Терапевтическая концентрация – это концентрация лекарственного препарата в плазме крови, приводящая к развитию полноценного терапевтического эффекта.
Суточная доза равна разовой, умноженной на число введений в течение суток.
Как найти связь между дозами, интервалами между введениями и различными фармакокинетическими параметрами?
Существует тесная связь между дозой и терапевтической концентрацией. Она равна произведению терапевтической концентрации на объём распределения препарата в плазме крови.
Например, для диазепама
Терапевтическая концентрация = 100 - 400 нг/мл = 100 - 400 мкг/л;
Объём распределения диазепама = 77 л;
Разовая доза = 5 –10 мг.
Умножим нижнюю границу терапевтической концентрации на объём распределения:
Разовая доза = 100 мкг/л х 77 л = 7700 мкг = 7,7 мг,
что примерно составляет 8 мг, т.е. мы как раз и попадаем в диапазон от 5 до 10 мг на приём.
Объём распределения.
Один из основных фармакокинетических параметров, который можно использовать для расчёта терапевтических концентраций лекарств, а также скоростей распределения лекарств в ткани и их удаления из организма, - это объём распределения (Vd) лекарственного средства.
Формально Vd определяется как количество лекарственного препарата в организме, деленное на начальную концентрацию лекарственного препарата (Co) в плазме крови после внутривенного введения:
Vd = D / Co , (1)
где D – доза лекарственного препарата.
Vd можно определить как воображаемый объём (меру кажущегося пространства), способный вместить лекарственный препарат.
Обычно Vd значительно превосходит не только объём циркулирующей крови, но даже реальный объём организма. Это связано с тем, что Vd является показателем степени распределения лекарственного препарата в ткани.
Пример расчёта Vd .
Если в ткани попадает 99% введенной дозы, а в плазме крови остаётся 1% этой дозы, то, полагая, что средний объём циркулирующей крови в организме взрослого человека равен 5 л, можно рассчитать Veda такого препарата.
Пусть D = 0,1, тогда 1% в плазме крови составит
D пл =0,01 x D = 0,001 г.
Разделив эту величину на Vкрови = 5 л, получаем примерную величину концентрации в плазме крови сразу после внутривенного введения
Спл = D пл / V крови = 0,001 г / 5 л = 0,002 г/л.
Разделив введенную дозу на эту концентрацию, получаем вероятный Vd:
Vd = D / C пл = 0,1 г / 0,002 г/л = 500 л или 7,14 л/кг (если полагать, что средняя масса взрослого человека 70 кг).
Таким образом, то, что Vd рассчитанный из формулы (1), является кажущимся объёмом, можно видеть при сравнении Vd лекарств с некоторыми физическими объёмами в организме (например, объёмом циркулирующеё крови). Vd может значительно превышать любой физический объём, т.к. Vd – это объём необходимый для того, чтобы равномерно распределить количество лекарственного препарата в той концентрации, которая определяется в крови, плазме или водной части плазмы по всему организму. Например, у атропина Vd = 120 л/ 70 кг, а у имипрамина Vd = 1600 л / 70 кг, что во много раз превышает, не только объём циркулирующей крови, но и объём всего организма в целом.
Лекарственные препараты с очень высокими Vd характеризуются значительно более высокими концентрациями в тканях, чем в плазме крови.
Препараты, которые задерживаются внутри сосудистого русла, имеют минимально возможный показатель Vd, эквивалентный объёму крови, в которой они распределены. Например, хлорпропамид имеет один из наиболее низких известных Vd – около 6,8 л / 70 кг.
Биодоступность.
Биодоступностью (биоусвояемостью) лекарственного средства называется оставшаяся после всасывания и метаболизма часть неизменённого лекарственного препарата, которая попадает в системный кровоток после любого способа введения.
Для внутривенного введения любого лекарства, хорошо растворимого в биологических жидкостях, биодоступность равна 1 или 100%.
Биодоступность после энтерального введения лекарств представляется, как процент от дозы, попавшей в системный кровоток.
Для лекарственных форм, вводимых энтерально, биодоступность может быть менее 100% по двум основным причинам: из-за неполного всасывания и из-за метаболизма при первом прохождении через печень.
Поддерживающая доза (ПД).
В большинстве клинических ситуаций лекарство вводят так, чтобы поддерживать его постоянный уровень в организме, т.е. с каждой дозой должно вводиться количество препарата, достаточное для восполнения элиминированного после предыдущей дозы.
Обычно лекарственная терапия связана с длительным введением лекарственных средств в организм больного. В связи с этим мониторинг (контроль) концентраций в плазме крови протекает в условиях так называемого стационарного состояния. С точки зрения фармакокинетики это состояние когда среднее значение концентрации за отдельный интервал между двумя последующими приёмами или введениями препарата не изменяется.