35. Методы специального лечения в онкологии. Классификация, общая характеристика
Для лечения опухолевой болезни существуют три основных метода: хирургический, лучевой и лекарственный. С последним часто объединяют все системные способы воздействия на опухоль: гормонотерапию, иммунотерапию, иногда разные виды биотерапии.
Хирургический метод предполагает непосредственное удаление опухоли с соблюдением обязательных правил абластики, специфических принципов онкохирургии. Лучевая терапия - воздействие на опухоль потоком того или иного вида излучения (рентгеновские лучи, гамма-лучи, поток быстрых электронов и т.д.). Химиотерапия - введение в организм лекарственных препаратов, оказывающих повреждающее действие преимущественно на опухолевые клетки. В ряде случаев химиопрепараты могут полностью уничтожать опухоль, но чаще - тормозить ее развитие.
Хирургический метод и лучевое лечение являются локальными методами, воздействующими непосредственно на зону роста самой опухоли, окружающие ткани и пути регионарного метастазирования. Химиотерапия - системный метод лечения, так как препараты действуют на опухолевые клетки в любом месте организма. По современным представлениям, все злокачественные опухоли являются системными заболеваниями. Наиболее целесообразно применение именно химиотерапии. Отсутствие возможности (за редким исключением) изолированного воздействия химиопрепаратов на опухолевые клетки ограничивает ее применение.
В онкологической практике следует различать:
- комбинированное лечение - при использовании нескольких различных методов, имеющих одинаковую направленность; например местное воздействие на опухоль - лучевое и затем операция или в обратном порядке - операция затем облучение;
- сочетанное лечение - применение в рамках одного метода различных способов его проведения, например два вида облучения - дистанционная гамма-терапия и какой-либо из вариантов контактного облучения, химиотерапия + гормонотерапия и др.;
- комплексное лечение - включает противоопухолевое воздействие как местно-регионарного, так и общего типа, например: облучение, операция, полихимиотерапия. Порядок их проведения также может быть различным, но предусматривает исполь- зование трех и более видов лечения: лучевой + химиотерапия + операция, возможно включение фотодинамической терапии и/ или биотерапии и т.д.
Стандартные виды лечения опухолей различны для местно распространенных процессов, диссеминированных и «системных» опу- холевых заболеваний. В большинстве случаев при процессах, имеющих локорегионарный вариант распространения, первичное лечение носит характер также только местного воздействия. Основные виды местнорегиональной терапии - хирургическое и лучевое лечение, фотодинамическая терапия.
Варианты системной химиотерапии разработаны для опухолевой патологии, имеющей изначально системное распространение: лейкозы или опухоли с ранним, обычно субклиническим, метастазированием (рак молочной железы, герминогенные опухоли и др.).
36. Методы лучевой терапии опухолей. Способы проведения
Способы облучения.
Все существующие способы облучения делятся на наружные и внутренние. Наружное облучение подразделяют на дистанционное и контактное.
Дистанционное облучение осуществляется в двух видах – статическом и подвижном. Статическое облучение может быть однопольное, двухпольное встречное (однозонное, многозонное), многопольное (одно- и многозонное) с применением формирующих устройств (защитных блоков, клиновидных фильтров, решетчатых диафрагм, болюсов, выравнивающих устройств). Все это применяется с целью создания наибольшей разницы доз, поглощенных опухолью и окружающими нормальными тканями. При подвижном облучении источник облучения и облучаемое тело находятся в состоянии относительного движения (движется источник или тело, или оба одновременно). Существуют следующие разновидности подвижного облучения: ротационное, секторное, эксцентрическое (чашеобразное, тангенциальное), конвергентное, с изменяющимися параметрами и с применением формирующих устройств. При ротационном облучении источник излучения совершает движение вокруг больного с постоянной скоростью. Лучшее дозное распределение получается при проведении подвижного облучения с изменяющимися параметрами.
К наружным контактным способам лучевой терапии относится аппликационное облучение. Аппликационный метод применяется при необходимости воздействия на неглубоко расположенные и неинфильтрирующие окружающие ткани опухоли. При аппликационной бета-терапии радиоактивное вещество прикладывается или непосредственно к коже или слизистой оболочке, или находится на расстоянии 0,5 см. Для этих целей используются гибкие аппликаторы с радионуклидами 32Р, 90Sr, 147Pm, 251Ge, 144Tl и др. Благодаря небольшому пробегу β-частиц в тканях (от 0,12 до 4 мм) доза концентрируется на поверхности кожи и слизистой оболочках и щадятся более глубинные слои.
