110 Методы скрининговой диагностики патологии шейки матки.
В настоящее время для проведения скрининга рака шейки матки используются следующие скрининговые тесты: мазок (тест) Папаниколау (Papanicolaou test, Pap test, Pap-smear test) и жидкостная цитология, ВПЧ-тест (методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, Digene test), визуальный метод с взятием проб (альтернатива для развивающихся стран).
Мазок Папаниколау – основа цитологического скрининга. Широкое применение в клинической практике мазка Папаниколау обусловлено рядом причин. Метод хорошо изучен, давно и широко используется, что позволило разработать программы обучения персонала и контроля качества. Тест обладает 85%-ной специфичностью и 66%-ной чувствительностью. К недостаткам метода можно отнести отсроченность результатов и возможность получения ложноотрицательных результатов (причины: 70–90% – плохой забор материала для цитологического исследования, 10–30% – ошибочная интерпретация данных). Для эффективной цитологической диагностики очень важно получить полноценный мазок, так как неправильное взятие материала и неправильное приготовление препарата могут привести к ошибочному цитологическому диагнозу. Напомним основные правила взятия мазка: его необходимо брать с поверхности экзоцервикса, переходной зоны и из эндоцервикса. Мазок не следует брать ранее 48 часов после полового контакта, а также использования лубрикантов, раствора уксуса или Люголя, тампонов или спермицидов, во время менструации, в период лечения другой генитальной инфекции, после вагинального исследования, спринцевания, ультразвукового исследования. Правильно и качественно взять материал помогают специальные инструменты – шпатели или специальные щеточки для забора цитологического материала. Жидкостная цитология. В настоящее время все большее распространение получает метод жидкостной цитологии, который обладает такими преимуществами:
- размещение материала не на стекле, а в транспортной жидкости;
- Сохранение морфологических, иммуноцитохимических и генетических свойств клеток;
- тонкослойный мазок (он не загрязнен воспалительными и кровяными элементами);
-более высокая чувствительность по сравнению с мазком Папаниколау;
- возможность компьютерной интерпретации большого числа мазков;
- возможность одновременного исследования клеточного материала из одного флакона на ВПЧ (ВПЧ-тест) и цитологию (мазок Папаниколау);
- возможность проведения дополнительных, уточняющих исследований, например выявления иммуноцитохимических биомаркеров p16 и Ki-67.
В классификации по Папаниколау описано пять цитологических картин:
· первая – нормальная цитологическая картина;
· вторая – изменение морфологии клеток (небольшое увеличение ядра и появление клеток метаплазированного эпителия), обусловленное воспалительным процессом во влагалище и (или) шейке матки;
· третья – единичные клетки с аномалией ядер и цитоплазмы (дискариоз) – подозрение на злокачественное новообразование;
· четвертая – отдельные клетки с явными признаками озлокачествления;
· пятая – большое число типично раковых клеток – диагноз злокачественного новообразования не вызывает сомнений.
Недостатком данной классификации является то, что в ней не учитываются цитологические изменения, обусловленные ВПЧ. Терминологическая система Бетесда была предложена, когда была изучена роль ВПЧ в генезе рака шейки матки. Согласно системе Бетесда начальным компонентом 93 интерпретации цервикальных мазков является оценка адекватности образца, так как его качество влияет на чувствительность цитологического метода. Система предполагает два вида образцов: удовлетворительный (наличие или отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации) и неудовлетворительный. В системе выделено три категории мазков: норма, мазки неопределенного значения (atypical squamous cells of undetermined significance – ASCUS) и с внутриэпителиальными поражениями (предраковые) низкой (low-grade squamous intraepithelial lesions – LSIL) и высокой (high-grade squamous intraepithelial lesions – HSIL) степени.
