Лучевая терапия: при помощи ионизирующих излучений.
Источники излучения:1. Искусственные или естественные радионуклиды
2. Электрофизические аппараты (бетатрон, рентгеновские аппараты, линейные ускорители электронов)
методы облучения:
А) дистанционная терапия (телетерапия)
1. гамма-терапия
2. электронное и тормозное излучение
3. корпоскулярное излучение
4. короткофокусная рентгенотерапия
Каждый из методов может быть статическим или динамическим.
б) контактные методы(брахитерапия):
*аппликационное
*внутреннее облучение:
1. внутриполостное
2. внутритканевое
3. системное
Химиотерапия опухолей. Лек.препараты, тормозящиепролиферацию или необратимо повреждающих злокачественные клетки.
Основные группы лекарственных противоопухолевых препаратов:
1. Алкилирующие препараты: циклофосфамид, иофосфамид
2. Антиметаболиты: цитарабин, метотрексатю
3. противоопухолевые Антибиотики:доксорубицин, блеомицин
4. алкалоиды растительного происхождения: подофиллин, винкристин
5. Производные платины: цисплатин, карбоплатин,
36. Методы лучевой терапии злокачественных опухолей. Способы проведения.
Все методы делятся:
1) Дистанционная терапия (телетерапия)
· Короткофокусная рентгенотерапия (КФР) (рентгеновское 100-250 кэВ)
· Гамма-терапия (Со60,Cs137)
· Электронное и тормозное излучение (электроны 6-20 МэВ, тормозное 6-45 МэВ)
· Корпускное излучение (протоны 70-1000 МэВ, нейтроны 6-15 МэВ)
2) Контактная терапия (брахитерапия)
А) Внутреннее облучение
· Внутриполостное рентгеновское 100кэВ (излучение Co60, Cs137, излучение+ нейтроны Cf252)
· Системное ( J132,Sr89,Au198)
· Внутритканевое (Co60,Cs137)
Б) Апликационная ( излучение P32,Sr90, излучение Co60,Cs137)
Дистанционное облучение - когда источники излучения находятся на определенном расстоянии от тела больного. Осуществляется в двух видах - статическом и подвижном. Статическое облучение может быть одно- двух- и многопольным с применением формирующих устройств (клиновидных фильтров, решетчатых диафрагм) с целью создания
наибольшей разницы доз, поглощенных опухолью и окружающими нормальными тканями.
При подвижном облучении источник излучения и облучаемое тело находятся в состоянии относительного движения (движется источник или тело либо оба одновременно). Существуют разновидности подвижного облучения: ротационное, секторное (маятниковое), тангенциальное (касательное), конвергентное.
КФР. Первые шаги и становление дистанционной лучевой терапии связаны с использованием
рентгеновских лучей низких и средних энергий. Генерируемое трубкой при напряжении 60-90 кВ рентгеновское излучение полностью поглощается на поверхности тела . Однако экранирование его костной тканью и значительное боковое рассеивание энергии ведет к лучевому повреждению костей, лежащих за границами облучаемого очага,-КФ Р широко применяется для лечения опухолей кожи, расположенных на глубине до 5-5 мм от поверхности тела.
Гамма-излучение. Большая проникающая способность дистанционной гамма-терапии позволяет широко использовать ее для облучения глубокорасположенных новообразований. В настоящее время наибольшее распространение получили гамма-терапевтические установки для статического облучения Луч-1 и АГАТ-С, для подвижного облучения - ротационная АГАТ-Р и ротационно-конвергентная РОКУС.
Электронное и тормозное излучение.Электронное излучение, генерируемые ускорителями,
создают в тканях максимум дозы непосредственно под поверхностью. Поэтому
оно из-за более равномерного распределения доз 'у поверхности (по сравнению
с рентгеновским излучением), имеет преимущества при облучении поверхностных и неглубоко залегающих очагов. Ввиду большой проникающей способности тормозного излучения максимум дозы смещается в глубину тканей.Больные хорошо переносят облучение тормозным излучением из-за незначительного рассеивания его в теле и низкой интегральной дозы. Тормозное
излучение целесообразно использовать при глубокорасположеиных опухолей (рак легкого, пищёвош^.матки,· прямой кишки и др.).
Корпускулярное излучение. В онкологии чаще всего используют пучки элементарных ядерных частиц (электроны, протоны и нейтроны). Эти частицы получают на циклотронах, синхроциклотронах, синхрофазотронах и линейных ускорителях. Такими установками располагают только крупные физические институты. Протоны формируют узкие (диаметром 3-10 мм) почти" не "расходящиеся пучки, которыми прицельно облучают небольшие внутричерепные патологические очаги различных структур центральной нервгш" системы и гипофиза.
Контактное облучение – расположение источника излучения в непосредственной близости от опухолевого очага или в самом очаге.
Аппликационный (для печения поверхностно расположенных опухолей кожи, слизистой), внутриполостной и внутритканевой методы и системную (радионуклидную) терапию. В случаях, когда используют закрытые (изолированные от внешней среды) радиоактивные источники, лечение носит название брахитерапия (brachy - короткий), открытые - радионуклидная терапия.
При внутриполостном облучении источник излучения находится в естественной полости тела больного (пищевод, мочевой пузырь, влагалище, матка, прямая кишка и др.). При этом в полости вводят соответствующие аппликаторы (эндостаты). заполняемые раствором радионуклида. Как правило, брахитерапия в таком варианте проводится в сочетании с дистанционным облучением, что позволяет концентрировать дозу в опухоли и уменьшать лучевую нагрузку на окружающие здоровые ткани.
При внутритканевом облучении гамма-излучатели вводят непосредственно в ткань опухоли. При этом используют интростаты в виде проволоки, игл, «сборок» из шариков, либо трубочек, которые заполняют источником излучения. Внутритканевая терапия применяется как самостоятельный метод лечения опухолей размером не более 5 см и без инфильтрации окружающих тканей.
