Фторотан (галотан, наркотан, флюотан) и другие фторуглеродные анестетики
Если наркотические свойства эфира были открыты случайно, то фторотан явился первым анестетиком синтезированным целенаправленно. Еще в 30-х годах ХХ века было установлено, что замещение в молекуле углеводорода атомов водорода на атомы галлоидов приводит к усилению наркотических свойств соединений. Однако, большинство синтезированных соединений оказывало выраженный токсический эффект, было взрывоопасно. Кроме того, многие вещества разлагались на свету с образованием фосгена и других крайне токсичных продуктов. Наконец удалось синтезировать фторуглероды, которые за свою термическую и химическую стойкость назвали «веществами с алмазным сердцем и шкурой носорога».
«Флюотан» был синтезирован в 1951 (по другим данным – в 1945) году в Англии Саклингом (Suckling). Фармакологические свойства подробно изучил Равентос (Raventos). Клинические испытания провел Джонстон (Johnstone) в 1956 году. В СССР препарат начал применяться с 1958 года в клинике проф. И.С.Жорова. В начале 60-х годов был налажен выпуск отечественного препарата «Фторотан». Во второй половине 60-х годов фторотан постепенно вытеснил эфир и стал наиболее популярным анестетиком, который применятся во всех отраслях медицины от акушерства и детской хирургии до нейрохирургии и торакальной хирургии. Однако, достаточно высокая токсичность, свойство понижать артериальное давление в совокупности с несовершенством отечественной наркозной аппаратуры (см. далее) привели к тому, что, начиная со второй половины 70-х годов, фторотан стал применяться все реже и реже, сначала комбинируясь с закисью азота, а затем и вытесняясь ей. В настоящее время для выполнения продолжительных полостных операций фторотан не применяется. Он иногда продолжает использоваться как масочный рауш-наркоз в детской хирургии, стоматологии, а так же в сочетании с миорелаксантами и ИВЛ для лечения астматического статуса и лаважа трахеобронхиального древа. Тем не менее, он включен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», утвержденный распоряжением Правительства РФ от 4 апреля 2002 г № 425-р.
Фторотан – сильнодействующий галогенсодержащий анестетик, который в 4-5 раз сильнее эфира и в 50 раз сильнее закиси азота. Он представляет собой бесцветную жидкость со сладковатым запахом. Температура кипения 50,2ºС. Разлагается под действием света с образованием токсичных продуктов. Хранится в темных флаконах. Натронной известью (поглотитель углекислоты в наркозном аппарате – см.далее) не разрушается. Пары фторотана не воспламеняются, не взрывоопасны в смеси с воздухом, кислородом, закисью азота и даже с эфиром (до 13 об.%). Данное обстоятельство позволило проводить наркозы газовыми смесями с повышенным содержанием кислорода, что способствовало развитию грудной, сердечно-сосудистой, нейрохирургии.
Этот анестетик вызывает быстрое, без неприятных ощущений вхождение в наркоз, не раздражает слизистые оболочки, угнетает секрецию слюнных и бронхиальных желез, гортанные и глоточные рефлексы, оказывает расслабляющее действие на всю гладкую и отчасти поперечнополосатую мускулатуру. Вследствие этого является мощнейшим бронхолитиком, понижает тонус матки и полностью блокирует родовую деятельность, но вместе с тем, оказывает депрессивное влияние на миокард и понижает артериальное давление за счет вазоплегии. Кроме того, фторотан угнетает функцию печени и почек, но не за счет прямого токсического действия, а за счет снижения кровотока в этих органах. Выделяется фторотан из организма в основном через легкие (80-85%), остальная часть метаболизируется в печени и выводится почками.
Концентрация паров фторотана в газовой смеси в период ввода в наркоз составляет до 2,5-3,0 об.%, в период поддержания анестезии – 0,5-1,5 об.%. При комбинированном применении с закисью азота концентрация фторотана может быть снижена до 0,5-1 об.%.
Клиническая картина фторотанового наркоза имеет существенные отличия от эфирного наркоза. В этой связи интересно привести описание ощущений во время наркоза одного из сотрудников клиники проф.И.С.Жорова, испытавшем на себе действие фторотана (1958):
«Через несколько секунд после того, как начали накапывать флюотан на обычную маску Эсмарха, я ощутил специфический слегка сладковатый запах. Чувства удушья не было и желания сбросить маску не возникало. Прошло, видимо, около минуты (по протоколу испытаний 1 минута 30 секунд) и я почувствовал, что как будто бы быстро куда-то «проваливаюсь». Затем, как при пробуждении ото сна, показалось, что кто-то тормошит, что-то снится, и я просыпаюсь. Ни головной боли, ни тошноты, ни желания спать при пробуждении не было (наркоз продолжался 12 минут). Через 15 минут после пробуждения я уже давал наркоз другому сотруднику клиники».
