<< < предыдущая 1 2 3 / 27 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 следующая > >>

2. Динамическое наблюдение и печение больных раком и предраковыми заболеваниями.

Дата: 2025-05-01; Просмотры: 2

Оценка:

0.00 из 5.00 — оценок

Скачиваний: 0

3. Изучение и своевременная коррекция условий труда и быта больных.

4. Оперативная связь онкологической службы с учреждениями общей лечебной сети.

Диспансеризация больных злокачественными новообразованиями осуществляется пожизненно. Особенно велико значение диспансеризации в работе с онкологическими больными, получившими радикальное лечение по поводу рака. Выделяют следующие аспекты диспансерного наблюдения больных III клинической группы: 1) ранняя диагностика рецидивов и метастазов злокачественных опухолей, которая приобретает все большее значение в связи с расширяющимися возможностями специального печения; 2) выявление и коррекция расстройств, возникниших после радикального противоопухолевого лечения; 3) проведение комплекса общеукрепляющих лечебных мероприятий, в том числе санаторно-курортного лечения, 4) экспертиза временной и стойкой утраты трудоспособности

онкологических больных, их рациональная трудовая реабилитация; 5) диагностика метахронных первично-множественных злокачественных опухолей, поскольку вероятность возникновения новой опухоли у таких больных значительно выше, чем в популяции.

Периодичность осмотра состоящих на учете пациентов определяется временем, прошедшим с момента окончания специального лечения. Онкологические больные, которым проводилось радикальное лечение по поводу злокачественных новообразований, подвергаются регулярному патронажному обследованию и осмотрам у онколога:

• в течение первого года после печения - 1 раз в квартал;

• в течение второго и третьего годов - 1 раз в полугодие;

• в дальнейшем - не реже 1 раза в год.

Ключевым эвеном в адекватном функционировании диспансерного метода в онкологии является принцип разделения всех онкологических больных на клинические группы. Для пациентов каждой из таких групп предусматривается определенный стандарт лечебных, реабилитационных и организационных мероприятий. К группе I а, относят больных с неясной клинической картиной, подозрительной на злокачественное новообразование. Их обследование и уточнение диагноза должно быть организовано не позднее, чем через 10 дней с момента взятия на учет. Больных группы la при подтверждении диагноза рака переводят во II или IV группы или снимают с учета при исключении опухоли. На больных la группы учетная документация не заполняется.

Больные группы I б - с предопухолевыми заболеваниями - наблюдаются у специалистов по профилю в зависимости от пораженного органа, больных облигатным предраком наблюдают врачи-онкопоги. После радикального лечения предопухолевых заболеваний больные подлежат диспансерному наблюдению в течение 2 пет (осматриваются 1 раз в 3 месяца). При полном выздоровлении и отсутствии рецидива больные снимаются с учета. Учетная документация - контрольная карта диспансерного наблюдения (ф. № 030/у-03-онко).

Больные II группы злокачественными новообразованиями подлежат специальному лечению. Учетная документация: извещение (ф. № 090(у-03) и контрольная карта диспансерного наблюдения (ф. № 030/у-03-онко). Кроме того, выделяют группу II а - больных, подлежащих радикальному печению. Под радикальным лечением понимают применение методов, направленных на полное излечение больного. После проведенного специального (радикального) лечения больные переводятся в III клиническую группу, а при обнаружении отдаленных метастазов - в IV.

К группе III относят больных после радикального печения, при отсутствии рецидивов и метастазов, т.е. это практически здоровые люди, излеченные от злокачественных новообразований. При возникновении рецидивов больные из этой группы могут переводиться в группу II для проведения специального лечения (хирургического, лучевого и др.) или в группу IV, если специальное лечение не

показано или не может быть проведено.

К IV клинической группе относят больных с распространенной формой злокачественного новообразования, специальное лечение которых даже с паллиативной (симптоматической) целью невозможно. Если у больного впервые выявлена злокачественная опухоль в IV стадии, то заполняется извещение, контрольная карта и «Протокол на случай выявления у больного запущенной формы злокачественного новообразования». Больных, не подлежащих специальному печению (IV клиническая группа) направляют для диспанседного наблюдения и симптоматической терапии к врачам общей лечебной сети. Больным IV группы при необходимости должно быть обеспечено стационарное симптоматическое лечение в лечебных учреждениях общей сети.

9. Понятие о клинических группах онкологических больных

К группе I а, относят больных с неясной клинической картиной, подозрительной на злокачественное новообразование. Их обследование и уточнение диагноза должно быть организовано не позднее, чем через 10 дней с момента взятия на учет. Больных группы la при подтверждении диагноза рака переводят во II или IV группы или снимают с учета при исключении опухоли. На больных la группы учетная документация не заполняется.