ВПЧ-тест. В результате подтверждения этиологической роли ВПЧ в развитии рака шейки матки тестирование на ВПЧ стало обязательным элементом скрининга этого заболевания. Во многих клинических исследованиях было показано, что ВПЧ-тест на выявление ДНК-содержащих вирусов дает возможность количественного определения ДНК ВПЧ, вирусной нагрузки, обладает высокой чувствительностью при поражениях высокой степени (80–100%).
ВПЧ-тест как метод первичного скрининга может быть рекомендован только в случае первичного обследования, случайного мониторинга, его следует проводить параллельно с жидкостной цитологией или другими скрининг-тестами. Данный метод нельзя использовать при диагностике женщин до 30 лет.
Визуальный метод оценки. Визуальный метод оценки основан на осмотре шейки матки после применения 3%-ного раствора уксусной кислоты и пробы Шиллера. К достоинствам данного метода относятся его простота и доступность, низкая цена, возможность немедленной оценки результатов, а к минусам – субъективность в оценке результатов, чувствительность 67–79%, специфичность 49%. Методы визуального скрининга рекомендованы к применению только при первичном исследовании или случайном мониторинге. Данный метод малоэффективен у пациенток в постменопаузе.
Кольпоскопия – высокоинформативный и недорогой метод ранней диагностики заболеваний шейки матки, с его помощью можно обнаружить аномальный эпителий на шейке матки, стенках влагалища и вульве. Его чувствительность составляет 45–65%, специфичность – 10–48%. Точность кольпоскопического заключения зависит от опыта врача, но даже грамотные специалисты ошибаются в 26–42% случаев при наличии цервикальной интраэпителиальной неоплазии второй степени. Гистологический метод. «Золотым стандартом» диагностики предрака и рака шейки матки считается гистологический метод, но его широкое использование ограничено высокой стоимостью, невозможностью использовать многократно и тем, что он не является скрининговым (используется в клинической практике только на этапе окончательной постановки диагноза).
111. Заболевания шейки матки. Диагностика, принципы лечения.
В шейке проходит разграничение многослойного плоского эпителия влагалища и циклического эпителия (эндометрия) полости матки. Именно в области этой границы и происходит патологическая трансформация эпителиальных клеток, способствующая развитию фоновых и предраковых состояний и последующему злокачественному росту.
Патологические процессы шейки матки делятся на:
а) фоновые
1) гиперпластические, связанные с гормональными нарушениями (эндоцервикоз, полип, папиллома, лейкоплакия, эндометриоз)
2) воспалительного характера (истинные эрозии, острый и хронический цервицит разной этиологии)
3) посттравматические (разрыв, эктропион, рубцовые изменения, шеечно-влагалищный свищ)
б) предраковые - дисплазия шейки матки - морфологический термин, который характеризует интенсивную пролиферацию атипических клеток с нарушением нормального расположения слоев шейки матки; основу дисплазии составляют процессы пролиферации и структурной перестройки базальных и парабазальных клеток плоского многослойного эпителия шейки матки, но без вовлечения в процесс поверхностного слоя и стромы. Дисплазия развивается на фоне незрелой метаплазии многослойного плоского эпителия, бывает:
1) легкая дисплазия - ограничение процесса в пределах базального и парабазального слоев
2) умеренная дисплазия - распространение процесса на половину, 2/3 толщины эпителиального пласта
3) тяжелая дисплазия - поражение всего эпителиального пласта.
Дисплазия эпителия наблюдается как в неизмененной слизистой оболочке, так и в участках шейки матки, пораженных эндоцервикозом, полипами в фазе их эпидермизации.
Классификация патологии шейки матки Я.В.Б о хм а н а:
I. Воспалительные заболевания шейки матки (истинная эрозия, цервицит, эндоцервицит, острые и хронические септической и специфической этиологии)
II. Фоновые процессы
1. Псевдоэрозия (различные варианты с травматическими повреждениями — эрозированный эктропин и деформация шейки матки).