Аппликационная гамма-терапия применяется при опухолевых процессах, инфильтрирующих кожу и подлежащие ткани. Глубина инфильтрации не должна быть более 2-3 см. Дистанцирование при этом должно быть от 0,5 до 5 см. Для создания дистанцирования и фиксации радиоактивных источников изготавливается муляж. В качестве источников гамма-излучения используются 60Со, 137Cs, 192Ir, 182Ta и др. Этот метод применяется как в самостоятельном виде при раке кожи (I-II стадий), губы (I-II стадий), так и сочетании с дистанционной гамма-терапией (рак слизистой полости рта). В настоящее время аппликационная гамма-терапия осуществляется на шланговых аппаратах.
Внутреннее облучение предусматривает введение радиоактивных источников (РИ) в организм и классифицируется, как лечение с помощью закрытых РИ (брахитерапия) и открытых РИ (системная терапия). Внутриполостное облучение (источник излучения находится в естественной полости тела больного) и внутритканевое облучение (источник излучения находится в тканях тела больного) осуществляется по методике афтерлоадинг, при которой последовательно вводят эндо- или интростат в полость тела или в ткани, а затем источник излучения в эндо- или в интростат. Такое облучение проводится на шланговых аппаратах с зарядами 60Со, 137Cs, 192Ir (АГАТ-В, АГАТ-В3, АГАТ-ВI, микросиликтрон). Внутриполостная гамма-терапия широко применяется при раке шейки и тела матки, пищевода, влагалища, прямой кишки. Как правило, она проводится в сочетании с дистанционным облучением, что позволяет концентрировать дозу в опухоли и уменьшать лучевую нагрузку на окружающие здоровые ткани.
Внутритканевая гамма-терапия применяется при раке кожи, губы, языка, слизистой полости рта, опухолях женских и мужских наружных половых органов. При ранней стадии злокачественных опухолей она может быть использована как самостоятельный метод лечения, при более распространенных новообразованиях – в сочетании с дистанционным облучением.
Внутреннее облучение с использованием радиоактивного йода – 131I применяется для лечения больных с метастазами рака щитовидной железы, 89Sr (метастрон) используется при множественном метастатическом поражении костей. В настоящее время созданы возможности не только для избирательного воздействия на отдельные опухоли, но и ее клетки путем получения к ним антител, меченных РИ (радиоиммунотерапия). В частности, для лечения злокачественных лимфом получен препарат, представляющий собой меченые йодом-131 моноклональные антитела к поверхностному антигену СД20, выявленному в 95% случаев В-клеточной злокачественной неходжкинской лимфомы. Это позволяет использовать лучевую терапию не только как средство локального облучения опухолей, но и как способ общего воздействия при генерализованных формах злокачественных новообразований.
В современной онкологической практике лучевую терапию применяют в качестве самостоятельного метода при радиочувствительных опухолях и значительно чаще как компонент комбинированного и комплексного лечения (в сочетании с хирургическим и лекарственным). При этом облучение, являясь регионарным методом лечения, способствует прежде всего улучшению результатов локального противоопухолевого воздействия.
Как компонент комбинированного метода лучевая терапия позволяет расширить показания к радикальному лечению местно-распространенных опухолей, повысить резектабельность, уменьшить частоту развития местных рецидивов. Выделяют пред-, интра- и послеоперационное облучение.
Предоперационная лучевая терапия применяется с целью разрушения наиболее радиочувствительных клеток или понижения их жизнеспособности, уменьшения опасности интраоперационного метастазирования и увеличения операбельности. Оптимальная очаговая доза должна быть достаточной для того, чтобы вызвать гибель большей части опухолевых клеток, и в то же время она не должна нарушать процессы заживления послеоперационной раны.
В настоящее время используются 2 основные методики предоперационного облучения:
1) ежедневное облучение первичной опухоли и регионарных зон по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 40-45 Гр в течение 4-5 нед лечения. Операцию выполняют через 2-3 нед;
2) ежедневное облучение в режиме крупного фракционирования по 4-5 Гр в течение 1 нед до суммарной дозы 20-25 Гр. Оперативное вмешательство производят не позднее 72 ч после ее окончания.
Интраоперационная лучевая терапия представляет собой дистанционное или внутритканевое облучение опухоли или ее ложа с целью снижения частоты местных рецидивов. Проводится с использованием быстрых электронов до суммарной дозы 15-30 Гр.
