II Иммунологическая толерантность
Помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость (ареактивность) к антигену. Это явление называется – иммунологической толерантностью.
1 Виды иммунологической толерантности
Выделяют следующие виды иммунологической толерантности:
1. Толерантность к своему («self» tolerance).
2. Искусственно индуцируемая толерантность к чужеродному антигену («non-self» tolerance).
Кроме того, различают естественную и приобретенную иммунологическая толерантность:
1 Естественную иммунологическая толерантность – иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т-лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.
2 Приобретенная иммунологическая толерантность – отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену, воспроизводимая у взрослых организмов.
Классический путь воспроизведения толерантного состояния – это введение антигена в новорожденный организм, чья иммунная система не приобрела полноценного развития.
Наиболее демонстративные опыты, иллюстрирующие специфичность иммунологической неотвечаемости, были проведены в лаборатории П.Медовара с инбредными линиями мышей. Толерантность к антигенам гистосовместимости оценивалась по отторжению кожного трансплантата. Эмбрионам мышей линии СВА (гаплотип Н-2к) вводили клетки селезенки мышей А (с гаплотипом Н-2а). После рождения и достижения взрослого состояния мышам СВА пересаживали лоскут донора А. Такой аллотрансплантат приживался. Трансплантат от любой другой линии мышей, отличающейся по антигенам гистосовместимости, отторгался обычным способом.
2 Условия создания приобретенной иммунологической толерантности
При определенных условиях специфическую неотвечаемость можно воспроизвести и у зрелого организма. Рассмотрим некоторые из условий.
1 Во всех случаях эффективность индукции толерантности у взрослых обратно пропорциональна степени иммуногенности антигена: чем более иммуногенен антиген, тем труднее создать толерантное состояние. Относительно легко создать толерантность на альбумин, который является слабым иммуногеном, и достаточно сложно на чужеродные эритроциты – сильные иммуногены.
2 Успех индукции толерантности зависит от дозы используемого антигена. Толерантное состояние воспроизводится при использовании дозы ниже той, которая является иммуногенной, либо при очень высокой дозе.
3 Антигены, которые плохо деградируют в организме, являются лучшими толерогенами, чем те, которые характеризуются метаболитической нестабильностью. Известно, что полимеры D-аминокислот в отличие от L-аминокислот не подвержены гидролитическому разрушению вообще или только в слабой форме. Конъюгат гаптена с синтетическим пептидом, составленным из D-аминокислот, обеспечивает развитие толерантности к гаптену. В то же время конъюгат гаптена с L-аминокислотами не может индуцировать толерантность.
4 Способность многих белков к агрегации является фактором повышения их иммуногенности, что связано с более активным захватом белковых агрегатов макрофагами. Данная способность приводит к снижению иммунологической толерантности.
5 Взаимодействие иммуноглобулина с Fc-рецептором может быть одним из факторов индукции толерантности. Так, конъюгат аутологичного иммуноглобулина с гаптеном вызывает толерантность к гаптену в отличие от конъюгата этого же гаптена с альбумином.
6 Использование иммуносупрессорных агентов благоприятстсвует созданию толерантности. Одновременное введение с антигеном индукторов клеточного деления: метотрексата, циклофосфамида, 6-меркаптопурина – обеспечивает относительно легкую индукцию толерантности.