2. Лейкоплакия
3. Эритроплакия
4. Полипы
5. Плоские кондиломы
III. Предраковый процесс — дисплазии (слабая, умеренная, тяжелая).
IV. Преинвазивный рак (интраэпителиальный рак).
V. Микроинвазивный рак.
VI. Инвазивный рак (плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий, аденокарцинома, диморфный железисто-плоскоклеточный, низкодифференцированный).
Характеристика фоновых заболеваний матки:
а) лейкоплакия - обычно развивается в процессе каких-то стадий псевдоэрозии, при этом могут наблюдаться различные аномальные явления: избыточное ороговение эпителия шейки матки (гиперкератоз), неполное ороговение с наличием ядер и отсутствием кератогиалинового слоя в клетках чешуйчатого эпителия (паракератоз), погружение ороговевающих эпителиальных островков в подлежащую ткань между соединительно-тканными сосочками (акантоз).
Морфологически (гистологически) выделяют лейкоплакию:
1) простую - с отсутствием выраженной пролиферации клеток базального слоя эпителия или, при ее наличии, отсутствием атипии
2) с атипией - при выраженых пролиферативных процессах с явлениями атипии клеток, считается предраковым состоянием. При этом участки лейкоплакии возвышаются над поверхностью слизистой с сосочковыми образованиями.
б) эритроплакия - красные участки слизистой шейки матки с резко истонченным эпителиальным покровом за счет атрофии; они имеют неправильную форму, легко кровоточат при дотрагивании.
Гистологически определяется истончение эпителиального покрова с явлениями дискератоза, в истонченном эпителиальном слое появляются парабазальные и базальные клетки с явлениями дискариоза, в строме определяется выраженная сосудистая и лимфоидная сеть, гистиоцитарная инфильтрация.
в) полипы шейки матки - разрастания на шейке матки (чаще в стенках цервикального канала) в виде ножки с соединительнотканным остовом (стержнем), покрытым многослойным плоским или цилиндрическим эпителием с железистыми структурами в толще.
Различают простые (сформировавшиеся железистые или железисто-фиброзные образования без пролиферативных изменений) и аденоматозные (образования с пролиферативной активностью железистых структур с перестроечными процессами очагового или диффузного характера) полипы. Если поверхность полипа покрыта многослойным плоским эпителием, то она имеет гладкий вид с открытыми протоками желез и древовидноветвящимися сосудами. При перекрытии цилиндрическим эпителием характерна сосочковая поверхность, сходная с эктопией. Гистологически полипы разделяются на следующие виды: железистые, железисто-фиброзные, чисто фиброзные, ангиоматозные и эпидермизирующиеся. Нередко в полипах находят воспалительные изменения, проявляющиеся инфильтратами из различных форм лейкоцитов и плазматических клеток. При нарушении кровообращения в полипах развиваются отеки, плоскоклеточная метаплазия, кровоизлияния и очаги некроза. Нередко они сочетаются с различными формами патологии шейки матки (лейкоплакия, псевдоэрозия) и заболеваниями других генитальных органов (аднекситы, кольпиты, полипы эндометрия и др.). Полипы с пролиферативными процессами считаются прогрессивными, особенно при появлении резервно клеточной гиперактивности. При явлениях пролиферации отмечается прогрессирование и рост полипа, при эпидермизации - перекрытие железистых структур многослойным плоским эпителием и остановка роста (регрессирование). Полипы с дисплазией относятся к предраковым состояниям.
г) плоские кондиломы шейки матки - аномальные разрастания многослойного плоского эпителия по типу акантоза (погружение ороговевающих эпителиальных островков в подлежащую ткань между соединительнотканными сосочками) с удлиненными сосочками. Чаще всего это разновидность вирусных поражений половых путей наряду с остроконечными (экзофитными) и инвертированными (эндофитными) кондиломами.
Клиника при фоновых и предраковых заболеваниях шейки матки: 1) специфические жалобы отсутствуют, процессы, как правило, протекают бессимптомно 2) могут отмечаться жалобы, свойственные сопутствующим заболеваниям (воспалительным, эндокринным).
