмия, нестабильное АД, повыш-ие креатинин-киназы (миотоксичность).

Лечение: противопаркинс-ие препараты, миорелаксанты центр-го действия (Дантролен, Диазепам), агонисты дофамина (Бромокриптин).

ПРОИЗВОДНЫЕ БУТИРОФЕНОНА

ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ

Главным образом применяется галоперидол (действует 2-3 дня). Дроперидол дейс-ет 2-3 часа.

Высокоселек-ые D2-блокаторы. Не снижают АД. Не вызывают апатию, сонливость. Мощный антипсихотич-ий эффект (ликвидация «положительных» симптомов). Нейролептоанальгезия = Дроперидол + Фентанил (опиоидный анальгетик).

Побочные реакции: паркинсонизм, гиперкинезы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Нейролептики могут потенцировать эффекты препаратов, оказывающих возд-ие на психику: седативные средства, наркотические, этанол, М-холинолитики, Н1-блокаторы (противоаллергические), α-адрблокаторы, антиаритмики (препараты с хинидиноподобным действием).

Влияние на фармакокинетику др лекарств: индукция ферментов, цитохрома Р450 (варфарин (антикоагулянты непрямого действия), диазепам (анксиолитик), фенитоин (противосудорожный), др.).

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ И АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Отличие транкв-ров от а/депр-тов: транквилизаторы (анксиолитики) для быстрого купирования нарушений эмоц-го состояния; а/д-ты для длительного терапевтич-го лечения с послед-им выздоровлением или переходом заболевания в ремиссию.

Теории развития депрессии: моноаминовая. Дефицит моноаминов приводит к развитию депрессии. Нарушение эмоц-ной, когнитивной, двиг-ной сферы.

Применение препаратов для увеличения конц-ции моноаминов. Механизмы: блок МАО_А: блок разрушения НА, Сер); блок обратного захвата моноаминов.

Клиническая классификация а/деп-тов:

1. а/д со стимулирующим действием (Имипрамин) (при апатичной депрессии)

*стимуляция при депрессии -> повышение риска суицида (стремление к действию без улучшения настроения) (улучшение настроения, как правило, через 2 недели)

2. а/д со сбалансир-ным действием (сонливость+седация) (Кломипрамин)

3. а/д с седативным дейсвтием (Амитриптилин) (при тревоге, возбуждении при депрессии)

Эффекты а/деп-тов: противотревожное, тимоаналептическое (повышение настроения), снотворное, + тахикардия, потливость.

Неселективные а/д-ты: трициклические а/деп-ты, блокируют М-холиноР (-> ксеростомия, запор), Н-р-ры (снижение возбуждения), α-адрР (гипотония, головокружение). При лечении тяжелых депрессий.

СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): снижение аппетита, секреции слюнных желез, диарея, тошнота.

Серотониновый синдром (при употреб-нии СИОЗС + МАО): сужение сосудов, тахикардия, возбуждение, повышение АД, рефлексов, темп-ры тела, тремор.

Транквилизаторы (анксиолитики) – противотревожные и стресс-протективные препараты.

Области применения:

- лечение неврозов, панических атак, депрессии

- сердечно-сосудистые и психосоматич-ие забол-ия (АГ, ИБС, язвенная болезнь)

- неврология – мышечные спазмы ценрт-го генеза

- эпилептология – противосудорожное действие

- наркология – купирование абстиненции (нормализация вегетативной системы, устранение психологич-ой завис-ти)

- профилактика нервно-психических расстройств (стресс-протекция).

Неврозы: панические атаки, фобии, навязчивости, посттравмат-ие расстройства, др. В основе генеза – психотравмирующая ситуация, длит-ый стресс, информ-ые перегрузки.

Классификация анксиолитиков:

*минимальное снотворное и гипно-седативное дейс-ие: меньше вызывают сонливость, меньше угнетают скорость психомоторного реагир-ия.

Спектр действия БД (на примере эталонного препарата – диазепина):

- анксиолитический эффект: устранение страха, псих-ой напряженности

- общеседативный эффект: снижение ур бодрствования

- миорелаксация скелетных мышц (миастения, снижение тонуса)

- противосудорожный эфф

- снижение вегетативных проявлений неврозов.

Механизм действия БД:

В головном мозге сущ-ют 2 главные системы: возбуждающая и тормозная. Возбуждающая система представлена глутаматергич-ми нейронами: глутаматные рец-ры вызывают деполяризацию мембраны нейрона -> увеличение нейрональной активности, импульсации. Тормозная система предс-на гаммааминомасляной кислотой (ГАМК) (- универ-ый тормозный медиатор, к к-му сущ-ют пре- и постсинап-кие рец-ры).

