Последовательность развития событий в процессе течения острой инфекции представлена в таблице 3.
Таблица 3 – Течение острой инфекции
| 1 | Заражение |
| 2 | Становление инфекции. Происходит увеличение уровня антигена в результате репликации возбудителя. Когда уровень возбудителя достигает пороговой дозы, требуемой для активации адаптивного иммунитета, происходит его инициирование. Возбудитель продолжает накапливаться, ограничиваясь только благодаря врожденной защите и раннему неадаптивному ответу |
| 3 | Индукция адаптивного ответа. Антиген-специфическая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов в эффекторные клетки |
| 4 | Адаптивный иммунный ответ. Выработка антител и активация Т-клеточно-опосредованного иммунитета |
| 5 | Иммунологическая память. Инфекция уничтожена, доза антигена падает ниже порогового уровня, ответ прекращается. Однако антитела, резидуальные эффекторные клетки и лимфоциты иммунологической памяти обеспечивают длительную протективную защиту против реинфицирования |
5 Неспецифический (врожденный) иммунитет при инфекции
Из данных, представленных в таблице 2 видно, что основными участниками неспецифического иммунитета являются: кожа, эпителий, фагоцитоз, альтернативный путь активации комплемента, макрофаги и NK-лимфоциты.
5.1 Механизмы антибактериальной защиты, осуществляемые эпителиальными покровами
Механизмы антибактериальной защиты, осуществляемые эпителиальными покровами представлены в таблице 4.
Таблица 4 – Механизмы антибактериальной защиты, осуществляемые эпителиальными покровами
| Фактор защиты | Эффекторы |
| Механический | Плотное соединение эпителиальных клеток. Смыв микроорганизмов движением жидкости и воздуха вдоль эпителиальных покровов |
| Химический | Жирные кислоты (кожа). Ферменты: лизоцим (слюна, слезы, пот), пепсин (кишечник). Низкая рН (желудок). Антибактериальные пептиды — дефенсины (кишечник) |
| Микробиологический | Конкуренция нормальной микрофлоры с патогеном за источник питания и способность к преимущественной колонизации эпителия Продукция антибактериальных соединений |
5.2 Альтернативный путь активации комплемента
Альтернативная активация комплемента – это более быстрый, чем при классическом пути активации, ответ на патоген, которая происходит без участия в данном процессе антител.
Компонент С3, постоянно расщепляется на С3a и С3b. Связь С3b с патогеном особенно существенна. В таком клеточносвязанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать с фактором В, после чего под воздействием сывороточной протеазы (фактора D) он расщепляется на Bb и Ba. С этого момента каскад реакций на клетках хозяина и на бактериальных клетках осуществляется разными способами.
На поверхности соматических клеток представлены два белка – DAF (от англ. decay accelerating factor – фактор, усиливающий расщепление) и MCP (от англ. membrane cofactor proteolysis), а в сыворотке фактор H. MCP и фактор H связываются с С3b и вытесняют Bb из комплекса С3b. в результате последующие реакции прерываются.
У микробных клеток отсутствуют протективные белки DAF и MCP, а фактор H хозяина преимущественно взаимодействует с его же клетками. На поверхности патогена происходят иные события. Комплекс С3b/Bb стабилизируется регуляторным компонентом, фактором Р. Стабилизированный комплекс С3b/Bb действует также как конвертаза классического пути, расщепляя компонент С3 на С3a и С3b, и способствуя их накоплению. С3b выступает в качестве опсонина для микробных клеток. Кроме того, С3b взаимодействует с компонентом С5 и разрушает его до С5b. Последний совместно с С3а выступает в качестве воспалительного фактора, привлекая в зону проникновения патогенна фагоцитирующие клетки.
5.3 Активация макрофагов
К основным клеткам, реализующим механизмы врожденного иммунитета, относятся макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры.
Макрофаги происходят из циркулирующих в крови моноцитов.
Макрофаги поглощают и разрушают в основном Гр (–) бактерии, при этом активируются с помощью ЛПС бактерий и вследствие этого начинают секретировать цитокины - интерлейкины 1, 6, 8, 12 и ФНО-a.
Цитокины, выделяемые макрофагами в ответ на бактериальную инфекцию, вызывают различные эффекты (табл. 5).
Главным из них является ФНО-a, основное предназначение которого состоит в формировании очага воспаления.
Процесс миграции лейкоцитов в очаг воспаления делится на четыре этапа:
I этап. Низкоаффинное взаимодействие адгезинов эндотелиальных клеток с лигандами лейкоцитов.
