Стационарное кинетическое состояние – это такое состояние, когда среднее значение концентраций за интервал между двумя последовательными приёмами препарата остается постоянным.
Одна из целей клинической фармакологии заключается в поддержании стационарных концентраций в границах терапевтического диапазона, на уровнях ниже токсических концентраций в плазме крови или других биологических жидкостях или тканях. Сопоставление эффектов и концентраций приводит к установлению «терапевтического диапазона» изучаемого препарата. Однако существующие в литературе данные обычно являются средними по какой-либо группе больных и не могут быть использованы для индивидуального лечения конкретного больного. Только непосредственное измерение концентраций у каждого больного может помочь в его лечении, т.к. позволяет контролировать его клиническую реакцию на препарат.
Стационарной концентрации (Css), равной по величине средней терапевтической (из таблиц), можно достичь, если скорость введения препарата (Vввед) равна скорости его элиминации:
V введ = Cl x Css , (2)
где Cl – клиренс.
Таким образом, если известна величина эффективной терапевтической концентрации препарата в плазме крови, то, умножив её на Cl препарата, можно получить Vввед.
Заменив в уравнении (2) Css на Ct, можно определить необходимую Vввед для обеспечения поддерживающей дозы лекарственного препарата:
V введ = (Vel)ss = Cl x Ct, (3)
где (Vel)ss – скорость элиминации лекарственного препарата в стационарном состоянии; Ct – средняя терапевтическая концентрация лекарственного препарата.
Таким образом, если желаемая Ct известна, Cl у данного пациента определяет Vввед. Если лекарство вводится путём с биодоступностью ниже 100%, Vввед, рассчитываемая по уравнению (3), должна быть изменена. Для введения внутрь:
V введ внутрь = ( V введ) / ( F ), (4)
где F – биодоступность.
Если режим назначения лекарственного препарата прерывистый, то поддерживающая доза рассчитывается по формуле:
ПД = V введ внутрь х D t , (5)
где Dt – интервал между введениями.
Заметим, что Css, достигаемая при постоянной инфузии, или Ct после прерывистого введения зависят только от Cl. Знание Vd и периода полувыведения лекарственного препарата не нужно для предсказания его средней концентрации в плазме.
Пример расчёта ПД.
Для купирования приступа психомоторного возбуждения или эпилептического статуса необходима целевая терапевтическая концентрация диазепама, лежащая в диапазоне от 0,1 до 0,4 мг/л. Выберем величину 0,3 мг/л, лежащую внутри этого диапазона, и проведем расчёты для неё. Мы можем использовать для расчёта показатель среднего Cl диазепама, т.е. 1,62 л/ч/ 70 кг (взятый из табличных данных по препарату в справочнике). Так как лекарство должно вводиться в виде внутривенной инфузии, то F = 1.
V введ = Cl x ТС = 1,62 л/ч/70 кг х 0,3 мг/л = 0,49 мг/ч/70 кг.
Следовательно, у этого больного расчетная скорость инфузии должна быть около 0,5 мг/ч/70 кг.
После купирования приступа врач может решить поддерживать полученный уровень диазепама в плазме введение его перорально каждые 12 ч, чтобы приблизиться к уровню концентрации при внутривенной инфузии.
F диазепама составляет 0,95 (табличные данные).
Когда интервал между приёмами равен 12 ч, величина каждой ПД (см. далее формулу (10)) должна определяться следующим образом:
ПД = ( V введ х интервал между приёмами)/ F = (0,49 мг/ч х 12 ч)/ 0,95= = 6,2 мг.
Таблетка или капсула, содержащая близкую к расчётной (5 мг), может быть назначена для приёма через 12-часовые интервалы, а если лекарство дают один раз в день – 10-12 мг.
Нагрузочная (ударная) доза (НД).
Когда время достижения стационарного состояния ограничено, желательно ввести сначала НД, которая быстро повысит концентрацию лекарственного препарата в плазме до терапевтического уровня. Теоретически необходимо рассчитать величину НД, а не Vввед и в первом приближении этого достаточно.
НД = Vd x Ct (6)
Ударная доза должна обеспечить Ct сразу после введения первой дозы, поэтому она равна Vd x Ct. Например, если для купирования приступа психомоторного возбуждения необходима Ct равная 0,3 мг/л, а средний Cl диазепама равен 1,62 л/ч/70 кг, то чтобы рассчитать ударную дозу диазепама для приёма внутрь, нужно Vd диазепама, равный 77 л (табличные данные), умножить на Ct, тогда НД = 23 мг (77л х 0,3 мг/л). Для большинства лекарств НД может вводиться тем или иным способом однократно.
Период полувыведения.
Для количественного описания процесса элиминации используется ещё один важный параметр, который называют периодом полувыведения лекарственного препарата (Т1/2) из организма (его также называют периодом биологического полураспада, периодом биологической полужизни препарата, периодом полусуществования, полуэлиминации и т.д.). Он характеризует скорость уменьшения содержания препарата в исследуемых жидкостях и тканях организма. Наиболее часто его используют как показатель выведения лекарственных препаратов из плазмы крови. Он равен времени, за которое концентрация препарата уменьшается вдвое.
Между Т1/2 и константой элиминации лекарственного препарата из плазмы крови (Kel) существует простая связь:
Т1/2 = 0,7 / Kel , (7)
где 0,7 – константа связи между Kel и Т1/2 при фармакокинетическом моделировании (ln2 = 0,7).
Т1/2 можно использовать как показатель интервала времени, в течение которого проявляются фармакологические эффекты лекарственного препарата. Длительность действия лекарственных препаратов в значительной степени зависит от вводимой дозы и Т1/2.
За 1 Т1/2 из организма выводится 50% дозы, за 2 – 75% дозы, за 3 – 87,5% дозы, а за 4 – 94% дозы и в организме остаётся около 6% введенной дозы.
Т1/2 также выражает связь между Vd и Cl. В простейшем случае он равен:
Т1/2 = 0,7 х Vd / Cl . (7а)