В обеих вариантах брахитерапия проводится в 3 этапа: размещение и фиксация неактивных проводников - эндостатов (в полости тела) или интростатов (в ткани ), рентген-контооль за их размещением, автоматическое перемещение источников излучения из хранилища в эндо или интростаты и после окончания возвращение их в хранилище. Такой метод получил название «аф-терлодинг» (remouto afterloading - автоматическое последовательное введении).
Радионуклидная (системная) терапия - это лучевое лечение открытыми источниками ионизирующего излучения, основанное на селективной доставке терапевтического радионуклида непосредственно в опухолевую ткань (первичную опухоль и/или ее метастазы). Эта особенность выгодно отличает радионуклидную терапию от химиотерапии опухолей (токсическое воздействие на весь организм) и дистанционного лучевого лечения (повреждение здоровых тканей на пути прохождения лучевого пучка к опухоли). Поэтому с помощью соединений, меченных терапевтическими радионуклидами, возможно доставлять в опухоль такие же или даже большие дозы облучения, как и при дистанционной лучевой терапии,
не повреждая при этом окружающие органы и ткани. Доза облучения при этом зависит от активности вводимого РФП и от скорости его накопления и выведения из опухолевой ткани. С другой стороны, радионкулидная терапия обладает и системностью химиотерапии при внутривенном введении лечебных РФП, и локальностью дистанционного облучения или брахитералии.
Современная радионуклидная терапия имеет в своем арсенале разнообразные терапевтические методики. Они различаются по способу введения РФП: внутривенный (большая часть методик); внутриартериальный, внутрипопостной (внутрибрюшинно или внутриппеврально); внутриопухолевый; аппликационный По виду терапевтического излучения выделяют: альфа-, бета-частицы и электроны Оже. С лечебной целью используют в основном радионуклиды, излучающие альфа- и бета-частицы. Они обладают высокой энергией излучения и имеют короткий пробег частиц
На основе перечисленных выше радионуклидов разработаны терапевтические
РФП для различных лечебных методик, которые по механизму доставки и распре
делению терапевтического агента в опухоли подразделяются на отдельные виды.
1. Терапия радиоактивным йодом. Применяется для абляции остаточной тиреоидной ткани после тиреоидэктомии по поводу дифференцированного рака щитовидной железы и лечения его метастазов (в легкие, кости, лимфоузлы и др.). РФП - натрия йодид 1311. Введение - внутривенное. Включается в синтез гормонов железы и поэтому тропен к тиреоидной ткани и возникающим из нее опухолям.
2. Терапия радиоактивным фосфором применяется в виде внутриопухолевого введения (неоперабельный рак поджелудочной железы) или аппликации на поверхности тела больного. Бета-аппликатор помещают в пластмассовую оболочку, которая накладывается непосредственно на очаг поражения. Вследствие малой проникающей способности бета-частиц в ткани аппликаторами лечат самые поверхностные злокачественные опухоли кожи и слизистых оболочек или роговицы глаза.
3. Паллиативное обезболивание костных метастазов базируется на ис
пользовании остеотропных РФП. После введения РФП селективно накапливаются в бластических костных метастазах и вызывают в 80% случаев стойкий обезболивающий эффект в течение последующих 6 мес, что значительно улучшает качество жизни больных.
5. Радиоиммунотерапия представляет способ избирательного воздействия на опухолевые клетки специфическими МКА или их фрагментами, меченными терапевтическими радионуклидами (2'3Βί, 13Ч, 'a,’Re, ,B8Re, “ Y). Применение радиоактивных антител позволяет
использовать лучевую терапию как способ общего воздействия на генерализованные формы новообразований
37. Радиочувствительные и радиорезистентные опухоли. Способы радиомодификации.
Все опухоли условно делят на радиочувствительные - они после облучения исчезают полностью без некроза окружающей соединительной ткани - и радиорезистентные, которые не резорбируются при дозах, разрушающих соединительную ткань.
К радиочувствительным опухолям относят семиномы, тимомы, лимфосаркомы, недифференцированный мелкоклеточный рак легкого, опухоль некоторые другие.
К радиорезистентным опухолям можно отнести глиомы, нейрофибросаркомы, остеогенные и хондросаркомь фибросаркомы, аденокарциномы желудка, гипернефром.
Опухоль отнюдь не автономна; ее радиочувствительное зависит также от особенностей организма, возраста больного, от его общего состояния, предшествующего лечения.
Разницу в радиочувствительности злокачественной опухоли и окружающих ее тканей определяют как терапевтический интервал радиочувствительности (радиотерапевтический интервал). Чем больше радиотерапевтический интервал, тем Легче добиться разрушения элементов опухоли при сохранении жизнеспособности окружающих тканей, то есть выполнить Основную задачу лучевой терапии - уничтожение всех элементов опухоли. Радиотерапевтический интервал может быть увеличен путем изменения условий облучения (вариации дозы, ритма и времени облучения), степени насыщения тканей кислородом, посредством введения в организм больного различных химических соединений.
СПОСОБЫ
Радиопротекторы. «протекторы» (protektor - защитник).Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: Индолилалкиламины и меркаптоалкиламины. Все индолилалкиламнны являются производными триптамина, ~среди·которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как 'мексамин который является фармакопейным препаратом. Меркатеалкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина - цистамин. Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационцых
, ппвражПР44мй в присутствии молекул препарата или вызываемой им гипоксии.
Обязательным условием проявления- радиозащитного действий ПЮбЫХ Протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли. Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиозащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.
Гипоксирадиотерапия. Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода Любые биологические объекты в среде, но содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст/ чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе). Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление Следовательно, регулируя тем ипи иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется ги-поксическая гипоксия - вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГТС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии. При использовании газовых гипоксических смесей уменьшается
выраженность лучевых реакций кожи, костного мозга, кишечника, что позволяет увеличить разовые и суммарные дозы облучения. Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии.