При неврозах наблюдается дисбаланс данных систем: преобладает возбужд-ая система, тормозная система ослаблена. Анскиолитики направлены на восст-ие баланса.

2 типа ГАМК-Р-ов: ГАМК_А – лиганд-управляемый ионный канал, осущ-ет вход аниона Cl внутрь клетки (агонисты – бензодиазепины, барбитураты) -> гиперполяризация, снижение нейрональной возбудимости.

Состоит из 5 белковых субъед-иц (2 α1, 2 β2, 1 γ2 СЕ-цы). СЕ окружают хлорный канал. Имеется БД-ый сайт м/у α и γ СЕ, к-рый повреждается при неврозах, депрессиях, наркоманиях.

БД связываются с рец-рами ГАМКа-БД-го комплекса к коре и подкорковых структурах (данных рец-ов становится меньше при неврозах). Связываясь с рец-ми, вызывают токи (ГАМК-вызванные токи) в нейронах ЦНС – потенцирование действия ГАМК (усиление пре- и постсинап-го ГАМК-ергич-го торможения). БД – аллостерические модуляторы: повышают аффинность рец-ов к ГАМК. Вызывают частое открытие ГАМК-Cl канала.

Устраняется изб-ая нейрон-ая активность в эмоциогенных структурах гол мозга (лимб-ая система, гипокамп, кора гол м).

Токсичность БД очень низкая, т.к. оказывают опосредованный эффект, фармокол-ий эффект лимитирован кол-вом имеющейся эндогенной ГАМК.

Побочные реакции: избыточное угнетение ЦНС, миорелаксация, антероградная амнезия, псих-ая и физ-ая завис-сть, синдром отмены (инсомния, двиг возбужд, тревога, ортостатич-ая гипотензия, судороги).

Примерная схема отмены: плавное снижение дозировки, не менее 2-4 недель после курсовой терапии. Снижение дозы – не более чем на ¼ от предыд-ей суточной дозы.

Купирование синдрома отмены: БД длит-го дейтсвия (Диазепам, β-блокаторы).

Передозировка БД. Симптомы: атаксия, потеря сознания, гипотензия, угнетение дыхания, гипотермия.

Лечение: ФЛУМАЗЕНИЛ (Анексат) – вытесняет БД из места связывания (ГАМКа-Р-ра). Введение в/в, нач доза – до 2 мг. При рецидиве, спутанности сознания – 0,1-0,4 мг/час (в/в).

Побочные реакции: быстрое введение – возбуждение, тахикардия; у эпилептиков – судороги; у БД наркоманов – абстиненция.

ПРОЧИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

БУСПИРОН (Спитомин)

Альтернативный препарат. Агонист серотониновых 5НТ1А-Р-ов – снижает синтез и высвобождение серотонина. Слабый D2-блокатор. Эффект развивается медленно (2-4 нед). Нет противосуд-го, миорелак-го дейс-ия, потенцир-ия депрессантов ЦНС и алкоголя. Не выз-ет завис-сти.

Применение: при генерализ-ых тревожных расст-вах, абстинентном с-ме.

Не сочетается с ингибиторами МАО! (повышение АД, криз)

ГИДРОКСИЗИН (Атаракс)

Блокатор цент-ых холино- и Н1-Р-ров (по фармакодинамике близок к противовосп-ым препаратам (напр, димидролу)). Эффективность близка к БД. Не выз-ет завис-сть, привыкание, миорел-цию.

Применение: неврозы, алкоголизм, атопический дерматит (снятие зуда), премедикация (стоматология, др.).

АФОБАЗОЛ

Агонист сигма1-рец-ов (белки-шапероны). Восстан-ет структуру повреж-го ГАМКа рец-го комплекса. Уменьшает выброс глутамата.

Проникает внутрь нейрона, связ-ся с сигма1-Р -> белок-шаперон трансп-ся в область повреж-го ГАМКа-Р-го комплекса.

Не выз-ет завис-ти, привыкания, миорелаксации.

Показания: неврозы, генерализ-ые расстройства.

МЕБИКАР , АДАПТОЛ

- усиливает тормозное действие ГАМК

- ноотропные свойства

- малотокичен

Показания: неврозы, кардиалгия, никотиновая завис-ть.

ЭТИФОКСИН (Стрезам)

НеБД-ый анксиолитик. Связ-ся с β2 или β3 СЕ ГАМКа-Р-ра. Позитивная аллостерич-ая модуляция ГАМКа-Р-го комплекса. Увелич-ет синтез нейростероидов (аллопрегналон).