Диагностика - ведущую роль играют:
1) данные осмотра в зеркалах - обращается внимание на поверхность шейки матки, ее цвет и рельеф, форму наружного зева, характер секрета цервикального канала и влагалища. Легко определяются полипы, остроконечные и плоские кондиломы, эрозированный эктропион с повреждениями и деформацией шейкл матки. Характерный вид имеют участки лейкоплакии (белесоватые пятна) и эритроплакии (ярко-красные пятна с нечеткими контурами)
2) бактериоскопические и бактериологические исследования по выявлению различных специфических и неспецифических возбудителей (палочковая флора, кокки, трихомонады, гарднереллы, хламидии), а также специальные вирусологические исследования по выявлению вируса герпеса (HPV-1) и папилловируса (HPV-2.)
3) гормональные исследования - определяются гормоны в сыворотке крови и их экскреция с мочой
4) кольпоскопия с пробой Шиллера (обработка шейки матки 2% раствором Люголя) - равномерное бурое окрашивание отмечается при здоровой шейке, покрытой нормальным эпителием с достаточным содержанием гликогена в клетках; наличие йоднегативных участков свидетельствует о резком снижении гликогена в клетках покровного эпителия шейки матки, что может быть характерным для раковых и атипичных клеток, эритроплакии, лейкоплакии, рубцов, с окраской слизистой шейки гематоксилином (выявляет опухолевые клетки - синий цвет среди нормального эпителия - нежно-фиолетовый цвет), кольпомикроскопия
5) цитологическое исследование - мазки берутся до влагалищного исследования из эктоцервикса и устья цервикального канала, а при визуальной патологии — прицельно.
6) диагностическое выскабливание и гистологическое исследование биоптата шейки матки - берется прицельно с иссечением пораженного участка в пределах здоровых тканей скальпелем, с помощью электроконизатора или конусовидной ампутации шейки матки
Лечение патологических (фоновых и предраковых) состояний шейки матки предусматривает:
1) устранение патологического процесса При неосложненных вариантах лейкоплакии и эритроплакии у молодых женщин проводится консервативное лечение с контролем его эффективности в динамике, при полипах и кондиломах шейки матки показано их удаление хирургическим путем. Выбор тактики лечения при дисплазии шейки матки зависит от степени развития процесса, наличия других изменений и возраста женщины. Безальтернативное решение о радикальном вмешательстве допускается в пожилом возрасте, а также при сочетании патологии с другими заболеваниями гениталий (миома матки, аденомиоз и т.д.). Оно также показано при обнаружении участков дисплазии с лейкоплакиями, эритроплакиями и при рецидивирующих полипах.
2) сохранение специфических функций (менструальной, сексуальной, генеративной), особенно у молодых женщин;
3) профилактику рецидивов. После постановки диагноза и выбора тактики в каждом случае лечение фоновых и предраковых состояний шейки матки проводится поэтапно:
1 этап - лечение заболеваний и коррекция нарушений организма, которые могли вызвать и поддерживают существование патологии шейки матки (воспалительные процессы, гормональные и иммунные отклонения) - назначаются АБ, противовоспалительные, иммунокорригирующие средства (левамизол, метилурацил, Т-активин, тимоген), гормональные препараты, физиотерапия (ультразвук, магнитные воздействия и др.)
2 этап - коррекция нарушений биоценоза (экосреды) влагалища как имевшей место ранее, так и обусловленной антибактериальной терапией воспалительных процессов - эубиотики, содержащие живые культуры микроорганизмов из флоры человека — бифидумбактерин, лактобактерин, бактисубтил, ацилакт, бификол и др.