Оксигенорадиотерапия (оксибарорадиотерапия). Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии. В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.
Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РОг в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент). Это ведет к усилению диффузии 0 2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно - радиочувствительности.
Химическая радиосенсибилизация. возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.
При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию. Для клинических исследований была отобрана целая группа ЭАС. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки
ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность Тем не менее, при применении некоторых препаратов в клинике получены обнадеживающие результаты. Необходимо также указать о возможности радиосенсибилизации опухоли путем синхронизации клеточного цикла. Повышает чувствительность опухолей также предварительное их облучение (за 4-6 часов до основного сеанса) в микродозах.
Гипертермия. Оно связано с применением высокой температуры 140-42.5й'С при общем воздействии на организм 42 -47°С - при локальном) с целью повышения эффективности лучевого и комбинированного лечения. Гипертермия обладает многосторонним биологическим действием, позволяющим некоторым авторам рассматривать ее в качестве четвертого метода лечения (наряду с хирургическим, лучевым и лекарственным).Применение гипертермии в онкологии основано на большей термоповреждаемости опухолей по сравнению с окружающими нормальными тканями. Такая избирательность противоопухолевого действия гипертермии связана не с повышенной термочувствительностью опухолевых клеток по сравнению с нормальными. Избирательность объясняется несовершенством кровотока, который при нагревании резко ухудшается, в связи с чем, замедляется и даже временно прекращается отвод тепла от опухоли. Сосуды же в нормальных тканях при нагреве, наоборот, расширяются, вследствие чего кровоток, а, следовательно, и отвод тепла от них
усиливаются. В результате этого температура нормальных тканей остается на уровне их термотолерантности (40-42°С), а опухоли нагреваются до 43-46°С и выше, что приводит к гибели злокачественных клеток. Следовательно, гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, а эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева. В результате воздействия высокой температуры возникают местные и общие изменения. Местные развиваются непосредственно в зоне опухоли и проявляются в деструкции и структурно-функциональных нарушениях мембран опухолевых
клеток, усилении степени оксигенации и интенсификации обменных процессов, активации перифокапьной воспалительной реакции, а также в изменении антигенных свойств опухолевых клеток. Общие изменения выражаются в повышениифункциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовои системы, изменении интенсивности и направленности обменных процессов в организме и в активации реакций гуморального и клеточного иммунитета.
Нагрев тканей может быть достигнут за счет общей гипертермии, которая реализуется в условиях наркоза путем обогревания всего тела (кроме головы) больного водой,расплавленным парафином или инфракрасными лампами. В подавляющем же большинстве случаев проводят локальный нагрев участка тела с опухолью с помощью генераторов электромагнитных излучений в СВЧ. Сеанс гипертермии длится от 4 до 6 часов и возможен только ри наличии хорошего технического оснащении и координации всех служб, включая реанимацию
Противоопухолевый эффект перегревания недостаточно велик, поэтому гипертермия не применяется в качестве самостоятельного метода лечения.
Терморадиотерапию с успехом используют при лечении меланомы, рака прямой кишки, молочной железы, пищевода, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, печени, поджелудочной железы, опухолей головы и шеи,
Гипергликемия. К настоящему времени вполне обоснованно применяется еще один способ усиления радиопоражаемости опухоли путем создания искусственной гипергпикемии. Еще в начале 20 века было известно: клетки элокачественных опухолей, в отличие от нормальных, способны интенсивно утилизировать глюкозу; после дополнительного ее введения в организм наблюдается избирательное накопление молочной кислоты в ткани опухоли; такое «самозакисление» может сенсибилизировать опухолевые клетки к действию ионизирующих излучений и других повреждающих агентов. Позднее было установлено, что в поверхностных мембранах опухолевых клеток имеются ферменты, обладающие высоким сродством к глюкозе, благодаря чему эти клетки способны усваивать ее из окружающей среды даже при низкой концентрации. На этом основании возникла концепция B.C. Шапота об опухоли, как «ловушке» глюкозы. Суть ее состоит в том, что скорость потребления глюкозы опухолью намного меньше потенциальной, т.е. потребности опухолевых клеток в глюкозе не удовлетворяются и потому
они легко, как своеобразный «насос» поглощают глюкозу при искусственной гипергликемии, становясь при этом более чувствительными к любым повреждающим воздействиям. Гипергпикемия создается путем капельного внутривенного введения концентрированных растворов глюкозы.
38. Осложнения лучевой терапии. Классификация. Диагностика. Принципы лечения.
обусловлено наличием в облучаемом объеме так называемых «критических» органов и тканей, имеющих ограниченную толерантность; относительной радиорезистентностью большинства
опухолей.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Она построена с учетом различий клинических проявлений ранних и поздних лучевых повреждений, границей между которыми является срок около 90-100 дней (3 месяца)
При этом поздние лучевые повреждения могут быть бинарными, т е. реакция тканей
происходит по типу «да-нет», градационными (имеют различную степень выраженности) и непрерывными. Классическими примерами бинарного поражения является радиационный миелит, градационного - телеангиоэктазии и фиброз подкожной клетчатки, непрерывноло - рентгенологические проявления легочного фиброза.
Все повреждения по степени тяжести проявлений оцениваются по пятибальной шкале (от 0 до 5), при этом символу *<0>» соответствует отсутствие изменений, а «5» - смерть.
Общая лучевая реакция. - функциональные нарушения нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и кроветворной систем. Лучевое лечение может сопровождаться нарушением сна,
Слабость, тошнота, рвота, одышкой, тахикардией, аритмией, болями в сердце, гипотонией, а также лейкопенией и тромбоцитопенией. Вегето-сосудистые реакции, как правило, самостоятельно проходят в течение 2-4 нед, иногда могут потребовать симптоматической коррекции и редко - прекращения лучевой терапии. При необходимости назначают коррелирующую терапию; антигистаминные препараты, транквилизаторы, иммуномодуляторы, деэинтоксикационную терапию. Эффективен антиокси-дантный комплекс (витамины А. Е и С).