Показания: психосомат-ие проявления тревоги при ССЗ; «прикрытие» дейс-ия антидепресс-ов группы СИОЗС (селективнфе ингибиторы обратного захвата серотонина), особенно в начале лечения. Малотоксичный препарат.

Побочные реакции: сонливость.

ПСИХОМОТРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ (психоаналептики)

*ксантины = пурины

*Кофеин – аналептик (стимуляция центров дыхания и кровообращения)

…

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Гипотеза возникновения депрессии (нейробиологическая): снижение синаптич-ой конц-ции моноаминов (серотонин, НА, дофамин) -> снижение настроения, депрессии. Снижение моноаминов м.б. связано с повыш-ем акт-сти пресинап-ких рец-ов – 5НТ1А, α2, β1 (тормозят высвоб-ие моноаминов из нервных окончаний).

При депрессии: уменьшатеся объем гиппокампа – снижение нейрогенеза, уровня BDNF, нейротрофинов. Апоптоз нейронов (ишемия, гипоксия, воспал-ые процессы).

Факторы депрессии: длит-ый стресс, глюкокорт-ды, NMDA (аспартатные Р-ры) активация.

Классификация ан/деп-тов:

Разные клинические формы депрессии => разные механизмы анитедпрес-го действия => различные группы а/деп.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ А/Д (ТЦАД)

Оказывают выраж-ое седативное транквилизирующее дейс-ие.

Показания: депрессия с наруш-ми сна; панические атаки, энурез, хронич-ий бол-ой с-ом.

Побочные реакции: седация (блок Н1-Р), утомляемость, судороги; холинолит-кое дейс-ие (блок М1-Р) (наруш зрения, ксеростомия, задержка мочи); отростатич-ая гипотензия (α-блок), вентрикул-ая аритмия, блок проведения. Токсичность повыш-ся депрессантами ЦНС. Синдром «отдачи». Снижение антигипертенз-го дейс-ия клонидина, метилдопа (блок α2-Р).

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС)

Очень востребованная группа. Малотоксичны (слабый блок М, Н1, α1, α2).

Показания: депрессии, синдром навязчивости, булимия.

Побочные реакции (повышение конц серотонина выше необх-го уровня): тошнота (5НТ3-Р рвотного центра), гол боль (5НТ1D – в краниальных сосудах); нарушения сна.

Снижают метаболизм многих препаратов в печени, не сочет-ых с инг-ми МАО!

ИНГИБИТОРЫ МАО

Показания: депрессия с затормож-тью.

Побочные реакции: снижение АД/повышение АД (в выс дозах); возбуждение ЦНС, нарушения сна, судороги; угнетение детоксиц-ей функции печени.

Не сочетаемы с др антидепрессантами – развитие «серотонинового» синдрома, гипертермии, мыш-ой ригидности, миоклонуса, возбуж-ия.

--- мелатониновые рецепторы – новая мишень антидепресс-го действия ---

МЕЛАТОНИНОВЫЕ А/Д

АГОМЕЛАТИН (Вальдоксан)

Форма мелатонина. Агонист мелатонин-ых Р-ров МТ1, МТ2 -> ресинхронизация наруш-ых циркадианных ритмов. Нормализует циркадианные ритмы, наруш-ых при депрессии. Антагонист 5НТ2С-Р-ов -> выброс НА и дофамина в префронт-ой коре. Низкая токсичность.

Показание: при большой депрессии.

Слабый, «мягкий» а/д. Применение при лечении невротической субдепрессии.

ЛИТИЙ. Лития карбонат (Седолит)

Нормотимик – препарат для лечения и профилактики маниакальных состояний.

Механизм действия:

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Обезболивающие (болеутоляющие) средства (/анальгетики) – средства, избирательно подавляющие болевую чувствительность и уменьшающие выраженность болевых синдромов. Сильные анальгетики

Отличия от анестетиков:

- действуют избирательно на болевую чувствительность;

- действие на ЦНС и ПНС

- не нарушают сознание в той степени, как общие анестетики.

Болеутоляющие (б/у) средства: - наркотические (опиоидные)

- ненаркотические (НПВС).

Также для ликвидации болевых синдромов могут применяться: - общие анестетики (кетамин, пропофол, N2O), психотропные средства (антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы), антиконвульсанты (габапентин, вальпроат, топирамат, др.), спазмолитики (М-холиноблокаторы (атропин), миотропные (Дротоверин)), нозоспецифические препараты (нитраты, триптаны, антациды, др.), адъюванты (Н1-блокаторы, кофеин), прочие (ГКС, калцитонин, метоклопрамид, клонидин, мелатонин, др.).

