Генетические аспекты атеросклероза
В генезе семейных дислипидемий решающую роль играют мутантные гены. Пищевые факторы и другие факторы внешней среды второстепенны. Наиболее распространенными генетическими нарушениями обмена липопротеидов являются: семейная гиперхолестеринемия, семейная гипоальфа-липопротеидемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия.
Семейная гиперхолестеринемия обусловлена мутациями гена, контролирующего синтез ЛПНП-рецепторов, и проявляется в гомо- или гетерозиготной форме. При более редких гомозиготных состояниях (1 случай на 1 млн. населения) клеточные рецепторы к ЛПНП отсутствуют или неполноценны. Больные имеют очень высокий уровень липопротеидов низкой плотности в крови, в 8 и более раз превышающий нормальный. Уже в детском возрасте бурно развивается и прогрессирует атеросклероз. Для коррекции ненормального уровня липидов гомозиготы нуждаются в трансплантации печени, поскольку 75% рецепторов к ЛПНП сосредоточено в печени, или в генной инженерии. При более частой гетерозиготной гиперхолестеринемии (1 случай на 500 человек) уровень ЛПНП повышен в 2 – 3 раза. Проявления атеросклероза возникают после З0 лет.
Наиболее распространен ранний атеросклероз у детей и подростков, имеющих низкий уровень антиатерогенных ЛПВП и соответственно апопротеина А в результате мутации генов, контролирующих синтез апо-белков А. Высокая предрасположенность к атеросклерозу у лиц с данным наследственным дефектом (у 1% в популяции) связана с блокадой обратного транспорта холестерина из периферических клеток в печень и кишечник.
При семейной комбинированной гиперлипидемии наблюдается усиленный синтез апопротеинов -β и избыточная секреция ЛПОНП и ЛПНП в клетках печени.
Самой главной причиной повышенного уровня холестерина является обычная полигенная гиперхолестеринемия. Она является результатом взаимосвязанных нарушений многих генов, включая кодирующие синтез апопротеинов А и В, а также диетологических и других внешних факторов и не имеет единой метаболической основы.
Морфология атеросклероза
Патологические изменения при атеросклерозе принято обозначать как жировые полоски, фиброзные бляшки и осложненные поражения. Наиболее ранними проявлениями являются жировые полоски и липидные пятна. Они характеризуются накоплением в интиме макрофагов и гладкомышечных клеток, содержащих липиды, так называемых пенистых клеток.
В формировании атеросклеротической бляшки имеет значение пролиферация гладкомышечных клеток, приводящая к образованию выпячиваний эндотелия в просвет сосудов, и появление коллагеновых и эластических волокон, способствующих уплотнению бляшки. В процессе формирования бляшки в интиме развиваются иммунные реакции, способствующие в результате воздействия медиаторов клеточного иммунитета фиброзу.
Осложненные поражения включают изъязвление бляшки, кровоизлияния в основание бляшки, микротромбирование.
Как правило, клинические проявления атеросклероза возникают в далеко зашедшей стадии патологического процесса и связаны со значительным сужением просвета артерий. Весьма важно то, что некоторая степень обратимости присуща атеросклеротической бляшке на любой стадии развития за счет ее липидных компонентов.
Первые жировые пятна появляются в аорте к 10 годам жизни и к 25 занимают 30 – 50% ее поверхности. После 40 лет только у 2% людей отсутствуют атеросклеротические изменения в коронарных сосудах, у большинства они имеются в виде фиброзных бляшек. Кальциноз в сосудистой стенке выявляется с третьего десятилетия. У женщин развитие атеросклероза запаздывает на 10 – 5 лет, но с наступлением климакса он быстро прогрессирует.
Влияние атеросклероза на гемодинамику зависит от его морфологической стадии. В период липоидной инфильтрации гемодинамика грубо не страдает. При появлении фиброзных бляшек могут появляться спазмы пораженных сосудов и соответственно ишемия органов.
Классификация. Согласно классификации А.Л.Мясникова в течении атеросклероза выделяют два периода – начальный (доклинический) и клинических проявлений. Период клинических проявлений проходит три стадии: ишемическую, некротическую и фиброзную. Последняя стадия проявляется снижением функции пораженного органа за счет рубцовых изменений и атрофии паренхимы. Выделяют фазы прогрессирования, стабилизации и регрессирования атеросклеротического процесса.