показано или не может быть проведено.

Тактика врача общей лечебной сети зависит от клинической группы больного:

I а клиническая группа. Заподозрив злокачественное новообразование, врач обязан обеспечить обследование больного в максимально короткий срок (10 дней), придерживаясь клинического минимума, позволяющего диагностировать опухоль. При отсутствии условий для обследования и для установления окончательного диагноза больного следует направить на консультацию в онкологический

кабинет или диспансер, выдав ему на руки подробную выписку с результатами проведенных исследований. При этом важно не упустить из поля зрения направленного на консультацию больного. Для чего через 5-7 дней врач обязан проверить, уехал ли больной на консультацию. Госпитализация больных с подозрением на рак в отделения общего профиля оправдана лишь для проведения специального обследования. Динамическое наблюдение за больными в амбулаторных или стационарных условиях с целью исключения рака недопустимо.

I б клиническая группа. Бопьных с облигатными и факультативными предраками, требующими специального (хирургического, лучевого) печения, врач направляет к онкологу. Больные с факультативными предраком, не нуждающиеся в специальном лечении, находятся на диспансерном наблюдении в общей лечебной сети, им проводится консервативная терапия и осмотры в сроки, установленные при данном заболевании.

II и II а клинические группы. При выявлении у больного злокачественного новообразования врач направляет его с подробной выпиской в онкологический кабинет соответствующей городской или районной поликлиники. Допускается направление больных врачом общей сети непосредственно в онкологический диспансер или другое лечебное учреждение, где ему может быть проведено специальное лечение. Через 7-10 дней участковый врач обязан выяснить, уехал ли больной на лечение. Одновременно врач заполняет и отправляет в онкологический кабинет извещение (или извещение и контрольную карту), указав в какое лечебное учреждение направлен больной на лечение.

III клиническая группа. Г]о указанию онколога участковый врач обеспечивает явку больного на контрольный осмотр в онкологический кабинет. При отсутствии онколога участковый врач самостоятельно производит в установленные сроки осмотр и обследование больного, решает вопрос о наличии или отсутствии рецидива и метастазов и сообщает дату и результаты контрольных осмлтров онкологическое учреждение.

IV клиническая группа. В случае удовлетворительного состояния врач направляет больного на консультацию к онкологу для выработки схемы симптоматического печения. Больных в тяжелом состоянии консультирует с онкологом надому и по согласованию с ним проводит симптоматическое лечение. На впервые

выявленных больных заполняет и отправляет в онкокабинет или диспансер извещение и протокол на запущенный случай.

10. Современные представления о механизмах канцерогенеза

Принципы современной онкогенно-антионкогенной теории канцерогенеза:

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-cynpeccopoв). Ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены - активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) - ингибиторы этих процессов. Также выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелегальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов. В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации

клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон не возникает путем однократного мутационного события. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функцииодного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую. На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах, генах-супрессорах). Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов. В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетка. В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах). Поскольку опухоль – генетическая болезнь- она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме. Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Неделящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток - это результат размножения, начавшийся от одной клетки – родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее время канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую. На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток

путем отбора соответствующих клонов. Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов. Доказано, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90-95% злокачественных опухолей человека.

Молекулярно-биологические основы канцерогенеза

1. Понятие о протоонкогенах (онкогенах)

К важнейшим регуляторам, обеспечивающим постоянство структуры органов и количества клеток, относят сигнальные белковые молекулы – факторы роста и цитокины, составляющие единую медиаторную систему. Они реализуют свое действие через высокоспецифичное связывание со специализированными клеточными рецепторами, расположенными на поверхности мембраны клетки, и

являются важнейшей сигнальной системой для обмена информацией. Указанные сигнальные белки активируют внутриклеточную систему передачи сигнала, запускают экспрессию генов-регупяторов - протоонкогенов. Однако основной генетический контроль численности, пролиферативной активности и весь процесс дифференцировки клеток и тканей контролируются путем трансляции сигнальных белков регуляторными генами - протоонкогенами. Протоонкогены представляют собой нормальные гены, всегда присутствующие в любой клетке. Положение функция и химическая структура бопьшинства

протоонкогенов в хромосомах человека определены, значительная ич часть расположена вблизи точек разрыва хромосом. Также были выделены и специфические белки - продукты этих генов, принимающие участие в передаче митогенных сигналов. Функции, выполняемые протоонкогенами, весьма многообразны. В норме их активация наблюдается при репаративных процессах, эмбриональном развитии. Протоонкогены играют ключевую роль в формировании реакции клетки на действие цитокинов и сами способствуют их выработке Протоонкогены контролируют пролиферацию клеток, в основном, при переходе из одной фазы клеточного цикла в другую. Ключевым фактором в цепи передачи сигналов к пролиферации внутри клетки служат белковые продукты протоонкогенов – протоонкобелки. В упрощённом виде механизм передачи и контроля сигналов вклетке приставляет собой прямое взаимодействие специфических протоонкобелков в строго определенной последовательности. Таким образом, протоонкогены обеспечивают нормальное функционирование системы передачи сигналов в клетке, чем создаются условия для ее полноценного существования в окружающей среде и взаимодействия с другими клетками.

