Основа и суффиксы в названиях ненасыщенных и насыщенных гетероциклов.

Дата: 2025-06-02; Просмотры: 12

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

Скачать

Примечание: * применяются дополнительные приставки пергидро-, тетрагидро- и т.д.; эти же приставки применяются часто и для других гетероциклов.

Примеры:

43

N 5 2 N

H H H

азол азолин-3 азолидин оксол оксолан тиофан (пиррол) (пирролин-3) (пирролидин) (фуран) (тетраги- (тетраги-

дрофуран) дротиофен)

3

2

N N 1

H H

3 3 N

2 2 N

1 1

азин пергидропиридин диазин-1,3 оксазол-1,3 диазин-1,3

(пиперидин)

5) В названиях изомерных соединений, которые различаются положением двойных связей, дополнительно обозначается атом, который не участвует в образовании двойных связей: этот атом имеет «дополнительный водород», его обозначают знаком Н.

Пример:

4

3 3

2 2

1 1

2Н-оксин 4Н-оксин

(α-пиран) (γ-пиран)

Данные правила показывают лишь некоторые общие основы и не являются исчерпывающими.

3. Электронное строение ароматических гетероциклов.

Химический сдвиг протонов при атомах углерода цикла, который составляет около 8 м.д. (6-9 м.д.), используется как экспериментальный критерий ароматического строения гетероциклов.

Ароматическое строение гетероциклов соответствует известным для аренов признакам: 1) циклический σ-скелет; 2) замкнутая (циклическая) сопряженная π-система, которая обеспечивается плоским строением цикла и sp2-гибридизацией всех атомов в цикле; 3) число π-электронов (N) соответствует правилу Хюккеля N=4n+2, где n недробное число; по числу π- электронов ароматические гетероциклы изоэлектронны бензолу или другим аренам (т.е. число их π-электронов равно 6, как у бензола, или 10, как у нафталина, и т.д.).

Примеры:

N O N

H H

6 πẽ 6 πẽ 6 πẽ 10 πẽ

6=4n+2 10=4n+2

n=1 n=2

Особенностью строения ароматических гетероциклов является то, что в образовании ароматической π-системы соединения принимает участие гетероатом.

Пиррольный гетероатом в состав π –системы предоставляет пару электронов на р-орбитали, которая участвует в сопряжении и оказывается таким образом делокализованной. Использование этой пары электронов для других процессов без разрушения ароматического строения соединения невозможно.

Такое электронное строение в составе электронейтральной молекулы могут иметь большинство гетероатомов. Поэтому известны пятичленные ароматические гетероциклы с одним гетероатомом разной природы – азот-, кислород-, серусодержащие и другие.

Пиррольное и пиридиновое строение гетероатома в цикле:

сопряжение

s

s

p-связь

s

s s

> N N

O

пиррольный пиридиновый

гетероатом гетероатом

Пиридиновый гетероатом имеет двойную связь, на образование π-связи он предоставляет р-орбиталь с одним электроном. Неподеленная пара пиридинового гетероатома занимает гибридную орбиталь в плоскости цикла. Поэтому неподеленная пара электронов пиридинового гетероатома не участвует в сопряжении и образовании ароматической π-системы, она локализована на гетероатоме.

Пиридиновое строение в электронейтральной молекуле может иметь атом азота; для атомов кислорода и серы это невозможно. Поэтому ароматические шестичленные гетероциклы, ароматические пятичленные гетероциклы с двумя и более гетероатомами в качестве пиридинового гетероатома имеют только азот.

Примеры:

N N N O H

В составе ионов пиридиновое строение могут иметь и другие гетероатомы, например, кислород катиона пирилия. Существование такого катиона энергетически обосновано его ароматическим строением.

Строение катиона пирилия:

H H

g-пиран; нет ароматического строения

O

катион пирилия имеет ароматическое строение

Ароматичность (термодинамическая устойчивость) гетероциклов неодинакова и выражена меньше, чем у бензола, так как влияние гетероатома в цикле делает распределение электронов неравномерным. С увеличением электроотрицательности гетероатома ароматичность гетероциклического соединения уменьшается. Например, уменьшение энергии резонанса в ряду бензол → пиридин → тиофен → пиррол → фуран позволяет утверждать, что ароматичность, устойчивость циклической сопряженной системы к разрушению в этом ряду минимальны у фурана:

уменьшение ароматичности

4. π-Избыточность и π-недостаточность ароматических гетероциклов.

