3 Факторы неспецифической резистентности
Любой микроорганизм, попавший на кожу и слизистые оболочки, подвергается воздействию защитных факторов организма. Неповрежденные покровы организма не проницаемы для большинства представителей нормальной микрофлоры и патогенных микроорганизмов. Проникновение микроорганизмов через эти покровы вызывает развитие инфекционного процесса.
Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными составляющими элементами организма, иначе называют конституциональным. Он не обладает специфичностью и иммунологической памятью.
К факторам неспецифической защиты относятся:
– барьерная функция эпителия;
– гуморальные факторы;
– фагоцитоз;
– воспаление;
– клетки иммунной системы (натуральные киллеры).
3.1 Барьерная функция эпителия
Факторы неспецифической защиты, реализуемые эпителиальной поверхностью кожи и слизистых, можно разделить на механические, физико-химические, микробиологические.
Механические факторы защиты. Кожа и слизистые – первая линия защиты против возбудителей. Необходимое условие для проникновения многих возбудителей – микротравмы на коже и слизистых оболочках, укусы насекомых. Кожные покровы снабжены «непреступным» многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желез и постоянным слущиванием омертвевших слоев эпидермиса. Слизистые также имеют специальные анатомические структуры (например, волоски в носовых ходах, реснички мерцательного эпителия в трахее).
Физико-химические факторы защиты. Механические барьеры кожи дополняются секретами сальных и потовых желез с низким pH, что оказывает прямую бактерицидную активность или создает неблагоприятные для микроорганизмов условия для выживания.
Слизистые оболочки покрыты слоем слизи – организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей микроорганизмы.
В отделяемом слизи содержится лизоцим (в слезной жидкости, слюне) – фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий.
Нижние отделы воздухоносных путей и альвеолы покрыты сурфактантом – поверхностно-активным веществом, способным фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.
Большинство патогенных бактерий чувствительно к низким значениям pH, что обуславливает их гибель под действием кислот, содержащихся в желудочном соке и желчи.
Микробиологические факторы защиты. Эпителиальные покровы имеют свою собственную микрофлору – непатогенные бактерии, которые препятствуют колонизации эпителия патогенными микроорганизмами.
Один из механизмов отторжения патогенов связан с продукцией бактериями, составляющими нормальную микрофлору организма, антибактериальных веществ, таких, например, как колхицины – белки, продуцируемые E.Coli. Если нормальная микрофлора кишечника уничтожается в результате тех или иных воздействий (например, при антибиотикотерапии), то опустошенные места занимают патогенными микроорганизмами, что приводит к серьезным кишечным заболеваниям.
Во влагалище женщин кислую pH среды поддерживают лактобациллы, ингибируя размножение дрожжей и анаэробных грамотрицательных бактерий.
Нормальная микрофлора организма препятствует колонизации организма посторонней микрофлорой (за счет конкуренции за субстраты, различных форм антагонизма, в том числе – выделения антибиотических веществ, изменения рН среды и др.).
3.2 Гуморальные факторы
Все многообразие гуморальных факторов, принимающих участие в неспецифическом иммунном ответе, условно можно разделить на две группы: группу молекул-эффекторов, которые непосредственно действуют на патоген, обладая цитолитическими или цитостатическими свойствами, и группу молекул, которые выступают в качестве регуляторов, хемоаттрактантов, факторов воспаления или костимуляторов.
К первой группе следует отнести лизоцим, дефенсины, интерфероны, компоненты комплемента заключительного этапа каскада реакций, действующих по альтернативному пути развития системы.
Вторая группа включает различные классы цитокинов (хемокины, интерфероны, факторы некроза опухолей, интерлейкины). Подобное деление условно, так как среди гуморальных факторов имеются молекулы двойного назначения. Так, интерфероны могут непосредственно блокировать размножение вирусов и в этом случае выступают в качестве молекул-эффекторов, но в то же время являются стимуляторами клеток, действующих в очаге воспаления. Другой пример – факторы некроза опухолей, способные как к прямому лизису чужеродных клеток, так и к регуляции активности клеток воспалительного очага.