Послеоперационная лучевая терапия применяется для уменьшения риска возникновения локального рецидива, особенно после выполнения нерадикального оперативного вмешательства. Потенциальная эффективность послеоперационного облучения ниже, поскольку оно проводится в условиях нарушенного кровоснабжения и местного воспаления. Осуществляется в режиме классического фракционирования не ранее чем через 2-3 нед после хирургического этапа лечения. На область удаленной опухоли подводят высокие (до 50-60 Гр) дозы, на зоны регионарного метастазирования - до 45-50 Гр.
Типы лучевой терапии
1. Радикальная лучевая терапия имеет целью излечение больного и направлена на полное разрушение опухоли и ее регионарных метастазов. Она включает облучение первичного опухолевого очага (в максимальных дозах, достигающих 60-80 Гр) и зон регионарного метастазирования (до 40-50 Гр). С радикальными целями используют наружное или сочетанное облучение, т.е. дополненное внутриполостным или внутритканевым.
Радикальная лучевая терапия часто является основным методом лечения злокачественных опухолей сетчатки и сосудистой оболочки глаза, краниофарингиомы, медуллобластомы, эпендимомы, рака кожи, полости рта, языка, глотки, гортани, пищевода, шейки матки, влагалища, предстательной железы, а также ранних стадий лимфомы Ходжкина и семином. При лечении больных со злокачественными новообразованиями органов головы и шеи, раком молочной железы, легких, пищевода, мочевого пузыря, прямой кишки, костей радикальную лучевую терапию назначают в сочетании с хирургическим лечением или химиотерапией.
2. Паллиативная лучевая терапия подавляет рост опухоли и уменьшает ее объем, что позволяет облегчить состояние больных, улучшить качество их жизни, а в ряде случаев и увеличить ее продолжительность. Используемый для паллиативной лучевой терапии диапазон доз, как правило, не превышает 40-50 Гр. Частичное разрушение опухолевой массы сопровождается уменьшением интенсивности болевого синдрома и риска патологических переломов при метастатическом поражении костей, устранением неврологической симптоматики при метастазах в головном мозгу, восстановлением проходимости пищевода или бронхов при их обструкции, сохранением зрения при первичных или метастатических опухолях глаза и глазницы и т.п.
3. Симптоматическая лучевая терапия, в отличие от паллиативной, проводится не с целью уменьшения объема опухоли, а только для устранения тяжелых симптомов распространенного злокачественного процесса, таких, как интенсивные боли при метастазах в костях, компрессионно-ишемическая радикуло- и миелопатия, центральная неврологическая симптоматика при метастатическом поражении головного мозга. Как правило, симптоматическую лучевую терапию назначают короткими курсами в дозах, не превышающих 20-30 Гр, что позволяет быстро купировать тягостную симптоматику заболевания.
37. Радиочуствительные и радиорезистентные опухоли. Способы радиомодификации.
Радиочувствительность - это мера восприимчивости клеток к повреждающему действию ионизирующего излучения. Она зависит от периода клеточного цикла и достигает максимума в G2- и M-фазы. По этой причине быстро пролиферирующие опухолевые клетки, а также кроветворная ткань, эпителий тонкой кишки, кожи и гонад обладают наибольшей чувствительностью к облучению. Этот биологический феномен лежит в основе режима фракционирования, который позволяет при подведении последующей дозы облучения застать выжившие клетки опухоли, перешедшие в постсинтетический и митотический периоды клеточного цикла. На степень радиочувствительности влияют степень дифференцировки клеточных элементов, соотношение стромы и паренхимы, кровоснабжение и размер опухоли, ее локализация, наличие сопутствующего воспалительного процесса.
Злокачественные опухоли характеризуются различной радиочувствительностью. Так, высокой степенью радиочувствительности обладают лимфомы, эмбриональные опухоли (семиномы), мелкоклеточный и низкодифференцированный рак. Относительно высокая радиочувствительность свойственна плоскоклеточному раку гортани, глотки, мочевого пузыря, кожи, шейки матки, железистому раку пищеварительного тракта, средняя - железистому раку тела
матки, молочной железы и бронхов. И наконец, низкая степень радиочувствительности отличает железистый рак слюнной железы, почки, печени, желудка, поджелудочной железы, саркомы костей и мягких тканей и меланому кожи.
Радиоустойчивость, или радиорезистентность, - это характеристика, противоположная радиочувствительности. Наибольшей радиорезистентностью обладают клетки, находящиеся в синтетической (или S-) фазе клеточного цикла (например, клетки эндотелия, поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, соединительной и нервной ткани).