Местные лучевые повреждения. Лучевые реакции в зоне облучения делят на ранние и поздние, а также отдаленные генетические последствия. К ранним местным относят лучевые повреждения, развивающиеся в процессе лучевой терапии или в ближайшие 3 мес после нее
Поздними считают местные лучевые повреждения, развившиеся после указанного срока, часто через много лет. Отдаленные генетические последствия могут наблюдаться при воздействии излучений на гонады. Подразделение местных лучевых повреждений на ранние и поздние важно потому, что их методы лечения различны.
Ниже приводятся наиболее часто встречающиеся проявления местных лучевых повреждений, их ди«1 носчика и принципы лечения.
Кожа.Ранние лучевые повреждения характеризуются выраженной болью и жжением в зоне поражения. По своему проявлению они во многом напоминают ожог, поэтому иногда их называют лучевым ожогом (лучевым эпителиитом),диагностика которого не представляет трудностей. Тяжесть повреждения может быть от сухого дерматита до раннего лучевого некроза. Лечение -ранних - симптоматическое на уменьшение чувства жжения и стягивания в зоне облучения. Обычно такие повреждения через 2-4 нед самопроизвольно проходят, лишь у лиц с повышенной чувствительностью требуется проведение специального лечения. При лечении эритемы, сухого или влажного эпидермита наиболее эффективны аппликации в виде повязок с 10% р-ром димексида 1-2 раза в день до высыхания. Затем область поражения смазывают каким-либо маслом: свежим сливочным. С целью уменьшения болей и жжения применяют также местноанестезирующие мази (с анестезином, новокаином и др.). Эффективны мази «Левосин», «Левомеколь», «Ируксоп», «Олазол». При наличии выраженной воспалительной реакции показаны мази с кортикостероидными гормонами.
Поздние лучевые повреждения кожи проявляются в виде атрофического или гипертрофического дерматита на фоне ангиотелеэктазий, строго повторяющих форму полей облучения. Когда образуется язва после лучевой терапии злокачественной опухоли кожи (рак, меланома) возникают затруднения при дифференциальной диагностике, которые разрешаются гистологическим исследованием биоптата. Лечение поздних лучевых повреждений кожи проводят с учетом клинической формы повреждения. При атрофическом дерматите рекомендуется применять глюкокортикоидные мази и витаминизированные масла. Хороший терапевтический эффект при лечении гипертрофического дерматита и лучевого фиброза оказывает рассасывающая терапия в виде электрофореза димексида, протеопитических ферментов и гепарина. Лечение начинают с электрофореза 10% водного р-ра димексида (20 мин ежедневно, 10-15 процедур), чем достигают уменьшения отека и воспалительной реакции тканей, размягчения зоны лучевого фиброза за счет резорбции отдельных коллагеновых волокон. В последующие дни на эту область проводят электрофорез протеопитических ферментов (трипсин, химопсин и др.) - 20 мин (ежедневно, 10-15 процедур), что приводит к уменьшению воспаления и отека. В заключение проводят электрофорез гепарина (5-10 процедур), который в сочетании с предыдущими процедурами улучшает микроциркуляцию, уменьшает гипоксию тканей и стимулирует репаративные процессы.При лечении поздних лучевых язв в начальной стадии их формирования при выраженной экссудации применяют антисептические растворы - 10% димексида, 0,5% хлорамина, 1% перекиси водорода и т.п. Однако основной - радикальное иссечение поврежденных тканей с кожно-пластическим замещением дефекта.
Легкое. начинаются с функциональных нарушений (застой в малом круге кровообращения, отек слизистой оболочки бронхов, дисковидныв ателектазы). В основе этих изменений лежит нарушение проницаемости сосудов с последующим отеком, кровоизлияниями, стазом, экссудацией. Затем развивается. Характеризуется кашлем, одышкой, болями в груди и гипертермией до 38°С. На рентгенограммах отмечаются усиление корневого и легочного рисунка, массивные инфильтраты, а иногда и массивный долевой или субдопевой отек. Лечение ранних лучевых повреждений легких включает противовоспалительную терапию и превентивное лечение пневмосклероза. Лечение заключается в массивной, с учетом результатов исследования флоры мокроты, антибиотикотерапии, назначении нестероидных противовоспалительных препаратов, применении бронхо- и мукопитиков, антикоагулянтов, постоянной ингаляции кислорода.В основе поздних лучевых повреждений легких лежит фиброзно-склеротический процесс различной степени выраженности. Характерным их признаком является несоответствие скудных клинических симптомов и обширных рентгенологически выявляемых изменений в легких. Наиболее эффективное средство лечения поздних лучевых повреждений легких - ингаляции димексида
Сердце. развиваются через несколько месяцев или даже лет после окончания лучевого лечения и проявляются лучевым перикардитом. Симптомы его аналогичны перикардиту любой этиологии (появление температуры, тахикардия, шум трения перикарда). Клиническое течение лучевого перикардита варьирует от ограниченного процесса до слипчивого перикардита. Поражение миокарда на ЭКГ выявляется в виде сглаживания зубца Т, подъема интервалов ST и снижения комплекса QRS.Лечение лучевых повреждений сердца в основном симптоматическое. При лучевых экссудативных перикардитах улучшение дает пункция перикарда с эвакуацией жидкости и последующим введением кортикостероидов, при констриктивных - хирургическое лечение в виде фенестрации перикарда и выделении магистральных сосудов из спаек.