3 этап - хирургические вмешательства - собственно хирургическое, диатермохирургические методы, криодеструкция, лазерная деструкция и их сочетания
4 этап - послеоперационное ведение и необходимая дополнительная корригирующая терапия имеющихся нарушений - обработка влагалища и шейки матки растворами фурацилина или калия перманганата, мазей с антисептиками или антибиотиками 5 этап - диспансеризация, направленная на профилактику рецидивов и дальнейшее поддержание нормального гомеостаза - оценка общего состояния, иммунного гомеостаза, менструальной функции и при необходимости коррекция нарушений.
112 Рак шейки матки. Патогенез, классификация, клиника, диагностика, терапия
Рак шейки матки, происходя из покровного эпителия двух видов, имеет два основных гистологических варианта - плоскоклеточный (ороговевающий и неороговевающий) рак и аденокарциному из цилиндрического эпителия.
Существует два возрастных пика заболеваемости раком шейки матки - в 34-36 лет, когда преобладает плоскоклеточный рак, и в 60-62 года, когда увеличивается доля аденокарциномы шейки матки. Рак шейки матки занимает третье по частоте среди злокачественных новообразований ПО.
Этиология и патогенез : В настоящее время доказана этиологическая роль ВПЧ в возникновении данной патологии. Серотипы 16 и 18 в странах Европы и в России обусловливают около 80% рака шейки матки и тяжелой дисплазии, остальные серотипы ответственны примерно за 20% предраковых и раковых процессов шейки матки. Вирус имеет тропизм к эпителиальным клеткам и оказывает продуктивное (папилломы, кондилломы) и трансформирующее воздействие (CIN, рак).
Классификация:
Плоскоклеточный рак встречается в 85-95% всех раковых поражений шейки матки, аденокарцинома - в 5-15%.
Рак шейки матки может иметь экзофитный рост, более характерный для локализации опухоли на экзоцервиксе, и эндофитный рост, характерный для локализации злокачественного процесса в эндоцервиксе. При эндофитных формах заболевания прогноз хуже.
Для плоскоклеточного рака шейки матки гистологически характерно наличие тяжей анаплазированного эпителия ниже базальной мембраны, клетки опухоли овальной или полигональной формы, с эозинофильной цитоплазмой, характерны полиморфизм ядер, множественные и атипичные фигуры митоза.
Аденокарцинома цервикального канала под микроскопом характеризуется наличием желез, выстланных несколькими слоями атипичных клеток с высокой митотической активностью, клетки - с бледной зернистой цитоплазмой, содержащей слизь, базально расположенные увеличенные гиперхромные ядра с грубым хроматином.
В зависимости от распространенности рак шейки матки подразделяют на клинические стадии.
· Стадия 0 - рак in situ.
· Стадия I - опухоль ограничена шейкой матки:
· Iа1 - микроинвазивный рак с инвазией не более 3 мм и распространенностью по протяжению не более 7 мм (частота метастазов составляет 0,3%);
· Iа2 - микроинвазивный рак с глубиной инвазии от 3 до 5 мм при диаметре опухоли 7-10 мм (частота метастазов в регионарных лимфатических узлах достигает 13%);
· Iб - инвазивный рак шейки матки (глубина инвазии более 5 мм).
· Стадия II - опухоль распространяется за пределы шейки матки:
· IIа - инфильтрация верхней и средней третей влагалища или тела матки;
· IIб - инфильтрация параметриев, не доходящая до стенок таза.
· Стадия III - опухоль за пределами шейки матки:
· IIIа - инфильтрация нижней трети влагалища;
· IIIб - распространение инфильтрата на стенку таза, инфильтрат с гидронефрозом или вторично-сморщенной почкой.
· Стадия IV - опухоль прорастает в соседние органы либо распространяется за пределы малого таза:
· IVa - прорастание мочевого пузыря или прямой кишки;
· IV6 - отдаленные метастазы.