В течении фторотановой анестезии принято различать три стадии: начальную, переходную (возбуждение) и хирургическую (Маневич А.В., 1966).
Главными клиническими признаками, характеризующими глубину наркоза являются уровень АД и частота пульса – по мере углубления наркоза давление падает, а пульс уряжается.
Начальная стадия развивается в течение 1-2 минут и характеризуется постепенной потерей сознания, учащением дыхания и пульса, умеренным (5-10 мм рт. ст.) снижением АД. Зрачки несколько расширены, реакция на свет сохранена. Анальгезии до полной потери сознания получить не удается.
Переходная стадия не имеет четких клинических проявлений и четко определяется только у лиц исходно сенсибилизированных к нейротропным ядам (алкоголики, наркоманы). Иногда она проявляется в виде моторного возбуждения с задержкой дыхания. Иногда дыхание наоборот учащается, а пульс урежается. АД может снижаться на 20-30 мм рт. ст. Зрачки постепенно суживаются, реакция на свет сохранена. Крайне редко бывает рвота. Обычно продолжительность второй стадии не более 40-60 сек.
Хирургическая стадия развивается через 3-5 мин после начала ингаляции паров фторонана. По глубине наркоза в ней различают три уровня, которые дифференцируются по состоянию глазных рефлекмов, мышечного тонуса, пульса, АД и дыхания.
Первый уровень характеризуется прекращением движения глазных яблок, исчезновением коньюнктивальных рефлексов, сужением зрачков с сохранением реакции на свет. Тонус мышц лица и шеи снижается, на брюшной стенке – сохранен. Пульс учащается, АД незначительно понижается. Несколько уменьшается глубина дыхания.
Второй уровень регистрируется на основании того, что зрачки остаются суженными, но перестают реагировать на свет. Наступает расслабление мышц живота, замедляется пульс, заметно снижается АД. Дыхание становится поверхностным, учащенным. Появляются признаки гиперкапнии (кожные покровы приобретают багровую окраску, становятся влажными).
Третий уровень характеризуется расширением зрачков при отсутствии реакции на свет. Полная миорелаксация с угнетением дыхания. Брадикардия с критическим снижением АД. Характерно то, что кожные покровы за счет вазоплегии при этом остаются розовыми и теплыми. Проведение анестезии на третьем уровне не рекомендуется.
Пробуждение после прекращения ингаляции фторотана наступает через 3-8 мин., посленаркозная депрессия кратковременна (не более получаса), но нередко бывает тошнота и рвота, озноб, моторное возбуждение.
Осложнения фторотанового наркоза в основном связаны с возможностью быстрой передозировки препарата с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности. На фоне вазоплегии повышается эффект от введения катехоламинов, что делает опасным их применение.
Фторотановый наркоз противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, надпочечниковой недостаточности, острой кровопотере, почечной и печеночной недостаточности. Показан больным с бронхиальной астмой (ликвидирует бронхоспазм) и при угрожающем разрыве матки.
За рубежом в настоящее время галотан вышел из употребления, но применяется ряд фторсодержащих ингаляционных анестетиков: Метоксифлюран (Пентран, Ингалан), Энфлюран, Изофлюран, Севофлюран, Десфлюран с минимальным токсическим влиянием на печень и другие паренхиматозные органы. Они превосходят по анестетическому действию галотан, стабилизируют ритм сердца, снижают чувствительность сердца к адреналину, не раздражают слизистых оболочек, расслабляют мускулатуру бронхов. Концентрация в дыхательной смеси – 0,3-0,8%. В этих концентрациях препараты не взрывоопасны. В России не производятся и из-за высокой стоимости и невозможности применения в отечественных наркозных аппаратах используются крайне редко.
Важным недостатком всех фторсодержащих анестетиков является способность индуцировать так называемую злокачественную гипертермию.
Трихлорэтилен (трилен, ротилан)
Впервые синтезирован немецким химиком Фишером (Fischer) в 1864 г., однако в течение многих лет не находил практического применения. В первые годы ХХ века начал применяться в промышленности в качестве растворителя жиров. В это время были отмечены его отравляющие свойства, которые, как выяснилось позднее, были в основном обусловлены примесями. В 1934 г наркотические свойства трилена были изучены Джексоном (Jackson) в эксперименте, а с 1935 года он начал применяться в клинике Страйкером (Striker). Детально изучил клинику триленового наркоза Хьюер (Hewer), 1941г.
