5 Исход фагоцитоза
Возможно три исхода фагоцитоза:
– завершенный фагоцитоз;
– незавершенный фагоцитоз;
– процессинг антигенов.
Завершенный фагоцитоз – полное переваривание микроорганизмов в клетке-фагоците.
Незавершенный фагоцитоз – выживание и даже размножение микроорганизмов в фагоците. Это характерно для факультативных и особенно – облигатных внутриклеточных паразитов.
Механизмы персистирования микроорганизмов в фагоцитах связаны с:
– блокадой фагосомо-лизосомального слияния (например, при инфицировании вирусом гриппа, микобактерии туберкулеза, токсоплазмой);
– резистентностью микроорганизма к действию лизосомальных ферментов (например, при инфицировании гонококком, стафилококком);
– способностью микробов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, при инфицировании риккетсиями).
В процессе фагоцитоза происходит «окислительный взрыв» с образованием активных форм кислорода, что обеспечивает бактерицидный эффект.
Одной из важнейших функций макрофагов (наряду с хемотаксисом, фагоцитозом, секрецией биологически активных веществ) является переработка (процессинг) антигена, выработка цитокинов и представление антигена иммунокомпетентным клеткам в комплексе с белками главной системы гистосовместимости (МНС) класса 2.
Таким образом, фагоцитоз – это не только процесс уничтожения всего чужеродного, но и представление антигена иммунокомпетентным клеткам для запуска иммунных реакций. В результате активации клеток, участвующих в процессе фагоцитоза, начинается секреция ими медиаторов иммунных и воспалительных реакций.
3.4 Воспаление
Воспаление – комплекс защитно-приспособительных реакций, возникающих в сосудах и окружающих тканях в ответ на повреждение или патологическую стимуляцию, вызванную физическими, химическими или биологическими агентами. Как защитная реакция организма воспаление возникло на более высокой ступени эволюции, чем фагоцитоз и характерно для высокоорганизованных организмов, обладающих кровеносной и нервной системами.
Хорошо известны классические признаки воспаления: покраснение, отек, боль, повышение температуры, нарушение функции.
Инфекционное воспаление сопровождается различными сосудистыми и клеточными (включая фагоцитоз) реакциями, а также выработкой целого ряда медиаторов воспаления (биологически активных веществ) таких как гистамин, серотонин, кинины, белки острой фазы воспаления, лейкотриены, простагландины, интерлейкины).
• Гистамин – основной медиатор воспаления, вызывает расширение сосудов и увеличивает их проницаемость, способствует восприятию боли за счет стимуляции чувствительных нейронов типа С, высвобождающих нейропептиды (вещество Р) в задних рогах спинного мозга. Выброс гистамина из тучных клеток и базофилов индуцирует Ig E-зависимые механизмы иммунитета.
• Кинины – низкомолекулярные пептиды, увеличивающие проницаемость сосудов и выработку макрофагами медиаторов. Протеолиз кининогенов, предшественников кининов, с образованием последних сопровождается активацией фактора Хагемана, играющего важную роль в реакциях свертывания крови.
• Лейкотриены и простагландины, а также их метаболиты, – основные медиаторы острого воспаления, повышают проницаемость сосудов, сокращение гладкомышечных клеток. Лейкотриен В4 активирует хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, тромбоксан А2 индуцирует агрегацию тромбоцитов, а простагландины действуют на гипоталамус, вызывают повышение температуры. Кроме того, простагландины, действуя на нервные окончания типа С, при воспалении провоцируют приступ боли.
• Белки острой фазы воспаления – выполняют функцию медиаторов. Наиболее известны С-реактивный белок, сиаловые кислоты, ЛПС-связывающий белок и др.
• Интерлейкины – биологически-активный продукт активированных клеток макрофагально-моноцитарной системы и лимфоцитов. Их можно характеризовать как медиаторы клеточных иммунных реакций организма.
Известно 23 интерлейкинов (ИЛ):
ИЛ-1. Играет основную роль в воспалительных реакциях, стимулирует лихорадку, повышает проницаемость сосудов и адгезивные свойства эндотелия. Одно из наиболее существенных свойств ИЛ-1 – это стимуляция пролиферации антиген-чувствительных Т-лимфоцитов. ИЛ-1 – является фактором роста для Т-лимфоцитов. Основной источник активации клеток моноцитарно-макрофагальной системы.
ИЛ-2. Мишенями ИЛ-2 являются различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, NK-клетки, макрофаги. ИЛ-2 определяет преимущественную продукцию Т-лимфоцитов хелперов (Тh1 или Тh2 клеток), что в конечном итоге влияет на течение иммунного ответа преимущественно по клеточному или гуморальному типу. Основными клетками продуцентами ИЛ-2 являются Т-лимфоциты хелперы, которые начинают активную продукцию цитокина под влиянием антигенов, митогенов или других цитокинов.