Клинические проявления начальных форм рака шейки матки (рак in situ, микроинвазивный рак) отсутствуют. Патогномоничными для инвазивного рака шейки матки являются контактные кровяные выделения, реже бывают ациклические кровотечения. У пациенток могут быть жалобы на гноевидные, зловонные выделения, боли, лихорадку, похудение, нарушения функции соседних органов. Подобная симптоматика соответствует неоперабельным и запущенным формам рака.
При экзофитном росте опухоли на шейке матки возможна визуализация разрастаний по типу цветной капусты красного, серо-розового или белесоватого цвета, легко разрушающихся и кровоточащих при прикосновении. При распаде опухоли на поверхности шейки матки видны серые наложения фибрина. При эндофитном росте шейка матки увеличена, бочкообразной формы, с неровной бугристой поверхностью, неравномерной розово-мраморной окраской. Ректовагинальное исследование позволяет определить инфильтраты в параметрии, малом тазу.
Кольпоскопическая картина, вызывающая подозрение на плоскоклеточный рак шейки матки, включает в себя патологические сосуды, изменение окраски очага, неровность поверхности, ацетобелый эпителий, йоднегативную окраску патологического эпителия.
При раке цервикального канала клиническая картина более скудная, а диагностика затруднена на начальных стадиях, поскольку цервикальный канал недоступен кольпоскопии. При распространенном раке цервикального канала шейка матки приобретает бочкообразную форму и плотную консистенцию. Изменения цитологической картины в цервикальном канале или эхографические признаки его патологии требуют проведения более углубленного обследования: гистероцервикоскопии, выскабливания цервикального канала с гистологическим исследованием соскоба, конусовидной биопсии шейки матки.
Для определения стадии процесса используют ректороманоскопию, цистоскопию, КТ, МРТ, ангио- и лимфографию, инструментальное исследование других органов и систем.
Лечение рака шейки матки включает воздействие на первичную опухоль (хирургическое, лучевое, сочетанное лучевое и химиотерапевтическое) и зоны регионарного метастазирования. Хирургическое лечение с удалением первичной опухоли возможно только при I и II стадиях; оно проводится в сочетании с лучевой терапией (комбинированная терапия).
При раке in situ у женщины репродуктивного возраста выполняют конусовидную конизацию шейки матки с послойным интраоперационным гистологическим исследованием, что позволяет точно определить стадию процесса и максимально сохранить здоровую часть шейки матки.
В постменопаузе при раке in situ, расположенном в переходной зоне в цервикальном канале, методом выбора является экстирпация матки.
При стадии Ia1 у молодых женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции, выполняется высокая ножевая ампутация шейки матки, у пациенток старше 50 лет - экстирпация матки с придатками.
При стадии Iа2 производят пангистерэктомию, на втором этапе - лучевую терапию. У молодых женщин, в планы которых входит деторождение, в последнее время в отдельных онкологических стационарах выполняют трахелотомию (экстирпация шейки матки, лимфатических узлов и клетчатки таза с подшиванием стенок влагалища к внутреннему зеву сохраненной матки).
У молодых женщин при стадии Iа2 возможно также выполнение экстирпации матки с трубами, при этом яичники фиксируют в области нижнего полюса почек с сохраненной сосудистой ножкой для выведения их из зоны последующего облучения. Данный подход позволяет сохранить гормональную функцию яичников и возможность суррогатного материнства для женщины.
При стадиях I6 и IIа и иногда при стадии IIб производят операцию Вертгейма (пангистерэктомию, удаление лимфатических узлов, клетчатки таза, верхней трети влагалища) и сочетанную (внутриполостную и дистанционную) лучевую либо химиолучевую терапию.
При стадиях IIб, IIIа, IIIб проводится сочетанная лучевая либо химиолучевая терапия. При стадии IV осуществляется паллиативная терапия, но при отдаленных метастазах возможна химиотерапия цисплатином.
Прогноз при раке шейки матки определяется стадией заболевания, при I стадии 5-летняя выживаемость составляет 90-98%; при II стадии - 55- 60%, при III стадии - 30-40%, при IV - менее 10%.