Боль – неприятное сенсорное или эмоциональное состояние, связанное с истинным или вероятным повреждениями тканей.

Ноцицепция – способность восприятия, само восприятие повреждающих воздействий. (ощущение боли)

Теории ноцицепции:

- интенсивности: одни и те же нейроструктуры ответс-ны за восприятие повреждающего и неповреж-го стимула; в зависимости от интенсивности ощущение может восприниматься как боль

- специфичности: человек может испытывать только боль; любое ощущение – это боль в обработанной нервной системе форме.

Лидирует идея понимания восприятия боли как специф-го процесса, осущ-го ноцицептивной системой.

Ноцицептивная система – совокупность нейроанатомических структур, обеспеч-их восприятие, проведение, обработку и анализ повреж-го возд-вия.

Антиноцицептивная система – совокупность нейроанатомич-их структур, контролирующих работу ноцицеп-ой системы.

Ноцицепция включает 4 процесса:

• трансдукция – процесс трансформации повреж-го возд-вия в электрич-ую активность свободных окончаний чувст-ных нервов (ноцицепторов)

• трансмиссия – процесс передачи болевого сигнала (проведение эл-их импульсов по системе специализ-ных ноцицеп-ных нейронов в различные отделы ЦНС)

• модуляция – процесс, при к-ром ноцицептивная трансмиссия ослабляется или усиливается под влиянием различных нейрональных струткур

• перцепция – является финальным процессом конечного субъективного осознанного восприятия и оценки боли (ее локализации, характера, интенсивности).

Ноцицепторы – концевики Аδ- (миелиниз-ые тонкие) и C-волокон (немиелиниз-ые). Любое воздействие -> активация ионных каналов, молекулярных Р-ров на мембране окончаний -> деполяризация мембраны нерв-го окончания -> активация потенциал-зависимых Na-каналов, возникает нервный импульс -> трансляция импульса от периферии в центр.

*в мембране ноцицепторов имеются простаноидные и опиоидные рецепторы, лигандирование к-рых способно повлиять на процесс трансдукции

Нервный сигнал, возникший на периф-рии, транслируется по первичным афферентным нейронам в задние рога -> переключение на нейрон 2-го порядка, который трансмиссирует информацию в супрасегментарные структуры -> на уровне таламуса происходит синаптич-ое переключение на нейрон восходящего пути, который проецирует аксон непосред-но к нейронам соматосенсорной зоны коры. (описан процесс ТРАНСМИССИИ)

Процесс обработки и осознания сигнала – ПЕРЦЕПЦИЯ.

По ходу продвижения сигнал может транслироваться в разные стволовые структуры, к-рые относятся к эндогенной антиноцицеп-ой системе (гипоталамус, околоводопроводное (/центральое) серое вещество, ростральная вентро-медиальноая область продол-го мозга). Перечис-ные структуры содержат тела нейронов, аксоны к-рых проецируются в задний рог, или таламус, или парабрахиальные ядра – оказывают регулир-щее действие на проведение ноцицептивной информации.

Антиноцицептивная система оказывает модулирующее (а не угнетающее) влияние на проведение болевого сигнала.

НАРКОТИЧЕСКИЕ (опиоидные) АНАЛГЕТИКИ

Группа наиболее эффективных болеутоляющих средств, преимущ-но центр-го действия, к-рые способны также вызывать эйфорию, неглубокий сон, угнетение дыхания, формирование наркотической зависимости.

«Наркотический» - способный вызывать сон. «Опиоид» - любое эндо- или экзогенное в-во, способное вызывать морфин-подобные эффекты, блокируемые налоксоном. «Опиат» - природное в-во (морфин, кодеин, др.), содержащееся в опиуме.

Опиум (опий) – высушенный млечный сок мака снотворного (Papaver sormniferum). *содержит более 20 алкалоидов

Алкалоиды опия (можно разделить на 2 группы):

- производные фенантрена (морфин, кодеин, тебаин)

- производные изохинолина (папаверин). *папаверин схож с дротоверином («Ношпа»), мебеверином («Дюспаталин») (- спазмолитики; для аналгезии спастического генеза (колики, спазмы))

Фармакодинамика опиатов: растительный алкалоид морфин имеет места специф-го связыв-ия в мозге – опиатные (опиоидные) рецепторы (ОР), сопряженные с G-б.

ОР гетерогенны: имеют подтипы μ («мю»), κ («каппа»), δ («дельта»). Их эндогенными лигандами являются опиоидные пептиды. Эндогенные ОП и ОР распределены в отделах мозга, связ-ых с регуляцией боли и аффективных реакций. Эндог ОП и ОР составляют важную часть АНЦС: выделение ОП нейронами и возбуждение ОР подавляет боль.