Клиника. Клинические проявления атеросклероза часто носят локальный характер, поражаются преимущественно определенные сосудистые области, при этом поражение имеет различную степень выраженности.
Раньше всего поражается атеросклерозом аорта, особенно ее восходящий отдел и дуга. Атеросклероз восходящего отдела аорты проявляется аорталгией в виде давящих жгучих болей за грудиной, отдающих в руки, шею, спину. В отличие от стенокардии, аорталгия не носит приступообразного характера, продолжается длительно, нередко сочетается с парастезиями в руках. Перкуторно можно определить расширение сосудистого пучка слева, пальпаторно определяется ретростернальная пульсация. При аускультации над аортой выслушивается акцент 2 тона и систолический шум. Систолический шум объясняют образованием пристеночных завихрений крови во время систолы в связи с ригидностью аорты, неровностью ее внутренней поверхности, в части случаев - со склеротическими изменениями створок аортального клапана. Систолический шум усиливается при поднятии рук и запрокидывании головы назад (симптом Сиротинина-Куковерова). Умеренно повышается систолическое АД (симптоматическая атеросклеротическая гипертензия) вследствие снижения систолического растяжения стенок аорты при неизмененном или мало измененном диастолическом АД.
Атеросклероз брюшной аорты проявляется хроническим и острым нарушением мезентериального кровообращения. При хроническом нарушении выделяют брюшую жабу и ишемическую абдоминальную висцеропатию.
Стабильная брюшная жаба характеризуется приступообразной болью в эпи- или мезогастральной области без иррадиации, возникающей через 20–30 минут после приема пищи или спонтанно, сопровождается метеоризмом, продолжается 1–2 часа, купируется нитроглицерином и спазмолитиками.
Ишемическая абдоминальная висцеропатия приводит к атрофии слизистой желудка и кишечника с нарушением их функций, а также дистрофией гепатоцитов, развитием сахарного диабета второго типа. Болевой вариант ишемической абдоминальной висцеропатии характеризуется продолжительными болями (до 4 часов) сжимающего, жгучего характера, отдающими в поясничную область, метеоризмом, похуданием, запорами, плохим аппетитом, тошнотой. Возможно возникновение трофических гастродуоденальных язв, которые характеризуются атипичностью болевого синдрома, отсутствием суточного ритма, сезонности, наличием диспептических явлений.
Острое нарушение мезентериального кровообращения возникает вследствие тромбоза мезентериальных сосудов, чаще в бассейне верхней брыжеечной артерии. Возникают приступообразные боли в животе, тошнота, вздутие живота. Боли первоначально локализуются в эпигастрии, около пупка, а затем быстро распространяются по всему живота. Живот в первые часы мягкий, участвует в акте дыхания, выслушивается перистальтика, симптомов раздражения брюшины нет. Через несколько часов общее состояние резко ухудшается, появляются признаки перитонита, нарастает тахикардия, одышка. Острому нарушению мезентериального кровообращения может предшествовать прединфарктное состояние в виде брюшной жабы тяжелого течения с продолжительными болями, плохо купирующимися спазмолитическими средствами. Острый мезентериальный тромбоз является компетенцией хирургов.
При выраженном атеросклерозе аорты в аорте могут возникать аневризмы. Большинство таких аневризм длительное время протекают бессимптомно, но иногда наблюдаются их разрывы, особенно при наличии предрасполагающих факторов ( гипертензия, травмы и др.) Возможно развитие расслаивающей аневризмы аорты – во время гипертонического криза или физического усилия происходит повреждение интимы и проникновение крови между слоями стенки аорты. Наблюдается резкая, мигрирующая по ходу аорты боль, падение АД, снижение гемоглобина, эритроцитов, гематокрита. Диагноз уточняется с помощью рентгенографии грудной клетки, эхокардиографии, компьютерной томографии.
Атеросклероз почечных артерий проявляется повышением АД, систолическим шумом в проекции почечных артерий, ассиметрией размеров почек, со временем – развитием сморщенной почки. Диагноз подтверждается методами УЗИ, ренографии, сцинтиграфии, аорторенографии.