Радиомодификация
Радиочувствительность опухолей и нормальных тканей не является чем-то постоянным и меняется в зависимости от многих факторов. Благодаря успехам радиобиологии появилась возможность искусственно влиять на радиочувствительность опухолевых и нормальных клеток с помощью применения физических и химических факторов радиомодифицирующих агентов.
Под радиомодифицирующими агентами понимают физические и химические факторы, способные изменить (усилить или ослабить) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом.
Для усиления лучевого повреждения опухолей применяется облучение на фоне гипербарической оксигенации (ГО) злокачественных клеток. Метод лучевой терапии, основанный на использовании ГО, получил название оксигенорадиотерапия или оксибарорадиотерапия – лучевая терапия опухолей, когда больной перед началом облучения и во время него находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атмосферы). Вследствие значительного повышения РО2 в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РО2 в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент), усиливается диффузия О2 к опухолевым клеткам и соответственно повышается их радиочувствительность.
В практике лучевой терапии нашли применение препараты определенных классов – электрон-акцепторные соединения (ЭАС) (метронидазол, мезонидазол и др.), способные повысить радиочувствительность гипоксичных клеток и не влияющие на степень радиационного повреждения нормальных оксигенированных клеток. ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон. При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками и поэтому свободно диффундируют в гипоксичные слои опухоли.
С целью усиления действия радиации на опухолевые клетки используются также малые «сенсебилизирующие» дозы радиации (0,1 Гр), подводимые за 3-5 мин до облучения основной дозой. Малые дозы радиации препятствуют формированию неспецифических реакций опухоли путем стимулирования обменных процессов непосредственно перед или тотчас после облучения и ослабляют тем самым естественные защитные механизмы ее. (Г. С. Календо). Благодаря этому усиливается повреждающее действие радиации.
Гипертермия, применяемая в сочетании с лучевой терапией, хорошо зарекомендовала себя в ситуациях, достаточно сложных для традиционной лучевой терапии. Локальный нагрев опухоли до 43-44 0С с помощью СВЧ и УВЧ излучений позволяет повысить радиочувствительность опухолевых клеток.
В качестве химических и физических факторов, способных модифицировать радиорезистентность опухолей, используются химиотерапевтические препараты, ультразвуковое излучение, микроволны, лазерные излучения, магнитные и электрические поля.
Применение цитостатиков (5-ФУ, цисплатин). Цитостатики (так называемые радиосенсибилизаторы) реализуют синхронизирующий эффект, задерживая деление опухолевых клеток в определенных фазах цикла. В результате большее число клеток опухоли находится в наиболее радиочувствительных фазах митоза и премитоза, что значительно повышает эффективность лучевой терапии.
38. Осложнения лучевой терапии. Классификация. Диагностика. Лечение.
В настоящее время все еще полностью избежать лучевых реакций и осложнений практически не удается, однако степень выраженности этих реакций в связи с применением новой техники и аппаратуры значительно снизилась. Различают местные и общие лучевые реакции.
Возникающие в процессе лечения местные реакции проявляются до 3 мес после окончания облучения. Их называют ранними. К ним следует отнести лучевые изменения кожи (эритема, сухой и влажный эпидермит) и слизистых оболочек (отек и гиперемия, ороговение, десквамация эпителия, пленчатый и сливной радиоэпителииты, эрозии, ларингиты и эзофагиты). Для лечения местных лучевых повреждений используют кремы, содержащие метилурацил, кортикостероиды, высококачественные витаминизированные жиры. Для полости рта широко применяют орошение, полоскания растворами антисептиков, травяными настоями и отварами, аппликации масляными составами с жирорастворимыми витаминами.
Общие функциональные нарушения со стороны центральной нервной системы, органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта в настоящее время при локальных формах облучения встречаются редко. Такие реакции могут проявляться в виде головной боли, сонливости, колебаний артериального давления. Бывает снижен аппетит, наблюдаются тошнота, рвота, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В качестве симптоматических средств важно соблюдать режим сна и предпринимать длительные прогулки на свежем воздухе, внутрь принимают гемостимуляторы, антигистаминные и другие средства с симптоматическими целями.