Трихлорэтилен представляет собой бесцветную жидкость с температурой кипения 86-88ºС. Быстро разлагается на свету и в присутствии влаги с образованием токсичных продуктов. Хранят в темных флаконах. При контакте с натронной известью (поглотитель углекислоты в наркозном аппарате – см.далее) образует крайне токсичное вещество – фосген, поэтому его нельзя применять при закрытом и полузакрытом контуре. Как анестетик в 5-10 раз сильнее эфира. Выводится из организма главным образом через легкие (85%), остальная часть метаболизируется в печени и выводится почкми. Особенностью является выраженная стадия анальгезии, позволяющая выполнять кратковременные хирургические вмешательства, обезболивать роды при концентрации препарата в дыхательной смеси 0,25-0,35 об.%. В такой концентрации не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей, угнетает гортанный и глоточный рефлексы. Обладает малой терапевтической широтой: при концентрации более 1 об.% происходит потеря сознания, а при 3-4 об.% вызывает угнетение дыхания, тахикардию, мерцательную аритмию. Противопоказан при заболеваниях печени и почек, сердца, особенно аритмиях. Используется в специальных портативных аппаратах "Трилан" для послеоперационного обезболивания и обезболивания родов. Не рекомендуется к использованию в обычных наркозных аппаратах, т.к. не может быть применен при работе с полузакрытым или закрытым контуром – при контакте с натронной известью адсорбера образует фосген, а пары препарат могут оставаться в аппарате до суток после слива его из испарителя.
Ксенон
Ксенон (Хе) химический элемент VIII группы периодической системы, атомный номер 54, атомная масса 131,29, относится к инертным газам. Название от греческого xenos — чужой (открыт как примесь к криптону). Плотность 5,851 г/л, tкип 108,1 °С. Открыт был W.Ramsey и M.Travers в 1898 г. Не имеет запаха и цвета, не горит, не поддерживает горение, имеет горьковатый вкус, вызывает чувство онемения в ротовой полости. Не подвергается в организме никакой биотрансформации, в неизменном виде выводится через легкие.
В медицине до недавнего времени использовались только радиоактивные изотопы в целях функциональной диагностики.
Первое сообщение об анестетических свойствах ксенона появились в 1946 г. в связи с исследованиями глубоководных погружений. Первое клиническое применение ксенона как анестетика было осуществлено Cullen S.C., Gross E.G. (1951). В СССР первый клинический опыт применения ксенона принадлежит Л.Н.Буачидзе и В.П.Смольникову (1962). Тем не менее, до последнего времени его использование не выходило за рамки клинического эксперимента, интерес к практическому использованию проявился только в последние годы. По мнению многих исследователей, он приближается по свойствам к идеальному анестетику. Он экологически безопасен, в отличие от закиси азота не обладает тератогенным, мутагенным, иммунотоксическим и канцерогенным действием. Приказом МЗ РФ №363 от 8 октября 1999 г. ксенон разрешен к клиническому применению как средство для наркоза.
Фармакодинамика. Ксенон в соотношении с кислородом (60:40, 70:30, 80:20) оказывает сильное анальгезирующее и анестезирующее действие. Через две минуты с момента ингаляции ксенона возникает стадия периферической парестезии и гипоальгезии, на третьей минуте - стадия психомоторной активности, на четвертой минуте - стадия частичной амнезии и анальгезии, на пятой минуте наступает стадия анестезии, соответствующая первому уровню хирургической стадии эфирного наркоза (по Гведелу). В этой стадии возможно выполнение небольших хирургических операций. Миорелаксирующие, анальгетические и анестезирующие свойства ксенона выражены сильнее, чем у закиси азота, что обеспечивает проведение небольших операций в варианте масочного мононаркоза с сохранением спонтанного дыхания пациента. Показатели гемодинамики и газообмена в течение анестезии стабильные.
Выход из наркоза быстрый. Через 2-3 минуты после отключения газа, пациенту возвращается сознание с полной ориентацией в обстановке. Ксенон не раздражает дыхательные пути, однако,
появляется ощущение сухости, осиплости голоса и металлического вкуса во рту. Анальгезия наступает от вдыхания 30-40% смеси с кислородом. Сознание утрачивается при ингаляции 65-70% смеси с кислородом. Ксенон более мощный анестетик, чем закись азота.
Фармакокинетика. Наркологический эффект ксенона прямо пропорционален его давлению в крови. При вдыхании ксенон легко распределяется в легких, быстро диффундирует и в силу низкого коэффициента растворимости его альвеолярная и артериальная концентрации быстро выравниваются. После прекращения подачи ксенона, он быстро элиминируется через легкие в неизменном виде. Через 2-3 минуты после отключения ксенона у пациента восстанавливается сознание в полном объеме. Через 4-5 минут ксенон элиминируется из организма через легкие почти полностью. В последующие 4 часа происходит постепенное, окончательное вымывание ксенона из жидких сред организма и дыхательного контура. Возможно, этим объясняется несколько пролонгированный период послеоперационной анальгезии после ксеноновой анестезии, что свидетельствует еще об одном положительном свойстве ксенона.
