6 Специфический иммунитет при инфекции
6.1 Т-клетки в антиинфекционном иммунитете
Первый этап в развитии специфического иммунного ответа к инфекции связан с активацией Т-клеток в ближайшем к месту проникновения патогена лимфатическом узле. Именно в лимфоидном органе возможна специфическая сенсибилизация таких лимфоцитов. Как было рассмотрено выше, антиген (патоген) из тканей проникает в ближайшие лимфатические узлы по лимфатическим сосудам. Если он попадает непосредственно в кровеносное русло, то основным местом формирования иммунного ответа становится селезенка. Антиген в лимфоидной ткани захватывается специализированными антигенпрезентирующими клетками, с тем, чтобы представить фрагменты антигена в иммуногенной форме на поверхности этих клеток. Среди постоянно циркулирующих через лимфоидную ткань Т-клеток задерживаются только те, которые имеют соответствующие по специфичности антиген-распознающие рецепторы. Понятно, что таких преадаптированных клеток очень немного. Основная же масса Т-клеток выходит из конкретного лимфоидного органа и вступает в новый цикл рециркуляции.
Распознавшие антиген наивные CD4 Т-клетки дифференцируются в эффекторы одного из двух классов - либо в хелперные CD4 Т-клетки (Тh2), либо в CD4 Т-клетки воспаления (Тh1). Этот этап развития адаптивного иммунитета имеет критическое значение, так как определяет характер самого ответа - будет ли в нем доминировать гуморальное звено в виде продукции специфических антител (участие Тh2) или же процесс пойдет по линии активации макрофагов (участие Тh1).
CD4 Т-клетки, стимулированные ИЛ-12 и интерфероном-g, развиваются в CD4 Тh1 – клетки воспаления. При этом интерферон-g подавляет пролиферацию CD4 Тh2-клеток. Для внутриклеточных патогенов (вирусов, некоторых бактерий) подключение к ответу CD4 Тh1-клеток обеспечивает активацию макрофагов и, как следствие, – разрушение внутриклеточного патогена. Источником ИЛ-12 и интерферона-γ являются макрофаги и натуральные киллеры – участники неспецифической формы защиты. Таким образом, данные типы клеток как бы передают эстафету от неспецифической защиты к специфической и определяют преемственность между ними.
Наивные CD4 Т-клетки, получающие костимулирующий сигнал от ИЛ-4, развиваются в сторону хелперных CD4 Тh2-клеток. Созревающие и зрелые клетки Тh2-лимфоциты продуцируют цитокины ИЛ-4 и ИЛ-5. Первый из них подавляет дифференцировку Т-клеток воспаления (Тh1-лимфоцитов), в результате доминирует формирование гуморального иммунного ответа.
Процесс коммитирования в ту или иную сторону развития наивных CD4 Т-клеток зависит также от плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках. При внутриклеточной локализации патогена экспрессия его антигенных фрагментов в комплексе с молекулами МНС II класса выражена сильнее, чем в ситуации, когда основным местом пребывания патогена является экстрацеллюлярная среда. Эти различия определяют доминантное включение в ответ либо Тh1-, либо Тh2-лимфоцитов. При высокой плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках дифференцировка наивных CD4 Т-клеток смещается в сторону образования CD4 Тh1-клеток воспаления. Напротив, при низкой плотности антигена формируются в основном CD4 Тh2-лимфоциты.
Созревание Т-клеток сопровождается изменением в экспрессии адгезивных молекул клеточной поверхности, которые способствуют миграции армированных, прошедших дифференцировку Т-клеток из лимфоидной ткани в очаг локализации патогена. Все армированные, эффекторные Т-клетки теряют L-селектин, который был необходим им при хоминге наивных Т-клеток в лимфоидную ткань в начале развития инфекции. В то же время они приобретают новые адгезивные молекулы. Наиболее выраженной экспрессией характеризуется интегрин LFA-4, который взаимодействует с VCAM-1 (сосудистая клеточная адгезивная молекула-1). Экспрессия этого адгезина на эндотелиальных клетках сосудов в месте проникновения патогена индуцируется цитокинами (монокинами) макрофагов в самом начале развития инфекции.
Процесс созревания и миграции цитотоксических CD8 Т-клеток в зону проникновения вируса аналогичен тому, который известен для CD4 Т-клеток.
В заключение этого раздела следует заметить, что в условиях конкретного ответа на тот или иной антиген дифференцировка наивных CD4 Т-клеток либо в сторону CD4 Тh1-клеток воспаления, либо CD4 Тh2-лимфоцитов не имеет абсолютного значения. Так, преимущественное накопление Тh1-лимфоцитов при внутриклеточном размножении патогена не означает полного отсутствия антигенспецифических Тh2-лимфоцитов и синтеза антител, так же как при внеклеточном размножении микроорганизмов доминантное участие в ответе Тh2-лимфоцитов не исключает реактивности Тh1-клеток.
6.2 В-клетки в антиинфекционном иммунитете
Клоны В-клеток, специфичные к белковым антигенам, не могут вступить в ответную реакцию созревания и продукции антител на данный антиген до тех пор, пока не произойдет их взаимодействие с соответствующими по специфичности зрелыми хелперными CD4 Т-клетками. Понятно, что функциональному созреванию В-клеток предшествует дифференцировка наивных Т-клеток.
Цепь событий, приводящих к накоплению клоноспецифических, функционально активных В-клеток и последующей продукции антител, выглядит следующим образом. Известно, что антиген (патоген), проникший в организм, усиливает миграционные процессы. В условиях антигенной стимуляции мигрирующие В-клетки проникают в лимфоидный орган (селезенку, лимфатические узлы и др.) через высокий эндотелий венул посредством тех же адгезивных молекул, которые обеспечивают миграцию Т-клеток. Встреча наивных В-клеток с хелперными CD4 Т-клетками происходит на пути В-клеток в первичный фолликул, т. е. в Т-зоне или в пограничных районах между Т-зоной и фолликулами. Именно здесь В-клетки распознают антиген и, получив стимул от хелперных Т-клеток, осуществляют накопление антигенспецифического клона. Некоторые В-клетки после дозревания до плазмоцитов начинают синтез антител здесь же, в месте встречи с Т-клетками. Другие перемещаются в первичный фолликул, где пролиферируют, образуя центры размножения, и подвергаются отбору на аффинность. После дифференцировки до плазмоцитов начинается активный синтез высокоаффинных антител заданной специфичности.
Благодаря совместной работе Т- и В-клеток при первичной инфекции формируется специфический иммунный ответ, который не только блокирует первичное заражение, но и является залогом протективного иммунитета в будущем, при реинфицировании.