2.1 Примеры заболеваний, связанных с врожденным иммунодифицитом
2.1.1 Примеры заболеваний, обусловленных нарушением продукции антител
Агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой (болезнь Бруттона).
Этиология. Болезнь Бруттона (АСХ) является иммунодефицитом, вызванным блокированием дифференцировки В-лимфоцитов. АСХ вызывается мутацией в гене, кодирующем бруттоновскую тирозинкиназу (btk). Этот белок экспрессируется в В-клетках и полиморфноядерных нейтрофилах. Мутантная форма btk проявляет себя только в В-клетках. Отсутствие нормального гена btk приводит к приостановке развития В-клеток на уровне пре-В-лимфоцитов. В результате нарушается процесс формирования антигенраспознающего рецептора В-клеток.
Диагностика.
- отсутствуют зрелые В-клетки и плазмоциты;
- в лимфоидной ткани нет центров размножения;
- IgМ, IgА, IgD, IgE не определяются;
- снижен уровень содержания в сыворотке крови IgG;
- число Т-лимфоцитов и их реактивность на митогены сохраняется в норме.
Клиника. Новорожденные мальчики до 9-12 месяцев находятся в обычном состоянии, так как защищены иммуноглобулинами матери. В последующие месяцы они заболевают возвратными гнойными инфекциями, такими как отиты, конъюнктивиты, пневмонии и др. Дети чувствительны к фатальным формам энтеровирусной инфекции. Часто у них возникают лямблиозы, характеризующиеся хронической диареей, снижением массы тела и энтеропатиями. У 35 % пациентов возникают артриты, вызываемые микоплазмой.
Гипер- Ig М-синдром. Гипер-IgМ-синдром характеризуется повышением уровня данного иммуноглобулина. Причина заболевания заключается в гене, кодирующем продукцию специфического белка CD40L, который экспрессируется на поверхности мембраны активных Т-лимфоцитов. Этот белок участвует во взаимоотношениях между В- и Т-лимфоцитами, являясь ключевым в дифференцировке В-клеток памяти и формировании центров размножения в лимфатических узлах. Дефектная экспрессия специфического белка CD40L приводит к отсутствию вторичного ответа на тимусзависимые антигены. Т-клетки с мутационно измененной формой белка не способны взаимодействовать с CD40-рецептором В-лимфоцитов. В результате этого повышается чувствительность пациентов к инфекциям.
Диагностика.
- снижена концентрация в сыворотке крови IgG, IgЕ, IgА;
- высокий общий уровень IgМ, но отсутствует способность к активной
продукции специфических IgМ к тимусзависимым антигенам.
Клиника. У пациентов мужского пола наблюдается картина пиогенных, оппортунистических инфекций, склонность к аутоиммунным заболеваниям (гемолитической анемии, пролонгированним нейропатиям). Во второй половине жизни у некоторых больных развивается неконтролируемое размножение плазматических клеток, продуцирующих IgМ. Клетки и иммуноглобулин инвазируют желудочно-кишечный тракт, печень и другие органы, вызывая развитие абдоминальных опухолей.
Общий вариабельный иммунодефицит. Заболевание характеризуется снижением или полным отсутствием продукции антител. Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, причина его развития не известна, наследуется по аутосомно-доминантному либо аутосомно-рециссивному типу. Синдром возникает во 2-й и 3-й декаде жизни, болеют как мужчины, так и женщины.
Диагностика.
- снижено содержание в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов;
- снижена продукция Т-лимфоцитами интерлейкинов и ИНФ-g в ответ на стимуляцию антигенами;
- увеличено число незрелых В-лимфоцитов;
- снижена экспрессия специфического белка CD40L, что приводит к недостаточной активности Т-хелперов, представляющих антиген В-лимфоцитам.
Клиника. У пациентов наблюдаются частые синовиальные и легочные инфекции (бронхиты, пневмонии, бронхоэктатическая болезнь), которые вызывают атипичные микроорганизмы, грибы, микобактерии. Часто развиваются злокачественные заболевания, заболевания кожных покровов и желудочно-кишечного тракта. В отличие от больных с АСХ, у пациентов с ОВИ отмечается увеличение лимфатических узлов и селезенки.
2.1.2 Примеры заболеваний, обусловленных нарушением Т-клеточного иммунитета
Синдром Луи-Бар. Синдром связан с гипоплазией тимуса и мутациями в 7 и 14 хромосомах.