Атеросклероз сосудов нижних конечностей проявляется слабостью ног, зябкостью, болью в них, перемежающейся хромотой, отсутствием пульсации на сосудах стоп, появлением трофических расстройств, Реовазография, допплерография объективизируют изменения в сосудах, термографическим методом выявляется снижение температуры.
Атеросклероз мозговых артерий проявляется чаще в возрасте старше 60.
лет в виде дисциркуляторной энцефалопатии (снижения памяти на недавние события, снижения умственной работоспособности, быстрой утомляемости, эмоциональной лабильности, бессонницы, головной боли, головокружения, преходящих расстройств речи, слуха). При атеросклерозе позвоночных артерий выявляются признаки вертебро-базиллярной недостаточности, при поражении сонных артерий – нарушения чувствительности и движений. Возможны острые ишемические атаки. В качестве более тяжелых осложнений атеросклероза мозговых сосудов выступают геморрагические и ишемические инсульты, психические расстройства, которые могут быть представлены в виде инициальных нарушений (неврозоподобных), слабоумия, острых и затяжных психозов (бредовых, галлюцинационно-бредовых). Указанные изменения сочетаются с такими симптомами, как подавленное настроение, слезливость, забывчивость, непереносимость шума, заострение черт характера, снижение психической активности, продуктивной умственной деятельности, уровня суждений, критики, снижение или расторможенность влечений. Инициальная фаза может перейти в стойкое оскуднение личности – деменцию, распад психической деятельности, синильноподобную форму деменции. При псевдопаралитической форме деменции проявляется беспечность, тупая эйфория, говорливость, снижение уровня суждений и критики.
Атеросклероз коронарных артерий проявляется ишемической болезнью сердца.
Диагностика. Клинические признаки атеросклероза связаны с критическим уменьшением кровотока в пораженном сосуде. Наиболее надежным признаком атеросклероза в клинике и при эпидемиологических исследованиях является наличие ИБС, включая аритмии.
Среди специальных инструментальных исследований методом выбора, особенно при бессимптомном течении атеросклероза, является ангиография, которая позволяет выявить деформацию и уменьшение просвета сосуда диаметром до 0,5 мм. Сужение крупного и доступного для исследования сосуда можно определить по изменению скорости и величины кровотока с помощью допплерэхокардиографии. Используются также реовазография и магнитно-ядерная томография.
Из лабораторных методов имеет значение исследование липидного спектра сыворотки крови, выявление атерогенной ГЛП. При оценке системы гемостаза и фибринолиза наиболее чувствительными показателями являются: агрегация тромбоцитов, тромбоцитарные факторы, тканевой активатор фибринолиза, протеин С, фибриноген, VII фактор.
Для оценки доклинической стадии атеросклероза целесообразно использовать оценку микроциркуляторного русла, перестройка которой носит системный характер, возникает рано, а оценка его доступна и безболезненна для больного. Характерно поражение артериол, венул, капилляров микроциркуляторного русла в виде извитости, аневризм, нарушений кровотока, микротромбирования, перисосудистого отложения холестерина.
Несмотря на появление в последние годы более тонких методов исследования, атеросклероз диагностируют, как правило, поздно – при развитии его клинических осложнений.
Профилактика и лечение. Первичная профилактика атеросклероза у здоровых лиц складывается из решения социальных задач и личной профилактики. К числу первых относятся охрана окружающей среды, борьба с загрязнением природы, устранение шума в городах, на производстве, обеспечение рациональными продуктами питания, снятие эмоционального и физического перенапряжения.
Личная профилактика включает в себя здоровый образ жизни (особенно правильный ритм жизни). Разумное чередование работы и отдыха, умственной и физической нагрузки, занятия физкультурой и спортом, питание, соответствующее энергетическим затратам организма, отказ от алкоголя и курения сигарет. Наибольший вклад в первичную профилактику атеросклероза может внести правильное отношение к своему здоровью в молодом возрасте. К мерам профилактики относится рациональное лечение гипертонической болезни, ожирения, аллергических заболеваний, сахарного диабета, гипотиреоза.
Вторичная профилактика проводится уже при наличии атеросклероза и преследует цель предупредить его прогрессирование. Она поводится по тем же принципам, что и первичная , но параллельно с лечебными мероприятиями.
