Частные случаи физико-химической несовместимости
Фармацевтическая несовместимость
Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств — полная или частичная потеря терапевтического действия лекарства, происходящая при его изготовлении или хранении в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав лекарства. К фармацевтической несовместимости лекарственных средств относят также явления, приводящие к утрате фармакопейного вида лекарства, затрудняющие или делающие невозможной точную дозировку его действующих веществ. Фармацевт, используя рациональные технологические приемы, может предотвратить указанные процессы.
Фармацевтическую несовместимость делят на физическую и химическую.
Физическая несовместимость лекарственных средств обусловливается физическими свойствами ингредиентов, входящих в состав лекарства.
Химическая несовместимость лекарственных средств обусловлена химическим взаимодействием компонентов лекарства, приводящим, как правило, к снижению или полной утрате терапевтической активности лекарства. Это взаимодействие сопровождается изменениями внешнего вида лекарств, легко доступными наблюдению (появление или изменение окраски, помутнение или выпадение осадка, выделение газообразных продуктов, воспламенение или даже взрыв). Указанные явления свидетельствуют о глубоких химических превращениях ингредиентов лекарства.
Основные причины:
Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ.
Нерастворимость лекарственных веществ
К такому виду несовместимости относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных вместе с ним лекарственных веществ, независимо от того твердые они или жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеется ввиду превышение предела растворимости. В лекарственных формах в этом
случае образуется либо осадок, либо несмешивающиеся жидкости.
Несмешиваемость ингредиентов
Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями. Коагуляция коллоидных смесей
Коагуляция – слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии:
1 – скрытая - потеря системой агрегативной устойчивости и слипание частиц;
2 – явная – агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но чаще всего она вызывается внешними факторами. Ей препятствует электрический заряд частиц, сольватация их поверхности, структурно-механический барьер, образуемый выпадением ПАВ.
Чаще всего коагуляцию коллоидных систем и эмульсий вызывают электролиты, причем, особенно активно действуют щелочнореагирующие вещества. Расслоение эмульсий происходит в тех случаях, когда эмульсия приготовлена плохо, с крупными каплями масла. В этом случае наблюдается коагуляциязащитного коллоида-эмульгатора, а капельки масла так и остаются внутри него. Внешне этот процесс напоминает створаживание молока. Еще более сильными коагулирующими агентами являются соединения тяжелых металлов. В качестве коагулянтов могут выступать также дегидратирующие средства, такие как спирт и различные сиропы.
Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.
Отсыревание и расплавление сложных порошков
Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:
1) гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;
2) выделение воды в результате химической реакции.
Первый вид несовместимости наблюдается в тех случаях, когда давление водяных паров смеси порошковидных веществ становится меньше давления водяных паров окружающей среды. В результате этого смесь начинает притягивать влагу из воздуха. причем смесь становится более гигроскопичной, чем каждый её компонент в отдельности. На отсыревание сложных порошков оказывают влияние следующие факторы: влажность исходных инградиентов, характер их смешения, относительная влажность воздуха в помещении и упаковочный материал. Наиболее существенное влияние оказывает относительная влажность воздуха в помещении. Большинство отсыревающих смесей теряют сыпучесть и увлажняются при относительной влажности воздуха 50-60% и выше.
Адсорбция лекарственных веществ
Адсорбция – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. Адсорбция может быть физической или химической (хемосорбция). При физической адсорбции молекулы адсорбирующегося вещества сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции они образуют поверхностное химическое соединение с адсорбентом. Обычно наиболее активно адсорбируются поверхносто-активные вещества. Группы –ОН, -NO2, -COOH, -NH2, -COH, -Cl, Br, а также
двойные и тройные связи увеличивают поверхностную активность веществ, в связи с чем, зная состав, можно иметь некоторое представление о степени адсорбции того или иного вещества.
Явления адсорбции чаще всего происходят в порошках, суспензиях, реже в других ЛФ. Причем, адсорбентами могут быть, как правило, высокодисперсные вещества, не растворимые и не всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте.
Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.
Классифицировать химические несовместимости можно двояко:
- по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка; изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений;
- по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.
Основные виды:
1) Образование осадков;
2) Изменение цвета лекарственного средства;
3) Изменение запаха и выделение газов.
4) Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений.