В нормальных клетках протоонкогены с позиции их канцерогенности неактивны. В случае их структурных изменений (мутаций), они значительно повышают уровень своей функциональной активности. Такие активированные протоонкогены называют онкогенами, продуцирующими соответствующие онкобепки Последние напоминают нормальные белки протоонкогенов, но с темисключением, что в качестве изменённых версий их выработка не зависит от естественных регуляторов. Функцин оцкобелков заключается в том, что практически, все они нарушают функционирование системы нормального роста и размножения клеток клеток на различных этапах. Онкобелки активируют клеточную пролиферацию, что приводит к трансформации клетки в злокачественную. Большинство известных онкогенов относится к ключевым белкам сигнальной системы клетки - факторам роста, мембранным и ядерным рецепторам, цитокинам. Включение онкогенов в процесс опухолеобразования может быть непосредственным, когда производимый ими белок участвует в определенном этапе малигнизации, или опосредованным, когда он (белок) оказывает активирующее или ингибирующее влияние на другие гены. Названия онкогенов образуют аббревиатуры от начальных букв латинских названий соответствующих вирусов, из которых они первоначально были выделены. Они распределены в соответствии с продуцируемыми ими белковыми молекулами, кодируемые их клеточными гомологами - протоонкогенами. По сходству со звеньями сигналов, стимулирующих митотическую активность, все протоонкобелки (или онкобелки) делятся на гомологи факторов роста и их рецепторов; передатчики ростовых сигналов от рецепторов на ДНК; аналоги G-белков (протеинкиназы), участвующих в регуляции клеточного деления. В настоящее время считается, что лротоонкогень могут становиться онкогенами или при внесении их вирусом в клетку или при канцеросвнных воздействиях, трансформирующих протоонкогены insitu в кпеточные онкогены.

2. Механизмы активации протоонкогенов

Процесс превращения нормальных протоонкогенов в онкогены называется активацией или экспрессией онкогенов, непосредственно вызывающих опухолевый рост. Известны три основных мехаиизма активации прдтоонкогвмов: а) мутации в структуре протоонкогена или депеции (утеря генетического материала); б) амплификация протоонкогена (увеличение количества копий гена); в) перестройка генома в результате перемещения (транспокации) участков хромосом.

Мутации. Один из возможных путей активации протоонкогена – точечная мутация в его структуре под воздействием различных факторов (канцерогенов). Поскольку они вызывают перестройку структуры ДНК, то их называют генотоксическими канцерогенами. Изменение структуру гена ведет к продук- ции функционально измененного белка, который, включаясь в процесс вместо нормального, может блокировать или извращать реакцию или передачу сигнала. Депеция характеризуется потерей генетического материала. При утрате антионкогенов, или генов-супрессоров, теряется контроль над процессами опухолевой трансформации.

Амплификация. Этот механизм активации как отдельных, так и нескольких протоонкогенов и характеризуется увеличением числа их копий, в клетке появляется значительное количество структурно неизмененных сигнальных белков протоонкобелков. Такая «суперэкспрессия»(«оверэкспрессия») имитирует получение внешних сигналов, усиливающих митотическую активность - так называемых митогенных сигналов, которые постоянно поддерживают клетку в состоянии пролиферации. Это приводит к появлению клеток, реагирующий не на внешние, а лишь на свои внутренние ложные сигналы, что может привести к ее опухолевой трансформации.

Транслокация. Онкогены могут активироваться при перенесении по контроль другого гена - сильного промотора. Промотор – это ген, который контролирует начало репликации одного определённого гена. Перенос, или транслокация, происходит при перемещении участков одной хромосомы на другую без потери генетической информации - реципрокная транслокация— взаимный, равноценный обмен фрагментами генома. При этом онкоген может переноситься на активные участки генома. В результате этих событий протоонкогены., локализованные в зоне обмена участков генома могут претерпевать различные изменения своей структуры с последующим нарушением нормальной регуляции функции.

Разновидностью перестройки хромосом, является инсерционная активация протоонкогенов, или «вставочный канцерогенез», когда какой-либо ген может встраиваться в геном клетки и усиливать активность близлежащих протоонкогенов. Инсерционные гены называют еще гены-энхансеры. Их носителями являются РНК-содержащие ретровирусы, в то время как ДНК-вирусы способны вызывать клеточную трансформацию преимущественно посредством блокады генов-супрессоров.