Под π-избыточностью и π-недостаточностью понимают изменение электронной плотности на атомах углерода гетероцикла (в целом) по сравнению с бензолом в результате влияния гетероатома.

π-Избыточными являются пятичленные ароматические гетероциклические соединения с одним гетероатомом: на пять атомов цикла приходится шесть π-электронов (у бензола на шесть атомов цикла – шесть π-

электронов), и пиррольный гетероатом оказывает электронодонорное влияние в цикле.

π-Недостаточными являются шестичленные ароматические гетероциклические соединения, так как пиридиновый гетероатом в цикле оказывает электроноакцепторное действие.

N

H

ЭДN 6 p e >1 ЭАN

(+МN>-IN) 5

(-МN, -IN)

π-ибыточный π-недостаточный гетероцикл гетероцикл

Второй гетероатом в цикле уменьшает π-избыточность пятичленных и увеличивает π-недостаточность шестичленных гетероциклов.

ЭА

ЭА

N N X X

ЭА ЭА

ЭД ЭД

p-недостаточностые p-избыточностые

увеличение электронной плотности в цикле

N

ЭА

N ЭД H

больше больше

электронная электронная

плотность плотность

5. Ацидофобность ароматических гетероциклов.

Ацидофобность – «боязнь кислоты». Ацидофобные гетероциклические соединения в присутствии сильных кислот превращаются в смесь полимеров,

«осмоляются».

Ацидофобность характерна для низкоароматичных пятичленных ароматических гетероциклов, например, фурана и пиррола. Ароматическая система тиофена более устойчива, и тиофен, практически, неацидофобен.

Причиной «осмоления» ацидофобных гетероциклов является разрушение их ароматического строения в результате присоединения протона. Продукты присоединения протона к фурану и пирролу не имеют

ароматического строения и являются активными сопряженными диенами, происходит их полимеризация с раскрытием цикла:

H+

H H O

sp³

H H

H полимеризация

O H

нет ароматического строения

Электроноакцепторные заместители (-NO₂, -COOH, ^C=O и др.) уменьшают ацидофобность гетероцикла: уменьшается электронная плотность в цикле и уменьшается поэтому его способность присоединять протон.

Пятичленные ароматические гетероциклы с двумя и более гетероатомами неацидофобны, они имеют в молекуле основный центр на пиридиновом гетероатоме. В результате протонирования пиридинового гетероатома образуется достаточно устойчивый катион с ароматическим строением. По этой же причине и шестичленные гетероциклы неацидофобны.

основный

центр H H

N

H+

X X X

H⁺ эти катионы имеют

ароматическое

N N строение H

6. Кислотно-основные свойства пятичленных гетероциклов.

Возможность кислотных и/или основных свойств у гетероциклических соединений обусловлена присутствием в их молекулах соответственно кислотных и/или основных реакционных центров.

Кислотные свойства.

Наиболее активные кислотные центры гетероциклов сформированы протонами, обычно, на пиррольных гетероатомах: делокализация электронной плотности пиррольного гетероатома в кольцо увеличивает подвижность протона за счет увеличения полярности связи протона с гетероатомом и увеличения устойчивости соответствующего аниона. Поэтому кислотные свойства гетероциклов увеличиваются при переходе от насыщенных соединений с sp3 – гибридными гетероатомами к ароматическим. Кислотные свойства гетероциклических соединений с двумя

гетероатомами (пиридиновый гетероатом - электроноакцептор) более выражены, чем у соединений с одним гетероатомом.

Например, среди пятичленных ароматических гетероциклических соединений N-H кислотные свойства характерны, для пиррола, пиразола, имидазола, индола и других подобных соединений. Кислотные свойства всех этих соединений существенно выше, чем у насыщенного пирролидина. Кислотные свойства имидазола, индола и бензимидазола более выражены, чем у пиррола.