ИЛ-4. Отличается от других цитокинов наличием видовой специфичности. Так, ИЛ-4 оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мыши. ИЛ-4 также влияет на различные субпопуляции Т-клеток, костимулятор пролиферации В-клеток, усиливает экспрессию на макрофагах антигенов II класса МНС и Fc-рецептора для Ig G, усиливает антигенпредставляющую функцию клеток. ИЛ-4 участвует в развитии костномозговых клеток предшественников совместно с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным костимулирующим фактором обеспечивает более активное размножение гранулоцитарного и моноцитарного ростков кроветворения, с эритропоэтимном – эритроидных предшественников, с ИЛ-1 – клеток предшественников мегакариоцитарного пути развития. Основной клеткой, продуцирующей ИЛ-4, является Т-лимфоцит хелпер.
ИЛ-8. Относится к группе хемокинов, основное значение которых – обеспечивать хемотаксис в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, эозинофилов, Т-клеток, моноцитов. Клетками продуцентами ИЛ-8 являются макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки и клетки эпидермиса, фибробласты.
ФНО. Покоящиеся клетки – макрофаги и лимфоциты – не продуцируют соответствующие ФНО. Их секреция начинается только после воздействия индуктора. Наиболее активными в этом отношении являются бактерии и компоненты их стенки. Цитотоксическое действие на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функции митохондрий. Литический эффект усиливается в присутствии интерферона.
ИЛ-12. ИЛ-12 – NK индуцирующий интерферон, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов хелперов, обладает противоопухолевой и противовирусной активностью.
3.5 Клетки иммунной системы (натуральные киллеры)
Натуральные киллеры (NK) представляют собой популяцию лимфоидных клеток, лишенных характерных маркеров Т- или В-лимфоцитов. По морфологическим признакам – это большие гранулярные лимфоциты. Участие NK-клеток в неспецифическом иммунном ответе состоит в способности оказывать прямой цитотоксическое действие на злокачественно трансформированные, лишенные собственных антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (HLA-A,B,C – у человека) вирусинфицированные клетки, а также клетки, поглотившие некоторые внутриклеточные патогены.
Таким образом, система неспецифической резистентности (видового иммунитета) способствует поддержанию структурной, а также функциональной целостности организма и является основой для формирования специфического приобретенного (адаптивного) иммунитета.
3.6 Рецепторы опознавания паттерна
Рецепторы опознавания паттерна (образ распознающие рецепторы) – это белки, экспрессируемые на поверхности клеток иммунной системы и позволяющие идентифицировать молекулярные паттерны, специфичные для патогенов. Их также называют рецепторами опознавания патогенов. По сравнению с системой адаптивного иммунитета, такие рецепторы являются эволюционно более древними.
Рецепторы опознавания паттерна в ходе эволюции были отобраны по специфичности к бактериальному липополисахариду и гликопротеинам, содержащим остатки маннозы, а также к некоторым видам нуклеиновых кислот, пептидам (флагеллин, белок бактериального жгутика, бактериальные пептидогликаны), липотейхоевым кислотам, липопротеинам. Кроме того, имеются рецепторы, опознающие сигналы клеточного стресса, например, мочевую кислоту.
Рецепторы опознавания паттерна классифицируют по специфичности к лиганду, функции, локализации и по происхождению в эволюции. По функции они делятся на два класса: сигнальные и эндоцитозные. Сигнальные рецепторы опознавания паттерна включают, например, толл-подобные рецепторы. Эндоцитозные рецепторы опознавания паттерна, например, маннозные рецепторы макрофагов, необходимы для прикрепления, поглощения и процессирования микроорганизмов фагоцитами независимо от внутриклеточной передачи регуляторного сигнала. Кроме патогенов они опознают также апоптозные клетки (апопто́з – программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной).
Мембранные рецепторы опознавания паттерна:
1 Рецепторы-киназы. Впервые рецепторы опознавания паттерна были открыты у растений. Позже множество гомологичных рецепторов было обнаружено при анализе геномов растений. В отличие от рецепторов опознавания паттерна у животных, которые связывают внутриклеточные протеинкиназы с помощью адапторных белков, растительные рецепторы представляют собой один белок, состоящий из нескольких доменов, внеклеточного, опознающего патоген, внутриклеточного, обладающего киназной активностью, и трансмембранного, связывающего первые два.
2 Толл-подобные рецепторы. Этот класс рецепторов опознает патогены вне клеток или в эндосомах. Они были впервые обнаружены у дрозофилы и индуцируют синтез и секрецию цитокинов, необходимых для активации иммунного ответа. В настоящее время толл-подобные рецепторы обнаружены у многих видов. У животных их насчитывают 11 (TLR1-TLR11). Взаимодействие толл-подобных рецепторов с лигандами приводит к индукции сигнальных путей NF-kB и МАР-киназы, которые, в свою очередь, индуцируют синтез и секрецию цитокинов и молекул, стимулирующих презентацию антигена.