Протоонкогены находятся под жестким контролем генов-супрессоров, или антионкогенов. Мутации протоонкогенов, выводящие их из-под воздействия генов-супрессоров, способствуют автономности их функционирования и вызывают постоянную, «не выключающуюся» активность и клетка теряет способность выходить из митотического цикла.

3. Понятие об опухолевых генах-супрессорах и мутаторных генах

Гены-супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены, опухолевые супрессоры) - класс онкоассоциированных генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей. В неизмененных клетках гены-супрессоры подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Мутации в таких генах ведут к подавлению их активности, утрате контроля за процессами пролиферации и ,как следствие, развитию рака. Орнако..главный представитель антионкогенов ген-супрессор р53, кото-рый в норме в каждой отдельной клетке обеспечивает постоянный контроль ДНК, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. У человека он находится в хромосоме 17. Физиологические функции р53 заключаются в распознавании и исправлений ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК.

Мутации могут привести к инактивации гена-су прессорарбЗ и появлению измененной формы белка. К основным мишеням относятся гены, продукты которых вызывают остановку клеточного цикла в различных его фазах; гены, индуцирующие апоптоз; гены-регуляторы морфологии и т.д.

Мутаторные гены - ред генов специализированных на распознавании и восстановлении (репарации) повреждений ДНК, которые могут вызывать генетическую нестабильность и развитие рака. Физиологическая Функция мутаторных генов заключается в выявлении повреждении Д Н К и поддержании целости генома путем активации репарационных систем с целью восстановлёния исходно-нормальной структуры Д Н К . Поэтому их еще называют генами репарации ДНК. Установлено, что инактивация подобных генов ведет к нарушению репарации ДНК, в клетке накапливается большое количество мутаций и резко увеличивается вероятность размножения клеточных вариантов с различными генетическими нарушениями.

4. Эпигенетические изменения в опухолевых клетках - изменения, не затрагивающие непосредственно структуру ДНК, но приводящие к наследуемому изменению активности генов.

Метилирование Д Н К - процесс энзиматического присоединения метипьной группы к основаниям ДНК в первые минуты после репликации и в строго определенном ее месте. Эти места представляют собой участки ДНК (или CpG-островки), которые распределены по геному неравномерно. Не изменяя генетического кода, метилирование контролирует и участвует в регуляции экспрессии генов и поддержании целости генома. В норме содержание метильных групп в ДНК стабильно благодаря постоянному жесткому контролю баланса между процессами метилирования и деметилирования. В процессе канцерогенеза наблюдается гиперметилирование CpG-островков с одновременным снижением уровня метилирования остальной части генома. Вследствие этого изменяются функции ДНК, возникает нестабильность генома, что способствует возрастанию частоты мутаций .лиаманению активности онкогенов и генов-супрессоров.

5. Цитокины

Цитокины - это биологически активные вещества белковой природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цк могут быть как в секретируемой, так и мембрано-связанной формах. Секретируемые действуют системно и дистантно, мембраносвязанные требуют непосредственного контакта между клетками. Цк являются медиаторами передачи сигналов между клетками через специфические рецепторы. Основными функциями Цк явпяются стимуляция или торможение митотической активности и дифференцировки, регуляция гемопоэза, хемотаксиса и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, эмбриогенезе и ряд других. Цк, как модификаторы широкого спектра биологических реакций, играют важнейшую роль в иммунном ответе и других физиологических и патологических процессах, в том числе при опухолевой трансформации и

осуществлении противоопухолевого надзора. Цк сами могут вызывать злокачественную трансформацию клеток в случае мутаций их рецепторов или на уровне продукции самих Цк, что ведет к постоянной активной клеточной проли ферации. Цк играют также важную роль в стимуляции опухолевого роста как его медиаторы. Злокачественные клетки и сами способны секретировать Цк. стимулируйющие рост опухолей по аутокринным или паракринным механизмам. Цк опухопевых клеток способны блокировать иммунный ответ на уровне лимфоцитов и антигенрезентирующих клеток, но в тоже время цитокины имеют существенное значение в реализации механизмов противоопухолевого иммунитета.

11. Стадии канцерогенеза

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее

превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство

трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном

сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,

это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,

устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.