Изменение N-H кислотных свойств (рКа в ДМСО):

ЭА

sp³ N

H

<< < <

sp2 N N N

H H H

пирролидин рКа 23 рКа~19 рКа 44

меньше

N

H pKa~21

электронная плотность

увеличение кислотных свойств

Пиррол как N-H кислота образует соли в реакциях с калием К, твердым гидроксидом калия КОН (при температуре выше 100оС), NaNH₂ в жидком аммиаке. Продуктом этих реакций является соль пирролкалий (или пирролнатрий).

Примеры реакций:

K

-H2

KOH тв., t^o

N -HOH

H KNH2

-NH3

KOH тв., t^o

-HOH

H

пирролкалий

K

имидазолкалий

K

Отрицательный заряд в анионе делокализован. Например, в пиррол- анионе:

N N N

Кислотные свойства пиррола (N – H кислота) выражены слабо (слабее, чем у одноатомных спиртов – О-Н кислоты), поэтому соли пиррола в воде полностью гидролизованы:

+ HOH

+ KOH

N

H

сильное основание в растворе

Основные свойства.

Основный центр в молекулах гетероциклических соединений сформирован на гетероатомах, имеющих подходящую неподеленную пару электронов; в молекулах ароматических гетероциклов основные свойства имеет пиридиновый гетероатом. Поэтому основные свойства не характерны для пятичленных ароматических гетероциклических соединений с одним гетероатомом (он пиррольный), в кислой среде эти соединения не образуют солей (устойчивых катионов), а N- и О- содержащие пятичленные ароматические гетероциклы показывают ацидофобность.

Основные свойства характерны для пятичленных ароматических гетероциклов с двумя гетероатомами (второй гетероатом пиридиновый). Пиррольный гетероатом действует при этом как электронодонор, способствуя проявлению соединением основных свойств. Пятичленные ароматические гетероциклические соединения в целом являются довольно слабыми основаниями. Их основные свойства выражены существенно слабее, чем у насыщенных гетероциклических соединений. Основные свойства насыщенных гетероциклов максимально выражены у азотсодержащих соединений. Это сильные основания, их основные свойства соответствуют основности алифатических аминов. Кислород- и серусодержащие насыщенные гетероциклы имеют более слабые (особенно, содержащие серу) основные свойства, аналогичные свойствам простых эфиров и сульфидов.

Изменение основных свойств:

NH(C2H5)2~

sp²

N

>>

основный центр

>

основный центр

sp³

N основный

H центр

N ЭД

H

O более слабый ЭД

Примеры реакций:

увеличение основных свойств

HCl

N N

H H H

Cl^-

пирролидиний хлорид

N Cl^-

H H

имидазолий хлорид

H

H2SO4 N

N N

H H

HSO ^-

7. Таутомерия пятичленных ароматических гетероциклов.

Таутомерия пятичленных ароматических гетероциклических соединений является прототропной таутомерией и осуществляется обратимым переносом протона внутри молекулы из ее кислотного центра в основный. Перенос протона сопровождается перераспределением электронной плотности.

Для осуществления таутомерных превращений необходимо присутствие в молекуле достаточно активных как кислотного, так и основного центров. Поэтому среди незамещенных пятичленных ароматических гетероциклов прототропная таутомерия возможна для азотсодержащих циклов с двумя и более гетероатомами, например, для имидазола. Скорость переноса протона чрезвычайно велика и разделить таутомеры невозможно.

Схема прототропной таутомерии имидазола.

основный кислотный

R 4 3

N

RH

5 2 4 2

N 1 N 3

H

кислотный основный

4-алкилимидазол 5-алкилимидазол

Важным производным имидазола является α-аминокислота гистидин. Из-за прототропной таутомерии гистидин может быть представлен как 2- амино-3-[4(5)-имидазолил]- пропановая кислота.

Таутомерия гистидина:

H3N

CH COO^-

H3N

CH COO^-

CH2

4 N 3

CH₂ H

5 N 1

5 2 4 2

N 1 N 3

H

В переносе протона в процессах таутомерии имеет значение межмолекулярная ассоциация, которая осуществляется образованием водородных связей между кислотным центром одних молекул и основным других:

N N H N N H N N H

8. Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических гетероциклов.

Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических гетероциклов в общем аналогичны этому типу реакций у аренов. Они осуществляются по механизму S_E через последовательное образование π- и σ- комплексов, а затем – продукта. У гетероциклов с одним гетероатомом электрофильное замещение происходит преимущественно в α-положение к гетероатому, поскольку α-замещению соответствует более устойчивый σ- комплекс. Однако замещение возможно и в β-положение, особенно, если α- положения уже заняты.

В молекулах имидазола электрофильное замещение происходит в положения 5(4), у пиразола – в положение 4, т.е. в положения, наиболее удаленные от пиридинового гетероатома.

Схемы электрофильного замещения в общем виде:

H H b E

E

H H a

-H⁺

E +

X X

образуется

преимущественно

4 3

N 1 H

5H

N 1

4 2

E+

-H⁺ E

H

N

3

43

N 2

N 1 E

H E+

4

3 N H

N 2 1

-H⁺ N

N

H

Механизм S_E:

HH

HH

E E+ a E E E

H X H

H X H

замещение H

H X H

p-комплекс

b-замещение

a-s-комплекс более устойчив

E

E E преимущественный продукт реакции

H H

X X

a-s-комплекс менее устойчив

H

X

Реакции электрофильного замещения у пятичленных ароматических гетероциклических соединений с одним гетероатомом (π-избыточные соединения) протекают с более высокой скоростью и более глубоко, чем у бензола. Но для проведения реакций нитрования, сульфирования и галогенирования ацидофобных гетероциклов необходимы, обычно, условия, исключающие присутствие сильной кислоты. Поэтому в качестве реагентов в реакциях, например, с фураном и пирролом используют: для нитрования -

O

CH3-C

O-NO2 ацетилнитрат; для сульфирования – С₅Н₅N·SO₃

пиридинсульфотриоксид; галогенирование проводят в присутствии пиридина или диоксана для связывания выделяющегося галогеноводорода.

Примеры реакций электрофильного замещения у ацидофобных гетероциклов:

реагент

O

CH3-C

O-NO2

-CH3COOH

NO2

N

нитрование

субстрат

H 2-нитропиррол

C5H5N SO3 -

H SO3

сульфирование

N -C5H5NH N

H H

анион

пиррол-2-сульфо -

кислота

Br2, C6H5N

Br

-[C5H5NH] Br N H

галогенирование

Br Br

Br N Br H

2,3,4,5-тетрабромпиррол

+d O

CH3-C

O

, SnCl4

H3C C O

O

-CH3COOH C-CH3

O O

2-ацетилфуран

ацилирование

Тиофен неацидофобен, поэтому в реакциях электрофильного замещения, обычно, не требует особых реагентов. Например, тиофен сульфируется концентрированной серной кислотой при комнатной температуре:

H2SO4 конц. SO3H

S S

тиофен-2-сульфокислота

Имидазол и пиразол – гетероциклические соединения с двумя гетероатомами – также неацидофобны. Их нитрование и сульфирование осуществляется обычными нитрующими и сульфирующими реагентами. Но для реакций необходимы условия более жесткие, чем у бензола, потому что

замещению предшествует образование катиона (положительно заряженный азот является сильным электроноакцептором).

Примеры реакций:

H2SO4

-HSO ^-

N

H

H

N

H2SO4 конц.

N to

H -H2O

H

N

HO3S

N H

Br 2, NaOH

N -NaBr,

H -H2O

Br

N

N H

Ацилирование и алкилирование имидазола и пиразола происходят преимущественно по пиридиновому атому азота и осуществляются обычными ацилирующими и алкилирующими субстратами. В этих реакциях имидазол и пиразол являются нуклеофильными реагентами (реакции S_N).

Примеры реакций:

+d

CH3 I

-I^-

H

CH3

N

N -H⁺

H

CH3

N

N

+d O

CH₃-C O O

Cl

-Cl^-

H

C-CH3

N H

-H⁺

N C-CH3

N

Реакции электрофильного замещения низкоароматичных пятичленных ароматических гетероциклов, таких как фуран, конкурируют с реакциями электрофильного присоединения А_Е, в ходе которых гетероцикл ведет себя как сопряженный диен. Часто продукты замещения образуются через стадию присоединения с последующим элиминированием. Например, в реакции галогенирования фурана возможны продукты как присоединения, так и замещения:

HH

Br Br 2

Br Br

H O H

HH H H

Br 2

H H

Br Br

H H

Br O Br

Br O

Br

-2HBr

Br Br

O

9. Таутомерия пиразолонов. Некоторые «лекарственные» производные пиразолона-3.