Киш ечник. возникают повреждения его стенки в виде лучевого ректита, ректосигмоидита и энтероколита с различной степенью местных изменений вплоть до некроза. Наиболее тяжелыми являются некрозы и инфильтративно- язвенные процессы, особенно при повреждении тонкой кишки. Лучевой мукозит характеризуется существенными изменениями кровеносных сосудов. В ранние сроки наблюдается выраженная гиперемия легко ранимой слизистой оболочки (катаральная форма). При эрозивно-язвенной форме лучевого мукоэита кишечника наблюдаются поверхностная деструкция слизистой оболочки (эрозия) или глубжележащих слоев стенки кишки с подрытыми или твердыми краями (язва).При поздних лучевых ректитах и ректосигмоидитах жалобы больных сводятся к наличию постоянного дискомфорта, усиливающегося при дефекации, неустойчивого стула с чередованием запоров и поносов с примесью слизи и крови в кале. Могут быть кровотечения, вплоть до профузных. Лечение Местное - на снижение воспаления и стимуляцию репаративных процессов. В течение 1-й недели назначают очистительные клизмы с теплым раствором отвара ромашки. В течение последующих 2-3 нед в толстую кишку с учетом уровня лучевого повреждения вводят по 50-75 мл 5% р-ра димексида с 30 мг преднизолона (2 раза в сутки). В последующие 2-3 нед назначают масляные микроклизмы (10% мазь метилурацила, масло шиповника или облепихи, рыбий жир, оливковое или подсолнечное масло).
Почки.Поздние повреждения проявляются в виде гипертонии, альбуминурии, функциональной недостаточности почек. Лечение направлено на коррекцию выявленных изменений и
носит симптоматический характер.
Мочевой пузырь. Лучевые циститы (катаральные, эрозивно-десквамативные и язвенные) проявляются частыми позывами на мочеиспускание, макрогематурией, резью по ходу уретры, болями в области мочевого пузыря. При лечении лучевых циститов основное внимание следует уделять интенсивной противовоспалительной терапии и стимуляции репаративных процессов. Противовоспалительное лечение включает назначение уроантибиотиков (невиграмон, палин, гентамицин). Эффективны инстилляции в мочевой пузырь антисептиков (р-ры протеолитичес-ких ферментов, 5% р-р димексида) и средств, стимулирующих репаративные
процессы (10% р-р дибунола или метилурацила).
Кровеносные и лимфатические сосуды. ведут к нарушениям регионарной циркуляции дистальное зон облучения и клинически проявляются развитием отека соответственно верхней или нижней конечности. Чаще всего такие зоны повреждения локализуются в подмышечных или пахово-подвздошных областях. Диагностика их не вызывает больших трудностей. При венозном или артериальном нарушении оттока крови методом выбора является консервативное лечение. Лечение же лучевых лимфостазов должно быть превентивным. Развитие слоновости предотвращает своевременное восстановление путей лимфооттока посредством микрохирургического лимфовенозного шунтирования (на нижних конечностях - анастомоз между дистальной половиной лимфатического узла и подкожной веной, на верхней - анастомоз лимфатического сосуда
Генетические последствия лучевой терапии. Влияние облучения будущих родителей на возможность развития опухолей у их потомков изучено мало и касается проблемы возможных генетических эффектов излучений на гонады. Гонадные клетки обладают высокой радиочувствительностью, особенно в первые годы жизни. Известно, что однократная поглощенная доза 0,15 Гр может вызывать у взрослого мужчины резкое сокращение количества спермы, а увеличение ее до 12-15 Гр - полную стерильность. Экспериментальные исследования подтверждают наследственную природу радиационных опухолей. Показано, что облучение индуцирует в ДНК сперматозоидов (яйцеклетки) мутации, ведущие к развитию новообразований у потомства. Поэтому необходимо искать эффективные пути защиты гонад, особенно при проведении лучевой терапии детям
Радиоиндуцированный канцерогенез. Уже спустя несколько лет после открытия рентгеновского излучения были отмечены случаи индуцированного рентгеновским облучением рака кожи. Позднее было установлено, что риск развития рака возрастает при дозах до нескольких грей, а при более высоких - уменьшается, что, видимо, связано с гибелью кпеток под действием излучения, а не их мутагенным повреждением (при малых дозах). Между тем международной комиссией по радиационной защите принята рабочая гипотеза о том, что нет дозы, даже малой, которая не была бы сопряжена с риском развития злокачественной опухоли (беспоротовая концепция).
39. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. Виды оперативных вмешательств.
Понятие об операбельности и резектабельности.
Операции
1)Радикальные
· Типовые (стандартные)
· Комбинированные
· Расширенные
· \экономные
· органосохраняющие
2)Паллиативные\
3)симультантные
3) Повторные (second-lock)
4) Диагностические
5) Эксплоративные
6) Симптоматические
7) Реабилитационные
Радикальные операции. К ним относятся такие операции, при которых полностью удаляется опухоль и/или все видимые опухолевые очаги вместе спораженным органом или его частью и зоной возможного регионарного метастазирования при отсутствии клинически диагностируемых отдаленных метастазов.
Следует подчеркнуть, что оперативные вмешательства у онкологических больных существенно отличаются от общехирургических объемом удаляемых органов и тканей, обязательным удалением регионарых лимфоузлов (лимфодиссекция) и зачастую калечащими характером с
выраженными функциональными нарушениями в послеоперационном периоде.
· Типовые радикальные операции - это тот оптимум удаляемых тканей, который необходим для достаточного· радикализма Причём главным критерием стандартности является
выполняемый обьем лимфодиссекции, а не удаляемый обьем пораженного органа.
· Комбинированные радикальные операции. К комбинированным -при которых удаляют как пораженный новообразованием орган, так и (полностью или частично) соседние органы, на которые распространилась опухоль.
· Расширенные радикальные операции. Расширенными называются такие операции, при которых в блок удаляемых тканей вынужденно или по принципиальным соображёниим /вклю
чают дополнительные (за пределами стандартных) группы лимфатических узлов.