12. Фенотипические признаки злокачественной клетки

1. Генетическая нестабильность - это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома. Без этого практически невозможно возникновение в одной клетке такого большого числа мутаций определяющих злокачественный характер роста опухолей. Для генетической нестабильности характерен высокий уровень мутабильности. Возникающие при этом множественные мутации в генах, поддерживающих целостность генома, приводят к возникновению мутаторного фенотипа злокачественной клетки. Кроме того, генетическая нестабильность создает гетерогенность клеточных популяций в опухоли и тем самым постоянно предоставляет материал для отбора все более и более автономных и агрессивных клонов. Таким образом, генетическая нестабильность является двигателем неуклонной опухолевой прогрессии, обеспечивает накопление в опной клетке сразу нескольких мутаций, придающих клетке совокупность необходимых для образования опухоли свойств. Развитию генетической нестабильности опухолевых клеток и формированию их мутаторного фенотипа способствуют следующие нарушения: а) уменьшение точности репликации ДНК (воспроизведения генетической информации); б) нарушения в системах репарации повреждений ДНК; в) ослабления функции чекпойнтов клеточного цикла. Главную роль в контроле генетической стабильности играет система сверочных точек (чекпойнтов) клеточного цикла, активируемых в ответ на повреждение ДНК или веретена деления в кпетке. Функции чекпойнтов в опухолевой клетке существенно ослаблена, в результате, несмотря на мутации, она продолжает делиться и умножать число аномальных потомков;г) сслабления индукции апоптоза.

2. Самодостаточность в пролиферативных (ростовых) сигналах

Заключается в их пониженной потребности во внешних ростовых сигналах для инициации и поддержания клеточной пролиферации. Для того чтобы активно делиться клетка должна получить соответствующий сигнал. В норме вступление клетки в митотический цикл происходит под воздействием специальных сигналов, вырабатываемых обычно другими клетками. В роли внешних сигналов, запускающих эстафетный пролиферативный каскад в клетке, выступают факторы роста. Ростовые факторы представляют собой цитокины различных классов. Вначале они связываются с соответствующими рецепторами на мембране клетки и посредством белков-передатчиков сигнала транспортируются через цитозоль в ядро, где индуцируют синтез именно тех белков, которые приводят

к транскрипции ДНК и, в конечном счете, делению клетки (рис. 3.7). После воздействия сигналопередающая система ростовых факторов в физиологических условиях инактивируется. Ни один тип нормальных клеток не может пролиферировать в отсутствие подобных молекулярных сигналов. Злокачественные клетки не зависят от внешней ростовой стимуляции и могут размножаться даже при значительном снижении уровня экзогенных ростовых факторов, что достигается различными путями. Опухолевые клетки либо приобретают способность синтезировать ростовые факторы, на которые они сами и отвечают, создавая петлю позитивной обратной связи (называется еще аутокринной регуляцией); либо резко увеличивают на своей поверхности количество рецепторов для факторов роста; либо возникает гиперфункция нормального числа рецепторов, что делает раковую клетку чувствительной к таким уровням ростового фактора, которые в норме не могут запустить пролиферацию. Пониженная потребность неопластических клеток во внешних пролиферативных сигналах проявляется также в независимости от субстрата. Так, большинство нормальных клеток способны размножаться лишь при условии их прикрепления к внеклеточному матриксу. В ином случае пролиферативный стимул ростовых факторов не вызывает передачи внутриклеточных сигналов для стимуляции размножения клеток. Многие типы опухолевых клеток в отличие от их нормальных предшественников способны пролиферировать, не прикрепляясь к субстрату.

3. Нечувствительность к подавляющим рост сигналам - важнейшее приобретенное свойство опухолевых клеток, обусловленное нарушениями в регуляции клеточного цикла. В норме существует множество антипролиферативных механизмов, поддерживающих определенное число и функцию клеток в тканях. Блокировка пролиферации осуществляется ингибиторами роста путем принудительного выведения клетки из клеточного цикла в покоящееся состояние (GO) и приобретения при этом специфических признаков дифференцировки. Большинство механизмов ответа нормальных клеток на антипролиферативные сигналы связано с клеточным циклом и структурами, управляющими прохождение клеткой через его фазы. Важное препятствие превращения нормальной клетки в опухолевую – это механизм «проверки в ходе клеточного цикла». Переход из одной фазы клеточного цикла в другую - это строго регулируемый процесс. В норме в клеточном цикле постулировано существование «сверочных точек» (checkpoints), прохождение клеткой которых возможно лишь в случае нормального завершения предыдущих этапов и отсутствия поломок в геноме.