Структурной основой пиразолонов является σ-скелет пиразола (диазол- 1,2). Пиразолоны – участники таутомерного равновесия, которое в общем случае может быть представлено состоящим из трех таутомеров: 1Н, 2Н- пиразол-он-3 (пиразолон-3); 1Н, 4Н-пиразол-он-5 (пиразолон-5); 5-гидрокси- 1Н-пиразол. Пиразолон-5 и пиразолон-3 связывает прототропная таутомерия, пиразолон-5 и третий таутомер – кето-енольная таутомерия.

Схема таутомерии пиразолонов:

45

O N H

HO

43

N 2

3 N 1 N

1

H 1 H

H

пиразолон-3 пиразолон

Считается, что введением в структуру молекулы дополнительных заместителей равновесие может быть смещено в сторону того или иного таутомера.

Тем не менее можно предположить, что наиболее устойчивым из трех таутомеров является пиразолон-3, так как пиразолон-5 не имеет ароматического строения, а третий таутомер-наиболее сильная ОН-кислота.

Вследствие таутомерии для пиразолонов характерны как реакции электрофильного замещения (S_E) в 4-е положение пиразолона-3, так и алкилирование (S_N) по атому азота (N-2 в пиразолоне-5 или 5- гидроксипиразоле).

Схемы реакций пиразолонов:

H O=N

O N H

N H

HO-N=O

O N H

N H

H H

+d

CH3 I

O -I^-

N

H

H H

O N CH3 N

H

H

-H⁺ O

N CH3

N

H

Производные пиразолонов применяются как лекарственные средства. Наиболее известны антипирин, анальгин, бутадион. Реакцией ацетоуксусного эфира с фенилгидразином может быть получен 3-метил-1-фенилпиразолон-5, при метилировании которого образуется антипирин (1,5-диметил-2- фенилпиразолон-3).

Схема синтеза антипирина.

O +d

AN-E

H5C2O

O

C CH2-C-CH3

O

+ NH2-NH-C6H5

H

-H2O

H CH3

+d

4CH3

SN

+d

SN

CH3 I

C CH2-C-CH3

-HOC H O

N -HI O 3

N CH3

H5C2O N 2 5 N

N 2 1

HN

C6H5

C6H5

C6H5

антипирин

Нитрозированием антипирина, восстановлением нитрозо- до аминогруппы и алкилированием аминогруппы получали 1,5-диметил-4- диметиламино-2-фенилпиразолон-3.

Схема синтеза 1,5-диметил-4-диметиламино-2-фенилпиразолона-3:

HCH3 SE

O=N CH3

HO-NO

4[H]

O N CH3

N

-HOH

O

N C6H5

N CH3

-H2O

C6H5

H2NCH3

H3C

H C

NCH3

SN 3

O

N C6H5

N CH3

2CH3-I

O

-2HI

N C6H5

N CH3

Анальгин получают, если на стадии алкилирования аминогруппы используют бисульфитное производное формальдегида и метилиодид.

Схема синтеза анальгина.

H2N CH3

NaO3S-H2C

+d

CH3

N

CH3

O N CH

1) HO CH2 SO3Na

O

-H O

N CH3

3 2

N +d

C6H5

2) CH3 I

-HI

C6H5

анальгин

10. Восстановление и окисление пятичленных ароматических гетероциклов.

Пятичленные ароматические гетероциклические соединения с одним гетероатомом способны восстанавливаться (гидрироваться) как водородом на твердом катализаторе, так и водородом в момент его выделения. В случае пиррола и тиофена могут получаться продукты неполного восстановления – непредельные гетероциклы, которые можно рассматривать как результат 1,4- и 1,2-присоединения.