Реакции, развивающиеся спустя 3 месяца или даже несколько лет после облучения, называют поздними или лучевыми осложнения- ми. Поздние лучевые изменения тканей являются следствием дегенеративных процессов с последующими вторичными процессами, в частности ишемией и фиброзом. При лучевой терапии опухолей головы и шеи наиболее часто наблюдаются фиброзные изменения подкожной клетчатки и реже индуративный отек, довольно часто наблюдаемый в подбородочной и подчелюстной областях. При ошибках в планировании программ могут образовываться лучевые язвы,
которые обычно из-за резкого снижения репаративных способностей плохо заживают и требуют длительного лечения, при этом местно и системно используются антибиотики, антисептики, гормональные и рассасывающие средства. В некоторых случаях при неэффективности консервативного лечения приходится выполнять иссечение наружных лучевых язв с пластическим закрытием дефекта артериализованным лоскутом из необлученной зоны.
Клинический синдром (общая лучевая реакция) в виде слабости, вялости, тошноты, нарушения аппетита и сна, лимфо- и лейкопении может наблюдаться у ослабленных больных с опухолями головы и шеи или при грубых нарушениях методики и техники лучевой терапии.
Лучевое лечение противопоказано при ряде ситуаций со стороны опухоли: угроза перфорации, распадающаяся опухоль, при воспалительных заболеваниях, провоцируемых новообразованием. Из сопутствующих общих состояний и заболеваний абсолютными противопоказаниями для облучения являются тромбо- и лейкопения, анемия, сепсис, кахексия, активные формы туберкулеза.
39.Хирургическое лечение. Виды оперативных вмешательств. Операбельность и резектабельность.
Хирургические вмешательства подразделяются на диагностические и лечебные.
Диагностические операции (тонкоигольная и трепанобиопсия, ножевая биопсия, видеоассистированные операции) выполняются для верификации диагноза и определения степени распространения опухолевого процесса. Выделяют биопсии лимфатических узлов, опухоли (молочной железы, конечностей, ЖКТ, дыхательных путей).
Лечебные операции подразделяются на радикальные, условнорадикальные или циторедуктивные и паллиативные.
Радикальные операции предусматривают радикализм по отношению к первичной опухоли и ее регионарным метастазам. После выполнения радикальной операции в организме не остается опухолевых очагов, определяемых клиническими, рентгенологическими, эндоскопическими или морфологическими методами.
Выделяют:
1) стандартные радикальные операции, при которых удаляют основную опухоль и близлежащие зоны ее метастазирования в лимфатическую систему;
2) расширенные операции, при которых увеличивается объем удаления зон регионарного метастазирования за счет смежных анатомических областей;
3) комбинированные или мультиорганные операции; в результате таких вмешательств удаляют часть органа или полностью другой орган, в которые произошла инвазия первичной опухоли.
Паллиативные операции не удовлетворяют всем требованиям радикального удаления опухоли, после их выполнения в организме больного остаются неликвидированные очаги опухоли. Основной целью паллиативных операций являются предотвращение тяжелых осложнений опухолевого процесса (перфорации полого органа, стеноза его просвета, кровотечения из опухоли или магистральных сосудов) и улучшение качества жизни больного. В ряде случаев данный метод хирургического лечения сопровождается увеличением продолжительности жизни. Паллиативные операции могут быть циторедуктивными и симптоматическими.
Циторедуктивные операции обеспечивают относительно полную или частичную циторедукцию, что позволяет в дальнейшем проводить адъювантное лучевое или лекарственное лечение.
Симптоматические операции представляют собой хирургические вмешательства, при которых не предпринимаются попытки воздействовать на опухолевый процесс. Эти операции выполняют с целью
устранения того или иного ведущего патологического симптома, зачастую представляющего непосредственную угрозу жизни больного (непроходимость ЖКТ, кровотечение из опухоли и др.).
Органосохраняющие операции
Радикальное хирургическое лечение злокачественных новообразований на ранних стадиях позволяет в большинстве случаев добиться прекрасных результатов. Кроме того, небольшой объем опухоли дает возможность применять менее агрессивный, чем стандартный хирургический подход, без ущерба для выживаемости. В связи с этим на фоне повышения интереса к вопросам сохранения и поддержания удовлетворительного качества жизни онкологических больных постепенно увеличивается доля органосохраняющих операций в хирургии опухолей молочной железы, мягких тканей и опорно-двигательного аппарата, опухолей почки и др.