Выделяют, по меньшей мере, три такие точки: в G1-, S-, 62-фазах. Наиболее важной является точка проверки между G1 и S, поскольку именно в фазе S происходит удвоение ДНК и становится возможным

последующее деление клетки. При этом клетка мониторирует окружающую среду и на основании улавливаемых сигналов решает, продолжать ли ей пролиферацию, перейти ли в фазу GO или в апоптоз. Ключевая роль в разрешении на продвижение по циклу, принадлежит белкам семейства цикпинзависимых киназ. Вход клетки в цикл и контроль за нормальным его функционированием в норме осуществляется последовательным повышением активности в каскаде цикпинзависимых киназ, инициируемой сигналами от рецепторов факторов роста. Действие большинства антипролиферативных механизмов основано на активации ингибиторов этих киназ, что приводит к остановке клеточного цикла в чекпойнтах. Ингибиторы продуцируются генами-супрессорами. Их белки блокируют прохождение поврежденной клетки через точки проверки. При снижении функции данных генов чекпойнты инактивируются, поврежденные клетки становится нечувствительными к ростингибирующим сигналам и продолжают размножаться.

4. Нарушения клеточной дифференцировки

Источником развития различных тканей является сравнительно небольшое число недифференцированных клеток, которые называются стволовыми (камбиальными, герминативными).

Только они могут находиться в клеточном цикле, служить источником обновления тканей и образования специализированных клеток в них. Сами стволовые клетки не в состоянии выполнять функции, свойственные зрелым клеткам. Замена поврежденных или погибших зрелых клеток происходит за счет пролиферации стволовых, которые после нескольких делений превращаются в более зрелые, частично детерминированные, полустволовые клетки. Последние трансформируются и превращаются в дифференцированные, зрелые клетки. Такой процесс приобретения специализированных свойств называется дифференцировкой клетки. Доказано, что реализация способности стать дифференцированной требует выхода стволовой клетки из клеточного цикла в стадию покоя (GO) и затем, выполнив свою функцию, она погибает. Такая высокоспециализированная клетка уже не способна к делению, а, значит, и не может озлокачествиться. Поэтому логично рассматривать опухоль как результат трансформации нормальных стволовых клеток конкретной ткани в их злокачественные аналоги. При этом, в отличие от нормальных тканей, где стволовая клетка делится, чтобы заместить стареющую дифференцированную, в опухолевой ткани клеток продуцируется больше, чем дифференцируется. к блокированию или извращению процессов дифференцировки в опухоли приводит постоянная стимуляция размножения клеток и нечувствительность их к действию ростингибирующих цитокинов, которые в норме являются индукторами дифференцировки.

5. Отсутствие репликативного старения (иммортализация)

Предполагается, что в процесса озлокачестдления и развития опухоли клетка «обманывает» механизм

старения и приобретает бессмертие (иммортальность). После открытия механизма репликативного старения было установлено, что практически во всех типах опухолей человека имеет место сохранение длины теломер в хромосомах во время клеточного цикла и тем или иным механизмом не допускается их укорочение до критического уровня, чем и определяется возможность неограниченного роста клеточного клона. В норме соматические клетки имеют ограниченные репликативные возможности (mortal phenotype). После определенного числа (50- 60) делений клетки входят в жизнеспособное постмитотическое состояние старения. Это первая критическая точка (М1), которую злокачественные

клетки должны преодолеть для приобретения способности к неограниченной пролиферации. Если каким-то клеткам это удалось (в норме это тоже возможно), то они смогут дальше размножаться до кризиса М2 и возникновения массивной гибели. Единственным путем выхода из кризиса М2 и возможностью дальнейшего размножения для таких клеток в большинстве случаев является реактивация теломеразы, после чего с низкой степенью вероятности могут возникнуть иммортальные клетки. Последние образуют опухолевые клоны со способностью к неограниченному размножению и формирование иммортализованного фенотипа. отсутствие в опухолевых клетках репликативного старения связано с включением тепомеразного механизма восстановления и поддержания постоянной длины теломер Способность опухолевых клеток преодолевать исходную репрессию теломеразы - основной механизм формирования их иммортальности.

6. Ослабление индукции апоптоза

Приобретенная резистентность к апоптозу является признаком большинства, если не всех опухолевых клонов. Уход от апоптоза резко повышает жизнеспособность неопластической клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Опухолевые клетки приобретают резистентность к апоптозу различными путями. На сегодня установлено, что к ослаблению индукции апоптоза могут привести потеря экс лрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала в митохондриям и ингибирование проницаемостими митохондриальной мембраны для цитохрома С; блокирование активаций и/или резкоеуменьшение времени жизни казнящих каспаз.