Фармацевтическая несовместимость некоторых (часто употребляемых) лекарственных средств
| Название препарата | Вещества, с которыми препарат несовместим |
| Анестезин Anaesthesinum | Йод, щелочи. Дает отсыревающие смеси с камфорой, ментолом, резорцином, спазмолитином, фенилсалицилатом, хлоралгидратом |
| Апоморфина гидрохлорид Apomorphinihydrcchloridum | В растворах со щелочами, тяжелыми металлами и окислителями. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, гидрокарбонатом натрия, танином, бензоатом натрия, салицилатом натрия, отваром корня солодки |
| Атропина сульфат Atropinisulfas | Быстро гидролизуется в щелочных растворах. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, танином |
| Барбитал-натрий (мединал) Barbitalum-natrium | Водные растворы препарата имеют сильно щелочную реакцию, в связи с чем несовместим в растворах с солями алкалоидов и других азотсодержащих оснований (осаждение нерастворимых оснований), солями тяжелых и щелочноземельных металлов (осаждение нерастворимых гидроокисей), резорцином (окисление в щелочной среде), кислотами (осаждение барбитала), хлоралгидратом (разложение с образованием хлороформа) |
| Гоматропина гидробромидHomatropini hydrobromidum | С веществами щелочного характера (гидролиз). Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом, отваром алтейного корня, отваром корня солодки |
| Димедрол Dimedrolum | Щелочи и щелочнореагирующие вещества. Дает отсыревающие смеси с бензоатом натрия, гидрокарбонатом натрия, кофеин-бензоатом натрия |
| Кодеин Codeinum | Растворы кодеина имеют довольно сильную щелочную реакцию, в связи с чем он несовместим в растворах с солями аммония, тяжелых металлов, некоторых алкалоидов и органических оснований. Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, танином |
| Кодеина фосфат Codeiniphosphas | В растворах с солями алюминия, железа, кальция, магния, меди, ртути, серебра, цинка (нерастворимые фосфаты). Осаждается из растворов сильными щелочами |
| Кокаина гидрохлорид Cocainihydrochloridum | В растворах со щелочами и щелочнореагирующими веществами. Восстанавливает каломель до металлической ртути. Осаждается из растворов нитратом серебра, сулемой, раствором йода в йодиде калия, танином, ихтиолом, кодеином, отваром корня солодки; с борной и салициловой кислотами образует нерастворимыйборосалицилат кокаина |
| Новокаин Novocainum | В растворах с щелочами и щелочнореагирующими веществами (вытеснение и осаждение быстро кристаллизующегося основания новокаина), с солями тяжелых металлов, танином, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом (образование нерастворимых соединений), окислителями |
| Резорцин Resorcmum | В растворах со щелочами и щелочнореагирующими веществами (окисление); в мазях — с окисью ртути и амидохлорной ртутью (восстановление до металлической ртути). Дает отсыревающие или жидкие смеси при растирании с анальгином, анестезином, камфорой, бромидом |
Частные случаи физико-химической несовместимости
А. Нерастворимость ингредиентов
Чаще всего наблюдаются случаи, когда в прописи превышен предел растворимости лекарственного вещества или же неправильно подобран растворитель. Эти случаи правильнее было бы относить не к несовместимости, а просто к ошибочно выписанным рецептам.
Например, врач выписал 10% раствор гидрокарбоната натрия, а растворимость препарата в воде 1:12, т.е. 10 г препарата для своего растворения требуют 120 мл воды, а не 100, как указано в прописи.
Пример 1
Rp.: Mentholi 0,1 Glycerini 10,0 Капли для носа.
Ментол растворяется в глицерине 1:500, в рецепте же соотношение - 1:100 Пример 2 Rp.: Phenoli 1,0 Ol. Vaselini 21,0 Ушные капли.
Фенол кристаллический растворяется в жидком парафине не более чем 1%, в прописи масла вазелинового - мало. Отпустить капли нельзя, так как фенол в виде кристаллов может вызвать сильные ожоги барабанной перепонки. Врачу следовало выписать в качестве растворителя жирное масло или глицерин.
Пример 3
Rp.: Phenoli 0,5 Ol. Helianthi 10,0 Капли .
Фенол не растворяется в жирных маслах и углеводородных продуктах. В прописи ? 3 наиболее целесообразно заменить подсолнечное масло глицерином, в котором фенол хорошо растворим.
Пример 4
Rp.: Tinct. Valerianae 10 ml Cordiamini 5 ml Camphorae 1,0 Капли .
Камфора не растворяется в настойке и кордиамине. Б. Несмешиваемость ингредиентов
Ряд веществ нельзя сочетать друг с другом, так как они не образуют гомогенные системы. Например, касторовое масло не смешивается с углеводородами: вазелином, парафином, нефтепродуктами. Нафталанская нефть и деготь не смешиваются с водой и спиртом. Глицерин не смешивается с жирными маслами.
В. Коагуляция коллоидных растворов и растворов высокомолекулярных соединений
Коагуляция - слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии коагуляции:
- скрытая - потеря системой агрегативной устойчивости и слипание частиц;
- явная - агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но
чаще всего она вызывается внешними факторами.
Коллоидные растворы представляют собой системы, чувствительные к введению электролитов, веществ, отнимающих воду, и к резкой смене рН среды.
Растворы электролитов и спирта разрушают защищенные коллоиды (растворы протаргола, колларгола, ихтиола и др.).
Пример 5
Rp.: Protargoli 0,2
Sol. Zinci sulfatis 1% - 10 ml
Глазные капли.
Происходят коагуляция протаргола и выпадение осадка за счет взаимодействия сульфата цинка с белковой частью протаргола. Глазные капли с осадком не могут быть отпущены.
При введении препаратов серебра, железа, меди, свинца, цинка, кальция в растворы ихтиола происходит обменная реакция, приводящая к образованию осадка нерастворимых солей сульфаихтиоловой кислоты и выделению тиофенов в виде маслянистой массы.
Пример 6
Rp.: Ichthyoli 10,0 Zinci oxidi aa 4,0 Glycerini 10,0 Для компрессов. Пример 7
Rp.: Sol. Ichthyoli 10% - 100 ml
Sol. Plumbi acetatis 10 ml Aq. pur. 180 ml Для спринцеваний.
Выделяется нерастворимый осадок свинцовых солей сульфаихтиоловых кислот. Прописи нерациональны, так как теряется терапевтическая ценность лекарства.
Частичная коагуляция наблюдается при добавлении к растворам слизей, камедей, белковых веществ, крахмальному клейстеру - больших количеств электролитов или крепкого спирта, а особенно - при добавлении их одновременно.