· Органосохраняющие и экономные операции. предусматривающих немедленную, после удаления опухоли, пластическую реконструкцию органа с восстановлением его функции, создались реальные условия для разработки новых типов хирургических операций. В связи с этим появилась возможность, в рамках улучшения качества и продолжительности жизни больных, использовать в онкологии органосохраняющие и функциональнощадящие операции, отвечающие всем необходимым требованиям онкологического радикализма с минимальным функциональным ущербом
Симультанные операции. - одновременное удаление (радикальное или паллиативное) опухолей различных локализаций, или выполнение онкологической операции в сочетании с операцией по поводу общего заболевания.
Паллиативные операции подразумевают удаление первичной опухоли в объеме радикального вмешательства при наличии отдаленных или неудапимых регионарных метастазов с целью продления жизни больного и улучшения ее качества. Следовательно, паллиативные хирургические вмешательства не предполагают полную ликвидацию опухолевого процесса, в организме остаются определимые по локализации одиночные местно-регионарные опухолевые очаги или отдаленные метастазы, подлежащие затем специальной терапии.
Симптоматические операции производятся чаще всего в неотложном и экстренном порядке и никакого вмешательства по ликвидации опухоли не предусматривают. Они выполняются для восстановления жизненно важных функций организма (дыхания, кровообращения, питания, отведения содержимого тонкой, толстой кишок, желчных путей
Диагностические операции (типа лапаротомий, торакотомий) весьма распространены в онкологии. Они показаны, как заключительный этап диагностики, в случаях, когда исчерпаны все возможности уточнить диагноз иным путем, а также в целях получения материала для морфологической верификации диагноза
Повторные - second-look - операции. Цель таких операций - полное удаление остаточной опухоли после химиотерапии или лучевого лечения, когда во время первой операции опухоль была неоперабельной или удалена частично.
Эксплоративные (пробаторные) операции. В онкологической хирургии существует ситуация, когда вследствие интраоперационной ревизии установлено, что имеются неудалимые метастазы или обширное прорастание опухолью окружающих тканей или органов и операция' ограничивается только обследованием органов грудной клетки или брюшной полости без лечебных манипуляций.
Реабилитационные операции. Онкологические операции, как правило, являются достаточно травматичными, часто приводят к нарушению функции органов, сопровождаются существенными косметическими дефектами, чем значительно ухудшают качество жизни таких пациентов. (пладтических. косметических, восстановительных).
Операбельность - это возможность выполнения вообще хирургического вмешательства конкретному больному. Операбельным или неоперабельным является пациент, а не опухоль
Операбельность как термин, основывается на распространенности опухоли и функциональном состоянии органов и систем организма конкретного больного.
Различают следующие виды операбельности: техническая - возможность удаления опухоли по условиям ее местного распространения; онкологическая - определяется отсутствием отдаленных метастазов; функциональная - определяется состоянием сердечно-сосудистой, дыхательной систем организма, степенью метаболических расстройств.
Рвзектабвльность - это наличие технической возможности радикального ипи паллиативного удаления опухоли, что зависит от стадии процесса и общего состояния больного. Невозможность выполнить хирургическое вмешательство, выявляемая во время операции, должна быть подтверждена морфологическим (цитологическим или гистологическим) исследованием.
40. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. Абластика и антибластика в онкологии.
ПРИНЦИПЫ
1. Выбор рационального доступа к пораженному органу осуществляется с учетом локализации и топографо-анатомических особенностей зоны опухоли, ее размеров, распространенности и функционального состояния оперируемого. Оптимальным является такой доступ, который обеспечивает полноценную ревизию пораженного органа, содадних анатомических готршоур и позволяет с мини- риском осуществить адекватное заболеванию оперативное вмешательство. 2. Техника оперирования должна быть по возможности атравматичной, что предполагает исключение излишних манипуляций и грубых техничеекйх воздействий на опухоль.
3. Орган или ткани, пораженные опухолью, для достижения радикальности иссекаются с учетом распространенности, характера роста новообразования и особенностей метастаэирования Так, ,дри экзофитной форме -роста—дш ва. резекции оргяня должна располагаться от видимого края опухоли на расстоянии .не.менее 2 см, а при эндофитной - не менее 6 см Кроме того, радикальность операции должна быть подтверждена гистологическим исследованием проксимального и дистального удаленного (резецированного) органа.
4. Радикальным при злокачественных опухолях считается тотальное или суб-тотальное удаление органа в едином блоке с клетчаткой, содержащей регионарные лимфоузлы а.предедах их фасциального, футляра. При ранних формах рака принципиально допустимы экономные или органосохраняющие операции.
5. После операции хирург описывает макропрепарат. отмечает границы резекции, маркирует лимфоузлы и направляет материал для морфологического исследования. В последующем анализирует результаты патогистологического заключения и консилиумом решает вопрос о целесообразности назначения больному адьювантного лечения.
6. Хирургическое лечение доброкачественных опухолей выполняется при нарушении функции пораженного органа, наличии косметического дефекта, угрозе оэпокачествления Доброкачественные опухоли необходимо иссекать в пределах здоровых тканей, чтобы в случае нераспознанной злокачественной опухоли или при наступившей (но не распознанной) малигнизации операционное поле не обсеменялось злокачественными клетками. При хирургических вмешательствах по поводу доброкачественных опухолей строго обязательно их срочное гистологическое исследование.
7. Важным условием оптимизации хирургических вмешательств в онкологии является обоснованная оценка операционного риска и адекватная предоперационная подготовка, поскольку операции, проводимые по поводу новообразований, относятся в большинстве случаев к числу наиболее обширных и травматичных. Важно также неукоснительное соблюдение при операциях принципов асептики и антисептики и абластики и антибластики.