7. Стимуляция неоангиогенеза

Ангиогенез - формирование сосудистой сети - характеризуется увеличением количества сосудов за счет ветвления и разделения первоначальных капилляров. Чтобы дорасти до крупных размеров, начинающиеся опухоли должны развить способность к ангиогенезу. Идентифицированы две фазы опухолевого роста: аваскулярная и васкулярная. Аваскупярная фаза является самоограничивающейся и заключается в обеспечении роста опухоли путем диффузии питательных веществ и продуктов катаболизма через опухолевую поверхность. первичный, и метастатический растущий опухолевый очаг

обходятся без васкуляризации до тех пор, пока не достигнут диаметра в 1-2 мм. Дальнейший опухолевый рост нуждается в своих сосудах, которые обеспечивают клетки питательными веществами и кислородом. В отсутствие доступа к адекватному кровоснабжению опухолевые клетки некротизируются и/или вступают в апоптоз. Тем самым ограничивается увеличение объема опухоли и/ипи метастаза независимо от того, насколько высокими пролиферативными возможностями обладают сами опухолевые клетки. первых. Васкулярная фаза роста опухопи представляет собой фазу быстрого распространения сосудов из опухоли в окружающие ткани. Процесс образования сосудов в опухоли, как и в нормальной ткани, заключается в ангиогенной стимуляции самой опухолью пролиферации эндотелиальных клеток капилляров окружающей стромы, их миграции в прилегающую к сосуду ткань опухоли и образование новых капилляров (рис. 3.18). Активно пролиферирующие эндотелиальные клетки выделяют протеазы. Они расщепляют базальную мембрану сосудистой стенки и внеклеточный матрикс, чем облегчается проникновение эндотелиальных клеток в строму опухоли и/или органа. Новые кровеносные сосуды образуются, когда эндотелиальные клетки из стенки небольших сосудов прикрепляются к окружающему их внеклеточному матриксу и начинают делиться. Их деление и сам процесс формирования кровеносных сосудов связан с каскадом молекулярнобиохимических реакций, регулируемыми факторами ангиогенеза. ключевую роль в индукции ангиогенеза нормальных тканей, большинства солидных опухолей и в развитии метастазов играет ростовой фактор эндотелия сосудов. В качестве регуляторов ангиогенеза выступают также ростовые факторы фибробластов. Названные ангиогенные факторы .секретируются самими опухолевыми клетками и/или клетками воспалительного инфильтрата новообразований, например макрофагами.

8. Способность к инвазии и метастазированию

Проникновение в окружающие здоровые ткани и сопряженное с ним образование вторичных очагов опухолевого роста - два основных свойства злокачественного роста. Метастазированию предшествуют

размножение опухолевых клеток и инвазия их в окружающую опухоль строму. На патогенетическом уровне они тесно связаны между собой, что и оправдывает их объединение в единое свойство опухолевых клеток.Так, раковая клетка вначале освобождается от прикреплений к соседним клеткам, «проламывает» базальную мембрану своего эпителия, потом преодолевает стромальную ткань и далее проникает в сосуд через его базальную мембрану. По сосудам эта клетка перемещается из первичной опухоли в удаленные от нее здоровые органы и ткани, в которых она в обратном порядке проходит ступени указанного «проламывания» (из сосуда в стромальную ткань). Последовательность инвазии: а) разъединение и обособление злокачественных клеток; б) прикрепление опухолевых клеток к внеклеточному матриксу; в) расщепление внеклеточного матрикса; г) минрация опухолевых клеток. К механизмам метастазирования относятся: а) интравазальная инвазия опухолевых клеток (Проникновение опухолевых кпеток в лимфатические и кровеносные капилляры осуществляется путем ферментолиза сосудистых стенок); б) Циркуляция злокачественных клеток по лимфо- и/или гематогенному руслу. (При попадании в сосуд клетки должны перенести процесс транспортировки, поскольку часто их гибель связана с относительно большей чувствйтёльностью к иммунным и неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток во время циркуляции. Вначале они покрываются фибрином и тромбоцитами, формируя микротромооэмбол с опухолевой «сердцевиной», что свидетельствует о важной ролй системы гемостаза в механизмах развития гематогенных метастазов.); в) Опухолевая эмболия представляет собой внутрисосудистый этап метастазирования и характеризуется тем, что циркулирующие в сосудах опухолевые клетки весьма подвержены разрушающему воздействию иммунной системы и в частности NK-клеток, вследствие чего образуются микротромбоэмболы.

9. Изменения морфологии/движения клеток

Неопластические клетки приобретают так называемый опухолевым локомоторный фенотип. В основе повышенной подвижности опухолевых клеток лежат нарушения ряда морфогенетических реакций. К таким реакциям нормальных клеток относят функционирование цитоскелетной системы, распластывание и фокальные контакты, локомоция, и межклеточные взаимодействия.

13. Биологические особенности опухолевого роста

1. Атипизм

А) морфологический:

а. клеточный – больше в размерах, извитые мембраны, множественные ядра, большее количество ядрышек и рибосом, резко выраженная митотическая активность

б. тканевой – имеет строму и паренхиму, межклеточное вещество, есть нормальные клетки

Б) функциональный (биохимический)

Биохимический состав опухолевой ткани такой же, как и в нормальных клетках, различия только количественные.

