Антипириновый тест для оценки метаболической функции печени.
Наиболее распространенным путем метаболической элиминации лекарств разных фармакологических групп из организма человека являются окислительные процессы.
Ещё в конце 60-х годов было показано, что метаболическое окисление ряда препаратов (антипирина, фенилбутазона, нортриптилина) коррелирует с фармакокинетикой других лекарственных препаратов, окисляющихся теми же ферментными системами.
Поэтому появилась идея использования метаболического маркёра, активность которого остаётся у взрослого человека в основном постоянной и который малотоксичен.
Таким маркёром после ряда исследований был избран антипирин и предложена антипириновая проба.
При печеночной недостаточности период полувыведения лекарственных средств возрастает, Cl уменьшается.
Антипириновая проба.
Для оценки Cl антипирина проводится антипириновая проба. Больному утром до еды дают 1 г антипирина, затем в течение суток через каждые 2 ч отбирают пробы слюны. Затем оценивают характер изменений концентраций антипирина в слюне и, исходя из того, что концентрации антипирина в плазме крови пропорциональны концентрациям в слюне, оценивают Cl антипирина у данного больного.
Рассмотрим следующий пример.
Исследованиями по сравнению Cl антипирина и пропранолола в норме и при циррозе печени установлено следующее:
1) средний Cl антипирина у взрослых людей в норме составляет около 46,4 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 19,1 мл/мин;
2) средний Cl пропранолола у взрослых людей в норме составляет около 850,2 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 349,97 мл/мин;
3) если Cl антипирина снижен, к примеру, на 20%, то надо либо снизить дозу на 20%, либо изменить интервал дозирования, увеличив его на 20%.
Кумуляция лекарств.
Т1/2 сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарственного препарата или его распределения. Заболевание может повлиять и на другие физиологические параметры, Vd и Cl.
Например, у больных с хронической почечной недостаточностью снижен Clпоч бензилпенициллина и соответственно увеличен Т1/2 (почти в 10 раз). Увеличение Т1/2 бензилпенициллина при этом столь велико, что требуется непременная коррекция режимов дозирования для предотвращения кумуляции и побочных эффектов.
При повторном введении лекарственного препарата он может накапливаться в организме до тех пор, пока не прекратится введение. Это связано с тем, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2, то может возникать кумуляция.
Кумуляция обратно пропорциональна той части дозы, которая выведена за 1 интервал между последовательными приёмами препарата. Общепринятый показатель кумуляции обозначают как фактор кумуляции (Fc):
Fc = 1 / Dx , (10)
где Dx – доля дозы, выведенная за один период между повторными введениями.
Для лекарственного препарата, который назначается через интервал, равный 1 Т1/2, Fc равен 1/ 0,5 или 2, а через интервал, равный 2 Т1/2 (когда из организма удалено 0,75 от введенной дозы), Fc = 1/ 0,75 = 1,33.
Например, поскольку у теофиллина Т1/2 равен 8,1 ч (справочные табличные данные), то если назначать его каждые 6 ч, Fc = 1/0,625 = 1,6.
Fc определяет отношение стационарной концентрации, достигаемой после введения первой дозы. Так, максимальная концентрация после повторного введения при стационарном уровне концентраций будет равна предшествующей максимальной концентрации после введения первой дозы, умноженной на фактор кумуляции.
Задание № 1.
1. Что называют клиренсом?