1. Операбельность. Понятие операбельности включает так называемые общие критерии, определяющие состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевания, функциональные резервы жизненно важных органов, принципиально позволяющие выполнить операцию, а также критерии, характеризующие опухоль и опухолевый процесс в целом. К ним относятся локализация опухоли, анатомо-функциональные нарушения в пораженном органе, степень распространения опухоли, наличие отдаленных метастазов, тип роста опухоли и ее гистологическое строение. Состояние, исключающее возможность проведения хирургического лечения, принято называть иноперабельностью. Решение вопроса о возможности выполнения радикального оперативного вмешательства должно приниматься только после тщательного обследования больного, желательно в условиях стационара. По обобщенным данным, неоперабельными ошибочно признаются до 15-20 % онкологических больных. Необоснованный же отказ от операции значительно уменьшает шансы пациента на излечение.
2. Резектабельность. В отличие от операбельности под резектабельностью понимается техническая возможность удаления опухоли с учетом степени ее распространения, т.е. глубины поражения органа, наличия регионарных и отдаленных метастазов. Резектабельность опухоли определяется клинически, с помощью дополнительных методов обследования и интраоперационно.
40. Хирургическое лечение. Абластика и антибластика.
Радикальное удаление первичной опухоли должно удовлетворять принципам абластики, антибластики, зональности, футлярности.
Абластика является основным принципом радикального хирургического лечения злокачественных новообразований, заключающимся в резекции пораженного органа в пределах здоровых тканей. К основным приемам абластики относятся в первую очередь исключение грубых манипуляций с пораженными органами и тканями, острая препаровка скальпелем или электроножом, предварительное лигирование венозных сосудов, смена инструментов и перчаток после удаления опухоли перед реконструктивным этапом, тщательный гемостаз, хорошее дренирование раны в послеоперационном периоде и т.п. При адекватном выполнении этих мероприятий значительно уменьшается риск попадания опухолевых клеток в рану, их имплантация в здоровые ткани и распространение по кровеносному руслу. Однако рассеивание некоторого количества злокачественных клеток в ране может происходить, несмотря на соблюдение правил абластики, поэтому обеспечение радикализма оперативного вмешательства должно включать комплекс антибластических мер.
Антибластика представляет собой ряд мероприятий, направленных на уничтожение и удаление оставшихся в операционном поле опухолевых клеток. К ним относятся: обильное орошение и промывание раны раствором фурацилина, 3 % раствором перекиси водорода, пред-, интра- и послеоперационное облучение операционного поля.
Принцип зональности базируется на знании особенностей местного распространения опухоли и ее метастазирования в регионарные лимфатические узлы.
Операции при злокачественных опухолях различных локализаций предусматривают удаление пораженного органа и клетчатки с лимфатическими узлами в зонах регионарного метастазирования.
41. Химиотерапия. Классификация препаратов. Механизмы действия.
Классификация противоопухолевых цитостатиков в зависимости от механизма действия:
1) алкилирующие агенты;
2) антиметаболиты;
3) противоопухолевые антибиотики;
4) антимитогенные препараты;
5) ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II.
Алкилирующие агенты реализуют противоопухолевый эффект в отношении пролиферирующих опухолевых клеток независимо от периода клеточного цикла (т.е. не являются фазоспецифичными). Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода на алкильную группу. В результате образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушающие процесс репликации, появляются дефектные нуклеотиды, возникают мутации и гибель клеток. При неизменной дозе цитостатика доля поврежденных клеток является постоянной. Помимо цитотоксического эффекта, алкилирующие средства оказывают мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие. К препаратам этой группы относятся производные хлорэтиламинов (мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид) и этилениминов (тиотепа, альтретамин, имифос), эфиры дисульфоновых кислот (бусульфан), производные нитрозометилмочевины (кармустин, ломустин, стрептозоцин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), триазины (дакарбазин, прокарбазин, темозоломид). Алкилирующие агенты обладают широким спектром противоопухолевой активности, что позволяет использовать их в лечении практически всех чувствительных к лекарственной терапии злокачественных опухолей (лимфомы, рак молочной железы, яичников, бронхов, головы и шеи, пищеварительного тракта, головного мозга, герминогенные опухоли и т.п.).