Примеры реакций:

N H

Zn, CH3COOH

N

H

H2, Ni

t^o, p N

H

пирролин-3 пирролидин

Na, C2H5OH

+

H2, Ni

P, t^o

H2,катализатор

to

тетрагидрофуран

тиофан

H2, Cu

t^o, P

H

N H

индолин

H2, Pt

P, t^o

N

H

Восстановление в более жестких условиях часто сопровождается размыканием гетероцикла:

H2, Ni

P, t^o

H

CH2-CH3 NH2

Li, CH3NH2

в метаноле

HO-CH

2-CH2-CH2-CH3

Пиразол (диазол-1,2) также способен восстанавливаться до пиразолина-2 и пиразолидина:

N Na,C2H5OH

N H

H2, Pd

N N t^o, P N NH

H H

пиразолин-2 пиразолидин

Имидазол (диазол-1,3) не восстанавливается.

Окислению достаточно легко подвергаются пятичленные ароматические гетероциклы с одним гетероатомом. В зависимости от условий окисления образуются разные продукты. В наиболее мягких условиях окисляются углеводородные заместители на гетероцикле с образованием карбоновых кислот.

CH2-CH3 6 [o]

S -CO2

-2H2O

COOH

S

тиофен-2-карбоновая кислота

По циклу окисляется легче других фуран. В растворе его можно окислить до малеинового ангидрида:

H2O2, t^o

O O

концентрированная кислота окисляет тиофен с расщеплением гетероцикла.

Имидазол и пиразол более устойчивы к окислению гетероцикла. Имидазол выдерживает действие хромовой кислоты. Бензимидазол в большинстве случаев окисляется по бензольному кольцу:

N KMnO 4

HOOC

N

N HOOC N

H

H

имидазол-4,5-дикарбоновая кислота

Однако в более жестких условиях цикл имидазола разрушается:

N [o]

N H

O

C

NH2

C NH2 O

11. Взаимные превращения пятичленных ароматических гетероциклов (реакция Ю.К.Юрьева).

При высокой температуре (~ 350оС) на катализаторе (Al₂O₃)

пятичленные ароматические гетероциклы способны к взаимным превращениям под действием подходящего реагента:

H2O

N Al₂O₃, t^o

H NH₃

H2S

Al2O3, t^o H2O

NH3

Al2O3, t^o N

H2S H

12. Примеры лекарственных средств и биологически значимых соединений на основе пятичленных гетероциклов.

O

ON2 C=N-NH-C-NH2 H

Фурацилин (семикарбазон 5-нитрофуран-2-карбальдегида);

антибактериальное средство.

NaO3S-CH2

N

H3C

CH3

O N N

CH3

C6H5

Анальгин (Na-соль N-метил-N-сульфометил-4-амино-2,3-диметил-1- фенилпиразолон-5); жаропонижающее, болеутоляющее средство.

CH3CH2CH2CH2

O

O

N C6H5

N

C6H5

Бутадион (1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5); болеутоляющее, противовоспалительное средство.

O

N

CH2-C

O NH2

Пирацетам (2-[2-оксо-1-пирролидинил] этанамид). Восстанавливает и стабилизирует нарушенные функции мозга, нормализует его обменные процессы и кровообращение.

CH2-COOH

N H

Гетероауксин (β-индолилуксусная кислота), гормон роста у растений.

NH3-CH-COO CH2

N H

Триптофан (2-амино-3-[3-индолил] пропановая кислота); незаменимая α-

аминокислота.

NH3-CH-COO CH2

N H

Гистидин (L-2-амино-3-[4(5)-имидазолил] пропановая кислота);

незаменимая α-аминокислота; применяется при лечении гепатита, язвенной болезни; в организме декарбоксилируется в гистамин.

N

N CH2 H

Дибазол (2-бензилбензимидазол); применяется в виде соли соляной

кислоты (2-бензилбензимидазола гидрохлорид) для лечения гипертонической болезни.

C2H5

O O

CH2

N

CH3

Пилокарпин; применяется в виде соли-пилокарпина гидрохлорид; алкалоид, широко используется в офтальмалогии.

O

R-C-HN

O

S

CH3

N CH3

COOH

Общая формула пенициллиновых антибиотиков (производные пенициллановой кислоты, частью структурной основы которой является гетероцикл тиазолидин).