Лечение атеросклероза предусматривает устранение факторов риска, в первую очередь атерогенных гиперлипопротеидемий. Задачей-минимум лечения является снижение холестерина ЛПНП до уровня менее 4,1 ммоль/л при отсутствии ИБСи менее 3,4 ммоль/л при клинических проявлениях болезни. Этим величинам примерно соответствуют уровни общего холестерина 6,5 и 5,2 ммоль/л. Если стремиться к регрессии атеросклероза, которая отчасти возможна, то уровни холестерина должны быть значительно ниже.
Лечение начинают с диетотерапии, которой может быть достаточно для нормализации липидного обмена при ГЛП вследствие неправильного питания или ожирения. Используют диету с модифицированным содержанием жиров, то есть с меньшим содержанием как жиров в целом, так и насыщенных жирных кислот и холестерина и с большим содержанием полиненасыщенных жиров. Количество белков не меняется (10 –20% энергетической ценности рациона), а углеводов- несколько увеличивается(до 50 – 60%) за счет сложных – волокон, клетчатки, что компенсирует уменьшение потребления жиров. Энергетическая ценность рациона должна быть достаточной для достижения и поддержания оптимальной массы тела.
Модификацию диеты осуществляют в два этапа. Гипохолестеринемическая диета 1 предусматривает уменьшение потребление жиров менее 30% общей энергетической ценности, в том числе холестерина - менее 300 мг в сутки. Из мясных продуктов рекомендуют постную говядину, телятину, курицу или индейку без кожи. Нежелательны колбаса, сосиски, субпродукты-мозги, печень, почки. Цельное молоко и творог заменяют обезжиренными (1%). При кулинарной обработке избегать жарения (тушить, запекать, отваривать).
Поли- и мононенасыщенные жирные кислоты (линолевая, олеиновая) содержатся в растительных маслах – подсолнечном, кукурузном, соевом, оливковом. В рыбьем масле содержатся эйкозапентаеновая и докозагексаеновая ненасыщенные жирные кислоты, использование их в больших количествах снижает уровень триглицеридов. Рыба может быть полезной заменой мяса, богатого насыщенными жирными кислотами. Имеются данные, что потребление в среднем 30 г рыбы в день или 2 рыбных дня в неделю снижают смертность от ИБС до 50%.
Ограничение холестерина в пище достигается уменьшением потребления яичных желтков до 2 в неделю (1желток содержит до 250 мг холестерина), а так же молочных продуктов, содержащих сливочный жир (сметана, сливочное масло, сыры). Много холестерина содержится в рыбной икре (до 300 мг в 1 чайной ложке).
Необходимо включать в рацион водорастворимые растительные волокна – пектины и клейковину. Они содержатся в овсяных хлопьях, бобовых, черной смородине, свекле, яблоках и способствуют снижению холестерина за счет усиления выделения желчных кислот с калом и уменьшения всасывания жиров пищи. Достаточное количество водорастворимой клетчатки организм получает при употреблении 1/2 стакана сухих овсяных хлопьев или 0,5 кг яблок, капусты, моркови.
Допускается употребление хлеба, злаков, риса, картофеля с учетом их высокой энергетической ценности.
Результаты диетотерапии оценивают через 3 месяца, при отсутствии эффекта переходят на гипохолестеринемическую диету 2. Потребление жира снижается до 25%, холестерина – до 200 мг в сутки и менее, мяса до 170 г .Дополнительный эффект может быть получен при сочетании диеты с регулярными физическими упражнениями (ходьба до 8 и более км в день, плавание, ходьба в быстром темпе и др.). При отсутствии гиполипидемического результата при соблюдении строгой диеты в течение 3 месяцев применяется медикаментозная терапия. Таким образом, медикаментозное лечение проводится, как правило, при уровне холестерина 6,7 ммоль/л и более, коэффициенте атерогенности более 3,5, и других неблагоприятных показателях липидного обмена, если в течение 3–6 месяцев нет эффекта от интенсивной немедикаментозной терапии. По механизму действия противосклеротические препараты делятся на 4 основные группы:
1. Стимулирующие удаление ЛПНП через рецепторные механизмы (секвестранты желчи, статины).