В) иммунологический

Опухоль любой ценой теряет антигенную структуру, чтобы иммуннокомпетентные клетки их не распознали (способ выжить); исключение составляют меланома и почечно-клеточный рак.

2. Автономность роста – независимость от регуляторных систем организма и приобретение ею способности к самоуправлению. При аутокринном механизме клетки опухоли могут одновременно секретировать сигналы ппя пролиферации /факторы роста) и рецепторы для них, что позволяет делящимся клеткам неоплазмы не реагировать на внешние регуляторные влияния организма и быть независимыми от них. Паракринный механизм связан с секрецией факторов роста опухолевыми клеткашги действием их на соседние клетки.

3. Кинетика опухолевых клеток

Клеточный цикл такой же, как и у нормальной клетки. Часто клеточный цикл длится больше, чем у нормальной клетки.

4.Инвазивный рост опухлей

Заключается в прямом проникновении (прорастании) опухолевых клеток в окружающие ткани и является одним из основных свойств злокачественности.

5.Рецидивирование - возникновение опухоли на том же самом месте после ее хирургического удаления или излечения с помощью лучевой терапии или химиотерапии.

6. Метастазирование (лимфо-, гематогенное, имплантационное)

7. Влияние на организм – раковая кахексия. Синдром истощения и слабости организма, возникающий при злокачественных опухолях в периоде, близком к терминальному, получил название «раковой» кахексии.

14. Канцерогенные агенты, их классификация и общая характеристика

Канцерогеном... называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности ответа. Канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками». Канцерогены не только непосредственно вызывают стойкие изменения генотипа клетки, но и опосредованно создают в организме условия, способствующие выживанию малигнизированной клетки.

Коканцерогены - немутагенные факторы (промоторы), усиливающие эффект канцерогенных агентов. Коканцерогенез - усиление мутагенного действия канцерогена соединениями, которые стимулируют пролиферацию клеток, инактивируя белки-продукты антионкогенов или усиливая передачу ростостимупирующих сигналов.

Синканцерогены - канцерогенные факторы, вызывающие усиленное образование опухолей при их совместном воздействии с другими канцерогенами, а синканцерогенез - усиленное образование опухолей при комбинированном действии нескольких известных канцерогенов.

Канцерогенные агенты делят, в значительной степени условно, на 3 вида: химические, физические и биологические.

15. Химические канцерогены. Классификация, механизм действия.

Канцерогены-агенты способные вызывать или ускорять рак, независимо от механизма действия.

Общие свойства:

1)По механизму действия: -прямые( при глотании)

-непрямые (после метаболизма)

2) длительный латентный период (десятки лет)

3) Зависимость: доза-время-эффект.

4)Без пороговое действие(даже одна молекула)

Виды: 1) группа

2)источник

3)мишень

a) 1-ПАУ: 2-вырабатывается от действия газовой плиты; дым заводских труб; выбросы металлургической и коксохимической промышленности, отходы нефтехимии, дым ТЭЦ и выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания; табачный дым. Немало их образуется при сжигании опавшей листвы.3-воздействуют на кожные покровы и органы дыхания.

b) 1-Бензол и его галогены: 2-нефть;пластмала, каучук, резина.3-действует на стволовые клетки.

c) 1-Ароматические амино- и азото- соединения: 2-лаки, краски 3-органы мочевыделительной системы(анилиновый рак)

d) 1-Нитрозосоединения: 2-все продукты копчения( кирпичный цвет), консерванты;3-ЖКТ, печень, ГМ

e) 1-Металлы( Ni , Be , хром): 2-добыча руды, выплавка металлов; 3-Дыхательные пути.

f) 1-Асбест: 2-добыча асбеста, производство труб; 3- кровь плевра, брюшина мезотелиома.

g) 1- Полихлорвинил: 2-медицина( протезы, катетеры), упаковочная тара. 3-гемобластозы, саркомы

h) 1-Природные канцерогены: 2-споровые грибки 3-восприимчивы дети, печень

i) 1- лекарст.препараты:2-(цитостатики, анаболики)3-индуцированные раки, печень

j) 1- смолы и табачный дым:(ПАУ)3-рак легкого

k) 1- питание:2-жиры животного происхождения 3-ожирение-рак желудка

l) 1 -алкоголь(крепость!):3-полость рта, глотка

m) Профессиональные канцерогены

n) Канцерогены жилища(ПАУ, изотопы урана)

o) Вода

p) Трансплацентарная(мать-плацента-ребенок)

16. Физические канцерогены. Классификация, механизм действия.

a) Ионизирующее излучение-естественный радиационный фон(космическое, земная кора человек)

<< < предыдущая 1 2 3 / 27 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 следующая > >>