ПОНЯТИЕ ОБ АБЛАСТИКЕ И АНТИБЛАСТИКЕ
Абластика - принципы оперирования, препятствующие отторжению и миграции опухолевых клеток и их комплексов по сосудам и/ипи оставлению их в ране. Как известно, клетки злокачественных опухолей слабо связаны между собой и легко отторгаются, попадают в рану или мигрируют по кровеносным и лимфатическим сосудам и образуют в последующем рецидивы и метастазы. С цепью снижения вероятности их развития предложены определенные хирургические приемы оперирования онкологических больных.
1. Основу абластики составляет удаление опухоли в пределах здоровых
тканей в соответствии с принципами анатомической зональности и футлярности.
Принцип анатомической зональности - удаление опухоли в пределах заведомо здоровых тканей (зона роста опухоли) единым блоком с окружающими тканями и регионарными лимфатическими узлами (зона метастазирования) - составляет основу радикальных операций.
В онкологии недопустимо удаление опухоли по частям, кускованием, за исключением особых случаев.
Принцип футлярности означает, что опухоль удаляют, не обнажая ее поверхности, а общим блоком с покрывающими брюшинными, плевральными, фасциальными листками, мышечными, жировыми или кожными покровами, т.е. в целостном «футляре из здоровых тканей». Кровеносные сосуды, вступающие в зону футляра или выходящие из него, пересекаются за его пределами
Таким образом, абластмчное оперирование предполагает удаление злокачественной опухоли единым блоком в пределах анатомической зоны, в целостном футляре, с пересечением кровеносных сосудов за его пределами. Кроме того, абластичные приемы оперирования достигаются соблюдением ряда дополнительных принципов:
2. Для уменьшения интраоперационной гематогенной д^ссеминации раковых клеток мобилизацию пораженного опухолью органа следует начинать с перевязки магистральных сосудов, вначале вен, а затем артерий удаляемого органа; для рассечения тканей и гемостаза предпочтительно использование электрохирургического или лазерного «скальпеля», 3. Для профилактики обсеменения опухолевыми клетками операционной раны и образования имплантаиионных метастазов края отсекаемого пораженного органа или удаляемых тканей, основные дренирующие лимфатические магистрали нужно тщательно перевязывать, или коагулировать; по возможности, избегать контакта рук хирургических инструментов непосредственно с опухолыо; в ходе операции необходима частая смена марлевых салфеток, тупферов, инструментов; должна быть тщательная изоляция выделяемого препарата от операционного поля марлевыми салфетками и тампонами; по окончании операции для удаления тканевого детрита операционную рану обильно промывают антисептическими растворами и осушивают.
4. Для предотвращения диссвминации опухолевых клеток по просвету полых органов и образования в последующем рецидивов необходимо до начала мобилизации перевязывать трубчатые органы проксимапьнев и дистальнве опухоли.Однако достичь полной абластичности при выполнении хирургических вмешательств не представляется возможным. Поэтому для уничтожения попавших в зону операции раковых клеток предлагается проведение ряда воздействий, составляющих суть антибластики и направленных на профилактику рецидива.
Антибластика - комплекс мероприятий по удалению из операционной раны опухолевых клеток или уничтожению их в ней. Принцип антибластичности обеспечивается применением во время операции различных химических и физических факторов с целью разрушающего воздействия на оказвавшиеся. в ране опухолевой клетки.
Наиболее распространены следующие способы антибластики: струйноё~Промывание раны р-ром фурацилина, перекиси водорода, физиологическим р-ром; орошение раны раствором химиопрепарата; введение противоопухолевых препаратов в вену на операционном столе и в первые 2 суток после операции, адъювантная химиотерапия; криогенные воздействия, лазерная обработка раневой поверхности. "К антибластике относятся пред-, интра- и послеоперационная лучевая-терапия на зону опухоли и раны.
41. Химиотерапия в онкологии. Классификация препаратов. Механизмы их действия.
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Алкилирующие препараты: замещают атом водорода на алкилирующую группу; активны в фазе G2 и M:
1 Алкилсульфонаты - Бусульфан, треосульфан
2. Этиленимины- Тиотепа
3. Производные нитрозомочевины - Кармустин, ломустин, мюстофорцт, нимустин
4. Хлорэтиламины- Цикпофосфамид, фосфамид.
2. Антиметаболиты: являются антагонистами веществ, обеспечивающих нормальный метаболизм; активны в фазе G2 и S:
- антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат
- аналоги пурина - меркаптопурин
- аналоги пиримидина – цитарабин, фторурацил
3. Антибиотики: взаимодействуют с ДНК, изменяя ее матричную активность в процессах репликации и транскрипции; активны в фазе M:
- антрациклины (доксорубицин), блеомицин, актиномицин Д, брунеомицин, рубомицин и др.
4. Вещества растительного происхождения: нарушают митоз; активны в фазе M или G2:
- алкалоиды (винкристин, винбластин, колхамин и др.) – активны в фазе M
- эпиподофиллотоксины (этопозид, VP 16, VP 16-213) - активны в фазе G2
5. Производные платины: взаимодействуют с ДНК; активны в фазе M:
- цисплатин, карбоплатин, платидиам
Алкилирующие препарат^· В- осцове биологического действия всей группы лежит реакция алкилирования - связывание алкильной (метипьной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами попинуклеотидных цепей. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции в конечном итоге, - к несбалансированному росту и гйбепи опухолевых клеток. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам.
За счет высокой растворимости в липидах производные нитрозомочевины проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает их широкое применение в лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей головного мозга.
Антиметаболиты являются (структурными аналогагми «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых КИСЛОт (пуриновые и пиримидиновые аналоги). Вступая в.конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. 'Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога.
Алкалоиды растительного происхождения.
Механизм их действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек митотического
деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические
яды).
Противоопухолевые антибиотики. Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур
Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках.
Производные платины. Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины, для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.