Дозолимитирующей токсичностью для большинства из них является угнетение кроветворения, часто носящее стойкий и глубокий характер. Для цисплатина наиболее серьезным осложнением является развитие кумулятивной нефротоксичности, проявляющейся синдромом почечной недостаточности. Профилактика этой побочной реакции осуществляется назначением достаточной внутривенной водной нагрузки (до 5000 мл/сут) и мочегонных средств, а также постоянным контролем клиренса креатинина при использовании цисплатина. Следует также отметить дозолимитирующую токсичность оксалиплатина, выражающуюся в развитии острой (в течение 2 сут) и хронической сенсорной нейропатии (парестезии, дизестезии, гипестезии). Характерным осложнением терапии ифосфамидом и циклофосфамидом (в высоких дозах) является развитие геморрагического цистита вследствие повреждающего воздействия на слизистую оболочку мочевыводящих путей метаболита этих цитостатиков - акролеина. К профилактическим мероприятиям относятся водная нагрузка, стимуляция диуреза и назначение специфического антидота уромитексана (месны).
Антиметаболиты выступают структурными аналогами веществ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Включение антиметаболитов в макромолекулу опухолевой ДНК приводит к нарушению синтеза нуклеотидов и как следствие к гибели клетки. Наибольшую цитостатическую активность они проявляют в отношении интенсивно пролиферирующих опухолевых клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла. Зависимость доза-эффект у антиметаболитов нелинейная; после достижения определенного уровня дальнейшее повышение дозы не сопровождается увеличением доли гибнущих клеток. Однако эта доля возрастает с увеличением времени воздействия, поскольку новые клетки успевают вступить в период S.
К препаратам этой группы относятся антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, эдатрексат, триметрексат), аналоги пиримидина (5-фторурацил, тегафур, капецитабин, цитарабин, гемцитабин), аналоги пурина (флударабин, меркаптопурин, тиогуанин), аналоги аденозина (кладрибин, пентостатин). Антиметаболиты широко применяются в лекарственной терапии больных раком пищевода, желудка и толстой кишки, головы и шеи, молочной железы, остеогенными саркомами.
Дозолимитирующая токсичность представлена угнетением кроветворения, мукозитом, диареей.
Противоопухолевые антибиотики являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Препараты этой группы действуют независимо от периода клеточного цикла и наиболее успешно применяются при медленно растущих опухолях с низкой ростовой фракцией. Механизмы действия противоопухолевых антибиотиков различны и включают подавление синтеза нуклеиновых кислот в результате образования свободных радикалов кислорода, ковалентного связывания ДНК, торможения активности топоизомеразы I и II.
Наиболее широко в клинической практике применяются доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин, идарубицин. Наибольший спектр противоопухолевой активности демонстрирует доксорубицин, высокоэффективный в отношении рака молочной железы, сарком костей и мягких тканей, саркомы Юинга, лимфом. Дозолимитирующей токсичностью препарата являются угнетение кроветворения и развитие рефрактерной дилатационной кардиотоксичности.
Антимитогенные препараты: винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин) и таксаны (доцетаксел, паклитаксел), точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата. При этом механизм действия винкаалкалоидов заключается в денатурации тубулина, входящего в состав микротрубочек митотического веретена, что приводит к деполимеризации тубулина и остановке митоза. Механизм действия таксанов противоположен: они ускоряют сборку микротрубочек, но нарушают их деполимеризацию, приводя к образованию избытка дефектных микротрубочек. В результате клетки задерживаются в фазе митоза, их цитоскелет повреждается, и наступает гибель.
Дозолимитирующей токсичностью большинства антимитогенных цитостатиков являются угнетение кроветворения, периферическая нейропатия и аллергические реакции (для таксанов), паралитическая кишечная непроходимость (для винкристина). Препараты этой группы широко применяются для лечения больных раком молочной железы, яичников, бронхов, с герминогенными опухолями яичка.
Ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II. Топоизомеразы представляют собой ферменты, устраняющие гиперспирализацию ДНК путем последовательного «разрезания» и «сшивания» ее цепей. При этом топоизомераза I взаимодействует с одной цепью ДНК, а топоизомераза II - сразу с обеими. Нормальное функционирование этих ферментов необходимо для осуществления процессов транскрипции, репликации и митоза. ДНК-топоизомеразы являются мишенями для целого ряда цитостатиков. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан) ингибируют активность топоизомеразы I, эпиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид) - топоизомеразы II. Это вызывает повреждение ДНК, приводящее к гибели опухолевой клетки. Ингибиторы топоизомераз I и II наиболее активны в G2- и М-фазах клеточного цикла.
Дозолимитирующей токсичностью иринотекана является развитие профузной диареи, для остальных ингибиторов топоизомераз - угнетение гранулоцитарного ростка кроветворения.
