1 HLA -система – как основная система, участвующая в распознавании «свой-чужой» антиген
Как уже было рассмотрено нами в предыдущих лекциях, основной системой, ответственной за распознавание «свой-чужой» антиген, является HLA-система.
HLA-статус – антигены на человеческих лейкоцитах (система гистосовместимости HLA), кодирующиеся группой генов, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы (главный комплекс гистосовместимости).
Различие по HLA-антигенам обусловливает несовместимость тканей при пересадках между индивидуумами. Наборы HLA-антигенов у каждого человека индивидуальны и только у однояйцовых близнецов они одинаковы. HLA система участвует в распознавании антигенов и определяет предрасположенность к заболеваниям.
Основными свойствами системы HLA являются:
- полигенность – наличие нескольких неаллельных генов, белковой природы которые сходны структурно и функционально;
- полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена.
Полигенность и полиморфизм – определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.
Гены, контролирующие синтез HLA антигенов, делятся на 3 класса. Важнейшее значение в иммунорегуляции имеют гены, контролирующие синтез HLA антигенов I и II классов. Локусы генов I класса локализуются в периферическом плече хромосомы, II класса – ближе к центромере.
1 Молекулы HLA I класса являются гетеродимерами, так как состоят их двух различных цепей. Одна из них – тяжелая, с молекулярной массой 43 kDa, вторая – легкая, с молекулярной массой 11 kDa, нековалентно связанная с первой. Она представляет собой b2-микроглобулин. Тяжелая цепь имеет три домена (a1, a2, a3), выступающих на поверхности клетки, гидрофобный участок, фиксирующий цепь на мембране, и концевой участок в цитоплазме. HLA-антигены I класса имеются на всех ядросодержащих клетках: лимфоцитах, в меньшей степени – на клетках печени, легких, почек, очень редко на клетках мозга и скелетных мышц.
Гены, контролирующие синтез антигенов I класса, представлены тремя локусами: HLA-A, HLA-B, HLA-C. В каждом локусе существует несколько аллелей, ответственных за синтез соответствующего антигена (эпитопа) и обозначаемых цифрами. Аллели локуса HLA-A кодируют синтез 21 антигенов, HLA-B-25, HLA-C-11 антигенов. С развитием иммуногенетики количество вновь открываемых аллелей постоянно увеличивается. Антигены I класса занимают примерно 1% клеточной поверхности. Они регулируют и ограничивают взаимодействие между Т-киллерами и клетками-мишенями. Отсюда их основная биологическая роль заключается в том, что HLA-антигены I класса являются маркерами «своего». Клетки, несущие эти антигены, не атакуются собственными Т-киллерами в связи с тем, что в эмбриогенезе аутореактивные Т-киллеры, распознающие антигены I класса на собственных структурах, уничтожаются или супрессируются – процесс отрицательной селекции клеток.
2 Молекулы HLA II класса состоят из двух полипептидных цепей: a (молекулярная масса 34 kDa) и b (молекулярная масса 28 kDa) (рис.). Обе цепи имеют по два домена (a1, a2 и b1, b2), закрепленные на клеточной мембране дополнительным участком. HLA-антигены II класса экспрессированы на В-лимфоцитах, макрофагах, активированных клетках после стимуляции их g-интерфероном.
Гены, контролирующие синтез HLA-антигенов II класса, представлены тремя локусами: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В локусе DR имеется 12 аллелей, в локусе DQ - 9, в локусе DP - 6 аллелей. К этой же группе относятся гены LMP и TAP, контролирующие соответствующие белки, которые принимают участие в процессе образования комплекса антигенного пептида с молекулами HLA II класса. HLA-антигены II класса участвуют в распознавании чужеродных антигенов, в межклеточных взаимодействиях В-лимфоцитов и макрофагов с Т-хелперами.
3 HLA-антигены III класса экспрессированы на поверхности компонентов системы комплемента, факторе некроза опухолей -a и -b, ферментах, участвующих в синтезе гормонов. Гены III класса ответственны за синтез данных антигенов на поверхности соответствующих клеток.