Лизоцим – гидролитический энзим секретов слизи представляет собой белок с молекулярной массой около 14 кДа; активно продуцируется фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами), обладает ярко выраженными антибактериальными свойствами, разрушая пептидогликановый слой бактериальной клетки.
Интерфероны – группа белков, продуцируемых вирус-инфицированными или активированными клетками.
Важнейшие функции интерферона (INF) – антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три вида INF: α-INF синтезируют лейкоциты периферической крови (макрофагальный); β-INF синтезируют фибробласты (фибробластный); γ- INF – продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (лимфоцитарный, иммунный). По способу образования различают INF типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, РНК- и ДНК-содержащими, бактериальными продуктами и рядом молекулярных природных и синтетических соединений) и INF типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин).
INF индуцирует «антивирусное состояние» (вызывает резистентность к проникновению или блокаду репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект INF не направлен против конкретных вирусов, то есть. INF не обладает вирусспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности.
Система комплемента. Система комплемента – группа не менее 26 сывороточных белков, опосредующих воспалительные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов, участвующих в реакциях свертывания крови, способствующих межклеточным взаимодействиям. Система комплемента необходима для процессинга антигена, вызывает лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивном состоянии. Активация комплемента приводит к каскадному включению компонентов комплемента в серию протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы. Активация компонентов комплемента может происходить по классическому и альтернативному путям.
Классический путь – каскад протеазных реакций с компонента С1q до С9, реализуется при наличии антител к соответствующему антигену. С комплексом «антиген- антитело» взаимодействует компонент С1, затем С4, следом – С2. Образуется комплекс «антиген-антитело-С1С4С2», с ним соединяется С3 компонент комплемента (центральный компонент системы). Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9), что приводит к разрушению клетки.
Альтернативный путь – реализуется при первичном контакте с возбудителем (когда еще нет антител). Запуск альтернативного пути осуществляет С3 компонент комплемента, взаимодействующий с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный и классический пути смыкаются на уровне С3 компонента комплемента.
3.3 Фагоцитоз
Фагоцитоз – процесс поглощения и переваривания (макрофагами, нейтрофилами) корпускулярного материала (бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток, таких, например, как эритроциты).
Клеточные факторы системы видовой резистентности (фагоциты) представлены полиморфно-ядерными лейкоцитами или гранулоцитами – нейтрофилами, эозинофилами и базофилами (клетками миелопоэтического ряда), а также моноцитами и тканевыми макрофагами (клетками макрофагально-моноцитарной системы: альвеолярными и легочными макрофагами, макрофагами печени (клетки Купфера) и др.).
Значение фагоцитарных клеток для защиты организма впервые доказал И.И.Мечников, разработавший фагоцитарную теорию иммунитета.
Стадии фагоцитоза. Процесс фагоцитоза (поглощения твердофазного объекта) состоит из пяти стадий:
1 Активация (усиление энергетического метаболизма). Факторами активации хемотаксиса являются бактериальные продукты (ЛПС, пептиды), компоненты комплемента (С3 и С5), цитокины, хемокины и антитела. Активация макрофагов протекает бурно, сопровождается выходом цитокинов и других биологически активных веществ.
2 Хемотаксис. Амебовидное передвижение фагоцитов по градиенту концентрации активирующих стимулов.
3 Адгезия. Одно из условий успешного поглощения возбудителя – эффективная адгезия к микробу. Опсонины, такие как антитела, С3b, фибронектин, сурфактант обволакивают микроорганизмы и существенно ограничивают их подвижность. Опсонины делают поглощение более эффективным, что связано со стабильностью взаимодействия опсонинов (Fc фрагментов антител, компонентов комплемента, фибронектина и др.) с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита. Отсутствие этих рецепторов приводит к резкому снижению функциональной активности фагоцитов (например, врожденный дефицит СD11, СD18-рецепторов сопровождается высокой частотой бактериальных инфекций и даже выделен в отдельную нозологическую форму – недостаточность адгезии лейкоцитов).
4 Поглощение. Фагоциты обладают амебоподобными псевдоподиями и способны образовывать фагосому с заключенным внутри объектом фагоцитоза. К фагосоме устремляются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются, и ферменты лизосом изливаются в образующуюся фаголизосому.
Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются, но возможны и другие исходы фагоцитоза.