Показания к применению иринотекана - рак толстой кишки, топотекана - рак яичника, мелкоклеточный рак легкого. Этопозид с успехом применяется в лечении больных герминогенными опухолями яичка, лимфопролиферативными заболеваниями, раком легкого.
42. принципы назначения и способы применения химиотерапии. Показания. Противопоказания.
ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
1. Первичная химиотерапия назначается по поводу местно-распространенного неоперабельного и метастатического процесса. Выделяют излечивающую (см. выше) и паллиативную химиотерапию. Паллиативную химиотерапию назначают больным со злокачественными новообразованиями при выявлении отдаленных метастазов с целью не излечения, а продления жизни и улучшения ее качества. Важными характеристиками паллиативного лекарственного лечения являются умеренная токсичность и удобство его проведения.
2. Адъювантная химиотерапия представляет собой дополнительный метод лечения, назначаемый после выполнения радикальной или циторедуктивной операции или лучевой терапии, т.е. при отсутствии остаточной опухоли и отдаленных метастазов. Основанием для нее являются высокий риск рецидива после выполнения радикальной операции; невозможность прогнозировать, в каких случаях для излечения больного будет достаточно только оперативного лечения; а также неспособность химио-
терапии излечить заболевание при возникновении метастазов. Целью адъювантной химиотерапии являются уменьшение риска появления отдаленных метастазов, увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных. Назначение адъювантной химиотерапии показано пациентам, страдающим раком молочной железы, яичника, толстой кишки, остеогенной саркомой, саркомой Юинга. Как правило, применяются комбинации цитостатиков, обладающих высокой эффективностью при лечении диссеминированных форм этих новообразований. 3. Неоадъювантная химиотерапия проводится перед выполнением планового оперативного вмешательства или лучевой терапии с целью уменьшения объемов первичной опухоли и ее регионарных метастазов. Регресс опухолевых очагов позволяет увеличить резектабельность, сократить объем радикальной операции до органосохраняющей и т.п. Последующее патолого-анатомическое исследование предоставляет информацию о степени цитостатического повреждения клеток опухоли (лекарственный патоморфоз). Регистрация выраженного патоморфоза служит основанием для использования эффективных цитостатиков и в адъювантном режиме.
Монохимиотерапия и полихимиотерапия (ПХТ)
Целесообразность назначения комбинированной химиотерапии базируется на кинетических и фармакологических принципах. Выделяют 3 основные теоретические предпосылки преимущества комбинаций цитостатиков по сравнению с монотерапией.
1. Максимальный рост гибели опухолевых клеток наряду с минимизацией токсических эффектов из-за неперекрывающейся дозолимитирующей токсичности.
2. Большие возможности для преодоления эндогенной (первичной) лекарственной резистентности опухолевых клеток.
3. Предупреждение или снижение риска развития вторичной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
Принципы выбора цитостатиков для комбинированных режимов
1. Выбор цитостатиков, обладающих эффективностью в режиме монотерапии. Предпочтение следует отдавать препаратам, вызывающим полный регресс опухоли.
2. Выбор препаратов, обладающих различными механизмами действия и аддитивной или синергичной цитотоксичностью.
3. Использование цитостатиков в оптимальных дозах и режимах, через стандартные временные интервалы (как правило, 14-28 дней), достаточные для восстановления костного мозга.
4. Назначение препаратов с различными механизмами развития лекарственной резистентности (с целью минимизации риска развития перекрестной резистентности).
По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.
К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект.
Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает возможность воздействия на опухоль повышенными концентрациями цитостатика с ограничением его поступления в другие органы, кроме пораженных опухолью, путем инфузий в питающие новообразования сосуды (артерии) или перфузий.
При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносятся на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводятся в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно при новообразованиях мочевого пузыря и т. д.
Показания к назначению противоопухолевой лекарственной терапии
1. Для излечения от таких злокачественных опухолей, как:
- лимфомы, нефробластома, саркома Юинга, ретинобластома, рабдомиосаркома у детей, лимфогранулематоз и некоторые лимфомы высокой степени злокачественности у взрослых (вероятность излечения достигает 50 % и более);
- герминогенные опухоли яичка - семиномы, несеминомы (вероятность излечения - 75 % и более);
- хориокарцинома у женщин (вероятность излечения -90 % и более);
- острые лейкозы у взрослых, рак яичников (вероятность излечения - 15-20 %).
2. Существенное продление жизни (при небольшой вероятности излечения) - у больных раком молочной железы, мелкоклеточным раком легкого, некоторыми лимфомами низкой степени злокачественности, остеогенной саркомой.