Показания к применению. Ксенон применяют у взрослых в качестве газообразного средства для наркоза для обезболивания хирургических операций, болезненных манипуляций, снятия болевых синдромов и болевых приступов. Используют при масочном мононаркозе и в комбинированном эндотрахеальном наркозе в сочетании с различными седативными средствами, нейролептиками, миорелаксантами и местными анестетиками. При масочном мононаркозе при сохранении спонтанного дыхания оптимальным вариантом премедекации является применение транквилизаторов. Применение наркологических анальгетиков менее целесообразно из-за возможного угнетения дыхания. Применение ксенона не имеет возрастных ограничений.
Способ применения и дозы. Ксенон вводится в организм только ингаляционным путем в виде ксеноно-кислородных смесей, в которых концентрация ксенона не должна быть выше 80%. Дыхательная газовая смесь формируется в наркозном аппарате любой отечественной конструкции (Полинаркон 2П, РО-6-Н), в которых ротаметр по закиси азота предварительно тарируется на ксенон. В зависимости от характера операции или манипуляции устанавливается заданная концентрация ксенона и кислорода, под контролем ротаметров и газоанализатора по кислороду, установленного на
каналах вдоха и выдоха. При масочном варианте ксеноновой анестезии необходимо добиться полной герметичности в системе дыхательного контура, а по достижении хирургической стадии применять ларингеальную маску. При эндотрахеальном варианте ксеноновой анестезии вводный наркоз проводится, как обычно, используя барбитураты или другие внутривенные анестетики (кетамин + седуксен, диприван и пр.) после которых вводится миорелаксант и производится интубация. После перевода на искусственную вентиляцию легких производится 5- минутная денитрогенизация 100% кислородом при газотоке 10 л/мин, и МОД=8-10 л/мин по полуоткрытому контуру. После денитрогенизации устанавливается газовая смесь ксенона и кислорода под контролем газоанализатора и ротаметров. По окончании наркоза выключают подачу ксенона и легкие пациента вентилируются в течение 4-5 минут кислородно-воздушной смесью для надежной элиминации ксенона, используя при этом вспомогательную вентиляцию. Экстубация производится при появлении первых признаков сознания при условии полного восстановления спонтанного дыхания.
Противопоказания. Применение ксенона может быть ограничено при операциях, связанных с пневмотораксом (легочная хирургия, хирургия сердца и магистральных сосудов), пи которых озникает
необходимость пользоваться гипероксическими смесями. Ксенон обладает высокой диффузионной способностью и по закону разницы парциальных давлений может заполнять замкнутые полости в организме с увеличением их объема (просвет кишечника, закрытый пневмоторакс, воздушные эмболы). В этой связи возникают некоторые ограничения применения ксенона в указанных клинических ситуациях.
Побочное действие. У лиц, имеющих пристрастие к алкоголю, отмечается более выраженная психомоторная активность в начальном периоде ксеноновой анестезии. При увеличении концентрации ксенона или после введения седативных средств (седуксена, мидазолама) психомоторная активность быстро исчезает.
В связи с быстрой элиминацией из организма по окончании наркоза, он быстро заполняет альвеолярное пространство и создает феномен "диффузной гипоксии" Для предупреждения этого явления необходимо в течение 4-5 минут ксенона применять вспомогательную вентиляцию легких.
Передозировка. Максимально допустимой концентрацией ксенона в газонаркотической смеси с кислородом является 80%. Любое повышение концентрации ксенона выше указанной величины при обычном атмосферном давлении будет сопровождаться гипоксией, что не допустимо. Меры при возникновении этого осложнения - оксигенотерапия и лечение последствий гипоксического воздействия.
Форма выпуска. Медицинский ксенон для ингаляционного наркоза выпускается в цельнотянутых баллонах из углеродистой стали по ГОСТу 949-73 вместимостью до 5 литров в газообразном виде под давлением 50 атм Наружная поверхность баллонов окрашена в черный цвет и должна иметь четкую надпись "медицинский ксенон", выполненную желтым цветом. Количество газа в баллоне определяют взвешиванием. Один литр газообразного ксенона весит 5,89 грамм.
К настоящему времени накоплен значительный опыт применения этого анестетика, изучены его влияния на различные системы организма. Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что ксенон может полностью заменить закись азота, и при этом лишен его недостатков. Основным недостатком кесеноновой анестезии на сегодняшний день является высокая стоимость препарата и отсутствие специальных дозиметров в наркозных аппаратах для подачи этого газа.