42. Принципы назначения и способы применения химиотерапии. Показания. Противопоказания.
1) Рациональный выбор химиопрепаратов для лечения. цитостатик эффективен в отношении небольшой группы злокачественных новообразований (обычно 5-8 локализаций). Известны препараты с исключительно узконаправленным действием, как, например, хлодитан в химиотерапии новообразований коры надпочечника.
При выборе препарата необходимо также учитывать и массу опухоли, так как чем больше масса опухоли, тем меньше эффект и наоборот. Так, у больного лимфогранулематозом с умеренно увеличенными лимфоузлами может быть достигнут полный регресс за один курс химиотерапии, а с очень крупными лимфоузлами за один курс печения в лучшем случае может быть получена лишь
частичная их регрессия.
2) Комбинация химиопрепаратов. одним препаратом - монохимиотерапия ипи несколькими -- полихимиотерапия ~ТПКТ). Предпочтение отдается полихимиотерапии, эффективность которой, как правило, выше, чем монотерапии. Последовательное или одновременное введение двух и более цитостатиков уменьшая вероятность возникновения вторичной резистентности,
правила
1. Каждый из применяемых в комбинации цитостатиков должен быть по отдельности активен при опухоли данной"локапизации;
2 : сочетание цитосташков - однопо механизма действия нецелесообразно;
3. КаждЫЙ из испопьэуемых в комбинации цитостатиков должен иметь различный спектр клинической токсичности, что позволяет вводить их в почти полных дозах без особого риска суммации побочных .
3) Дозы 'химиопрепаратов. Дозы химиопрепаратов рассчитываются на единицу / Г м2) поверхности тела. Для этого используются специальные номограммы пересаеккпо показателям роста и веса пациента.
4) Максимально переносимые дозы .Существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается, во-первых, проявлением токсичности, а во-вторых, улучшение результатов комбинированной химиотерапии от повышения дозы цитостатиков выше определенного «критического» уровня может и не наблюдаться.
Применение цитостатиков в режиме стандартной химиотерапии в ряде случаев не приводит к длительному противоопухолевому эффекту даже у больных с химиочувствительными неоплазиями, что связано с первичной или приобретенной резистентностью опухоли к цитостатикам .Одним из путей ее преодоления и усиления терапевтического эффекта является увеличение дозы препаратов в 3-4 раза выше стандартной.
5) Режимы введения химиопрепаратов. Уничтожение всех опухолевых клеток
может быть достигнуто только путем многократного применения стандартной лечебной дозы.
6) Количество введений цитостатиков. Согласно гипотезе максимальные шансы на преодоление резистентности опухоли и, соответственно, получение лечебного эффекта имелись бы в случаях одновременного введения (по крайней мере, в течение одного дня) всех активных цитостатиков, включенных в комбинацию в полных терапевтических дозах. В клинических условиях это не всегда выполнимо из-за опасности развития выраженной токсичности. С другой стороны, введение цитостатиков ежедневными небольшими дозами
тоже не оправданно. Известно, что часть кпеток-предшественниц гемопоэза в костном мозге постоянно находится в не чувствительном к химиопрепаратам
Компромиссом между этими режимами служит часто используемое разделение комбинации на две или более части, вводимые в течение относительно короткого срока - во многих программах в интервале 1-8 дней.
8) Биохимическая модуляция эффекта цитостатиков. Сведения о взаимном влиянии цитостатиков при воздействии на злокачественный имеют и токсичность открывают
9)Способы введения химиопрепаратов. Современные методы химиотерапии
злокачественных новообразований разделяются соответственно возможностям
их введения.
Показания к химиотерапии. Лекарственная терапия может применяться с целью:
-излечения при высокочувствительных опухолях, как самостоятельный метод;
-паллиативного лечения первично-распространенных форм, рецидивов и метастазов для продления жизни и улучшения ее качества;
-улучшения результатов хирургического и лучевою лечения, уменьшения числа калечащих операций, как компонент комбинированного и комплексного лечения рака.
Противопоказания к химиотерапии. Ограничением к широкому применению химиотерапии является токсический эффект препаратов. Поэтому она противопоказана: 1) беременным; 2) больным в терминальной стадии заболевания; 3) при кахексии; 4) при выраженной легочно-сердечной недостаточности; 5) при тяжелых поражениях печени и почек с нарушением их функции; 6) при декомпенсированном сахарном диабете; 7) при выраженной анемии (гемоглобин ниже 60 г/л), лейкопении (менее 3x10в/л), тромбоцитопении (менее 1х109/л); 8) при выраженной аллергической реакции на введение препарата.
43.Химиотерапия.Осложнения химиотерапии.Диагностика.Лечение.
Лекарственное лечение с целью получения противоопухолевого эффекта путем необратимого разрушения злокачественных клеток или торможения их пролиферации носит название химиотерапии. А. Побочные аффекты химиотерапии по механизму развития представле
ны большой группой осложнений в виде местных и общих проявлений.
I. Осложнения, связанные с цитотоксическим действием препаратов:
1. Местно раздражающее действие (токсические дерматиты и некрозы подкожной клетчатки), флебиты, асептические циститы и серозиты (плеврит, перитонит и др.).
2. Системные, относительно неспецифические эффекты (миелодепрессия, диспепсический синдром, поражения кожи и ее придатков, слизистых оболочек,нарушения репродуктивной функции).
3. Системные, сравнительно специфические побочные действия (нейро-, гепато-, панкреато- и кардиотоксическое, поражения легких, зрительного аппарата и мочевыделительной системы, коагулопатии, поражения зрительного аппарата),эндокриннообменные и хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное действие в виде возникновения вторых опухолей.
II. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом:
1. Иммунодепрессивное действие (интеркуррентная бактериальная, грибковая,вирусная и протозойная инфекция, обострение хронической инфекции, прогрессирование опухолевог процесса).