Под влиянием ФНО-а, продуцируемого поглотившими антиген макрофагами в очаге воспаления, повышается экспрессия адгезивного белка Е-селектина на эндотелиальных клетках. Он взаимодействует при низком уровне аффинности с углеводными радикалами (УВ) на поверхности лейкоцитов. Индуцируемый ФНО-а фактор адгезии ICAM-l вступает во взаимодействие с LFA-l лейкоцитов. Данная форма взаимодействия также низкоаффинна. При подобных формах взаимодействия лейкоциты замедляют свое движение вдоль эндотелия, но не прекращают его полностью.
II этап. Остановка движения лейкоцитов.
ИЛ-8, продуцируемый активированными макрофагами, взаимодействует со своим рецептором на поверхности лейкоцитов, усиливая тем самым аффинность взаимодействия ICAM-l с LFA-l, что и является причиной остановки движения.
III этап. Диапедез.
Остановившийся лейкоцит проходит между эндотелиальными клетками с помощью рецепторов CD31 и ICAM-l—LFA-l.
IV этап. Миграция в очаг воспаления.
Лейкоцит, оказавшийся в субэндотелиальной области, перемещается против градиента плотности ИЛ-8 в зону воспаления.
Функциональная активность отдельных цитокинов, секретируемых макрофагами, представлена в таблице 5.
Таблица 5 – Функциональная активность цитокинов (монокинов), секретируемых активированными макрофагами
| Цитокины | Локальный эффект | Системный эффект |
| Интерлейкин-1 | Активация сосудистого эндотелия. Активация лимфоцитов. Усиление прохождения эффекторных клеток через эндотелий. Локальное разрушение тканей | Лихорадка, пирогенный эффект, инициация продукции ИЛ-6 |
| нтерлейкин-6 | Активация лимфоцитов | Повышение температуры тела |
| Интерлейкин-8 | Хемотаксический эффект для лейкоцитов. Усиление прохождения эффекторных клеток через эндотелий | То же |
| Интерлейкин-12 | Увеличение продукции антител | Индукция белков острой фазы |
| ФНО-a | Активация сосудистого эндотелия и увеличение проницаемости сосудов, что обеспечивает увеличение поступления IgG, комплемента и клеток в зону проникновения патогенна. Усиливает ток лимфы через лимфатические узлы | Повышение температуры тела. Мобилизация метаболитов. Инициация шока |
5.4 Натуральные киллеры (NK-клетки)
Натуральные киллеры (NK-клетки) выступают в качестве самой ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов. NK-клетки были идентифицированы по их способности убивать определенные опухолевые клетки in vitro без предварительной активации. Однако известна их роль в ранней фазе защиты от инфицирования интрацеллюлярными вирусными и бактериальными патогенами.
Активность естественных киллеров увеличивается в 20-100 раз, когда на них воздействуют цитокины, в частности, INF-a и b или IL-12. IL-12 называется также NK-активирующим монокином, который продуцируется макрофагами в раннюю фазу инфекции. ИЛ-12 в сочетании с ФНО-a, также продуцируемый макрофагами, вызывает усиление продукции INF-g натуральными киллерами. Секреция INF-g создает условие ранней защиты от некоторых инфекций до тех пор, пока в реакцию не вступят Т-клетки, продуцирующие тот же цитокин.
Поскольку NK-клетки опосредуют в основном защиту человека против вирусов, они должны иметь некие механизмы для дифференцировки инфицированной и неинфицированной клетки.
Один из них – NKRP-1 - является основным в реализации киллерной функции данных клеток.
В результате взаимодействия этого рецептора с соответствующим лигандом на любой из возможных клеток создаются условия для реализации киллерного действия. Однако действие NK-клеток против собственных нативных клеток блокируется вторым рецептором KIR, способным контактировать с молекулами МНС. Именно эта связь предотвращает лизис нативных собственных клеток.
Инфицированные вирусом клетки становятся чувствительны к NK-клеткам одним из двух способов.
Во-первых, некоторые вирусы подавляют белковый синтез в клетках хозяина. Таким образом, усиленный синтез молекул МНС I класса, индуцированный интерфероном, может селективно блокироваться в вирусинфицированных клетках. Это, в свою очередь, приведет к тому, что рецептор KIR будет не в состоянии предотвращать киллерную активность NK-клеток.
Вторая возможность состоит в том, что некоторые вирусы препятствуют экспрессии молекул МНС I класса, что также делает вирусинфицированные клетки объектом киллерного действия NK-клеток.
Таким образом, вирусинфицированные клетки экспрессируют значительно меньшее количество молекул МНС I класса, либо на их поверхности отсутствуют эти молекулы. В ряде случаев молекулы МНС I класса становятся измененными. В этих случаях рецептор KIR не распознает молекулы МНС I класса (НLA-B аллели) и нет подачи негативного сигнала на NK-клетки. В результате NK-клетка активируется и убивает клетку-мишень. Если же рецептор KIR на NK-клетках распознает МНС I класса на нормальных (не пораженных) клетках, то на данные клетки посылается обратный сигнал, ингибирующий их киллерное действие.