ОР на пре-, постсинаптич-ких нейронах ЦНС, ПНС – снижение цАМФ -> закрытие Са-каналов -> снижение конц-ции Са в синапсе – нарушение высвоб-ния нейромедиаторов. Открытие К-каналов -> гиперполяризация постсинаптич-ой мембраны.

Опиоидные Р и их основные эндогенные лиганды:

NOP (nociception opioid peptide receptor) = nociceptine/orphanin FQ

(N/OFQ) receptor = orphanin opioid-receptor-like subtype 1 (ORL 1)

Среди эндог-ых ОП выделяют: группу эндорфинов, энкефалинов, эндоморфинов, диморфинов + в-во Орфанин (ноцицептин).

Любой ОР является метаботропным, представляет собой длинную полипептидную цепь, имеющую 7 трансмембранных фрагментов, сопряжен с Gi-б. (активация -> ингибирование аденилатциклазы (АдЦ)). Лигандирование ОР -> активация Gi-б. -> ингибирование АдЦ -> понижение прониц-ти каналов для Ca, повышение проницаемости ПМ для K.

Эффекты активации опиоидных рецепторов:

Классификация:

Наркотич-ие аналгетики вводятся п/к, в/м, в/в. Перорально большинство препаратов малоэффективны. Проникают ч/з плацентарный барьер и ГЭБ – есть риск развития асфиксии новорож-го при обезбол-ии родов, у обычного человека.

Фармакологические эффекты опиоидов:

1. Центральные:

- аналгезия.

- седативный, снотворный.

- эйфория, дисфория, опиоидная толерантность, гипералгезия, зависимость (абстинентный синдром). Эйфория – психо-физиологическая основа формирования опиоидной зависимости.

- угнетение дыхания, кашлевого рефлекса. Дозо-зависимый процесс. Развитие в результате непосред-го угнетения нейронов дых-го центра; снижение р-ции на гипоксию, гиперкапнию. Возможно применение эффекта при отеке легких для подавления одышки. Торможение кашлевого рефлекса (напр, Кодеин).

- миоз, тошнота, рвота, мышечная ригидность. Миоз – характерный признак (действие на холинергич-ую систему (снимается эффект Налоксоном, Атропином)). Мыш ригидность: дополнительно ухудшает легочную вентилляцию (необходимы миорелаксанты). Активация центров тошноты, рвотного рефлекса.

2. Периферические:

- влияние на ЖКТ, ЖВП, МВП, матку. Развитие обстипации (запора) – замедление перистальтики, повышение тонуса сфинктеров, уменьшение секреции желез ЖКТ. Спазм ЖВП, МВП, задержка мочи, понижение тонуса матки.

- на ССС. Брадикардия, незначительное снижение АД (чаще не изменяется), повышение внутричерепного давления.

- на кожные покровы. Кожная сыпь и зуд.

- на иммунную и эндокринную системы. Иммунодепрессивное действие опиоидов.

- гипо-/гипертермия

- аналгезия. В ноцицепторах располаг-ся ОР, лигандироание к-рых (-> активация) приводит к повыш-ию прониц-ти К-каналов -> потеря К (выход из окончания) – гиперполяризация -> нарушение восприятия стимула. В синапсе (при переключении с афферентного нейрона на след нейрон): активация ОР на пресинап-ой мембране -> ухудшение прониц-ти Са-каналов – нарушение экзоцитоза нейромедиатора -> нарушение передачи сигнала в синапсе; на уровне постсинап-кой мембраны – повышение проницаемости К-каналов, выход К -> гиперполяризация, нарушение передачи сигнала.

• повыш-ие порога болевой чувст-ти

• увеличение интервала перенос-ти боли

• субъект-ное эмоц-ное восприятие боли изменяется к лучшему

• умеренно подавляется генерализ-ная реакция на боль

* нейроны АНЦС постоянно находятся в состоянии тонического ингибир-ния сетью ауторегуляторных тормозных ГАМК-ергических нейронов. Связывание с ОР пресинаптич-ой мембраны тормозного ГАМК-ерг-го нейрона опиатные лиганды тормозят экзоцитоз торм-го медиатора – торможение торможения (дезингибирование) (растормаживание нейрона АНЦС).

Эффекты многократного повторного введения опиатов:

1. Толерантность (привыкание к дозе): необходимость пост-го увеличения дозы; эффект более характерен для полных агонистов; неодинаково в отношении разных эффектов (быстро – к эйфории; очень медленно – миоз)