Диагностика. Снижено содержание в крови преимущественно Т-лимфоцитов (Т-лимфоцитов хелперов).
Клиника. У пациентов наблюдаются нарушение координации движений (атаксия), умственная отсталость, кожные проявления (телеангиэктазии), инфекции дыхательных путей (из-за отсутствия IgA), опухоли лимфоидной ткани.
Синдром Ди-Джорджи. Синдром связан с аплазией тимуса. Предполагается, что отсутствие тимуса у детей приводит к четкому дефициту Т-системы. Однако это нарушение Т- и В-звена иммунитета.
Диагностика.
- при нормальной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови, В-лимфоциты не продуцируют специфических антител в ответ на митогены;
- отсутствие Т-лимфоцитов.
Клиника. Наблюдения показали, что с возрастом у пациентов с данным синдромом иммунологические нарушения сглаживаются. Однако у части лиц, с возрастом не происходит улучшения и они попадают в группу риска пациентов, подверженных бактериальным, вирусным и грибковым заболеваниям. Характерным клиническим признаком данной болезни является тетания, связанная с дефицитом кальция.
Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой. Данный синдром связан с неспособностью отвечать на инфицирование вирусом Эпштейна Бара, что приводит к развитию фатальных инфекционных заболеваний, мононуклеозу и приобретенному иммунодефициту. Данный синдром был выявлен в нескольких поколениях семейства Дункан.
Клиника. 75 % пациентов погибает от мононуклеоза, некроза печени и аплазии костного мозга. У 20-25 % выживших пациентов развивается лимфомы.
Диагностика.
- нормальная продукция антител;
- нормальное или несколько сниженное содержание в сыворотке крови Т-лимфоцитов хелперов;
- снижено содержание в сыворотке крови Т-лимфоцитов цитотоксических;
- нарушение ИРИ – соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров.
2.1.3 Примеры заболеваний, обусловленных нарушением в системе фагоцитоза
Хронический гранулематоз. Заболевание связанно с нарушениями лизосомальных ферментов. Фагоцитоз осуществляется, однако киллинг и переваривание микроорганизмов не происходит, отсутствует способность восстанавливать нитросиний тетразолий (НСТ). У больных выявляют рецидивирующие стафилококковые абсцессы, отиты и другие гнойно-воспалительные заболевания. Болезнь обусловлена наследственным X-сцепленным аутосомным дефектом кислородного взрыва в нейтрофилах и моноцитах (макрофагах).
2.1.4 Комбинированные иммунодефициты
Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит. Причиной заболевания является мутация в гене, контролирующем g-цепь ИЛ-2-рецептора. Ген локализован в Х-хромосоме. У пациентов с подобной мутацией подавлено функционирование Т-клеток, хотя В-клетки не отличаются от здоровых людей. Следствием данного нарушения является нарушение активации Т-клеток через взаимодействие ИЛ-2 со своим ИЛ-2-рецептором (CD25). Кроме того, g-цепь ИЛ-2-рецептора входит в состав рецепторов других цитокинов, в частности она является частью рецептора ИЛ-7. Нарушение взаимодействия рецептор-лиганд в этой системе будет причиной подавления развития Т-клеток.
Далее эта же g-цепь входит в состав ИЛ-4. Дефект данного рецептора на В-клетках лишает их помощи со стороны Т-клеток хелперов.
Данный пример показывает как дефект всего в одном гене определяет цепь событий, приводящих к комплексному многостороннему нарушению работы иммунной системы.
2.2 Основные клинические проявления при первичных иммунодефицитных состояниях
К общим проявлениям иммунодефицитов относятся:
1 Инфекционный синдром (гнойно-септические процессы связаны с нарушениями преимущественно гуморального иммунитета, оппортунистические вирусные, грибковые и протозойные заболевания – с дефектами клеточного иммунитета).
2 Желудочно-кишечные расстройства (нарушения всасывания, дефицит IgA, инфекции желудочно-кишечного тракта).
3 Опухоли иммунной системы. При всех формах первичных иммунодефицитов повышена частота злокачественных новообразований, особенно лимфоретикулярной системы. Возникая в результате нарушения «надзорной» функции иммунитета, злокачественные опухоли сами становятся основой развития тяжелого вторичного иммунодефицита.
4 Аллергический и аутоиммунный синдромы (атопии, аутоиммунные гемолитические анемии).
5 Частое сочетание с пороками развития (при врожденных иммунодефицитах).
6. Гематологические изменения (снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов, эозинофилия, анемия, тромбоцитопения).