В основе патогенеза развития печеночной недостаточности лежат структурно-функциональные нарушения гепатоцитов вплоть до их цитолиза и некроза.
В зависимости от характера этиологического фактора, различают несколько инициирующих механизмов данных нарушений:
· при острых гипоксических состояниях – АТФ↓, повреждение мембраны клетки и органоидов гепатоцита (митохондрий, лизосом), вакуолизация и фрагментация эндоплазматического ретикулума, выход гидролаз лизосом → кариолизис;
· ряд химических соединений обезвреживается в гладком эндоплазматическом ретикулуме оксидазой, что приводит к образованию активных кислородных радикалов (АКР) → ПОЛ → повреждение мембран эндоплазматического ретикулума → диссоциация полирибосом → нарушение биосинтеза белка.
Для вирусной и бактериальной этиологических групп характерно:
· непосредственное, прямое действие на гепатоцит;
· цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов, аутоантител, макрофагов (аутоиммунные механизмы повреждения).
В патогенезе печеночной недостаточности, обусловленной большой группой причинных факторов, особо подчеркивается роль активации перекисного окисления мембранных липидов. Данный механизм может быть инициирующим, а так же служить дальнейшей основой развития печеночной недостаточности.
Учитывая медико-социальное значение роли вирусной патологии в развитии печеночной недостаточности, серьезную оценку заслуживают аутоиммунные механизмы патогенеза (синтез аутоантител к различным компонентам гепатоцитов, формирование клонов сенсибилизированных лимфоцитов).
Данные механизмы могут:
· быть инициальными и основными звеньями в патогенезе;
· по механизму «порочного круга» поддерживать и усиливать друг друга.
Основу патогенеза печеночной недостаточности составляют:
· активация перекисного окисления (АКР, ПОЛ);
· аутоиммунные механизмы;
· гипоксические повреждения;
· непосредственное повреждение гепатоцита.
Синдромы
1. Синдром нарушения целостности гепатоцита (синдром цитолиза, повышенной проницаемости):
1) Повышение активности в крови печеночноспецифичных ферментов: аланинаминотрансферазы с уменьшением коэффициента де Ритиса - АсАТ/АлАТ, альдолазы, изоформ лактатдегидрогеназы ЛДГ4 и ЛДГ5, глутамат дегидрогеназы, орнитин-карбомоилтранс-феразы, фруктозо-1-фосфатальдолазы и др.;
2) Гипербилирубинемия (преимущественно за счет прямого билирубина);
3) Повышение в сыворотке крови содержания витамина Ви, железа.
2. Синдром холестаза (экскреторно-билиарный):
1) Повышение в крови активности у-глутамилтранспептидазы;
2) Повышение в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы;
3) Гипербилирубинемия;
4) Гиперхолестеринемия, увеличение в крови ЛПНП и снижение ЛПВП.
3. Синдром гепатоцеллюлярной недостаточности:
1) Понижение активности в крори холинэстеразы (бутирилхолинэстеразы);
2) Гипопротеинемия и диспротеинемия с понижением содержания в крови альбуминов;
3) Понижение содержания в крови протромбина и других факторов свертывания крови, нарушение коагуляции крови;
4) Гипохолестеринемия, снижение коэффициента эстерификации холестерина;
5) Гипербилирубинемия.
4. Синдром раздражения печеночного ретикулоэндотелия («воспалительный»):
1) Повышение в сыворотке крови содержания глобулинов (иногда с гиперпротеинемией); 2) Изменение белково-осадочных проб (сулемовой, тимоловой, Вельтмана, цинк-сульфатной, гепариновой и др.).
109. Общая характеристика и функции крови. Белки эритроцитов. Гемоглобин и его производные. Метгемоглобинемия. Типы гемоглобина. Гемоглобинопатии. Охифкбэгиепмтгг
Стр497, 501, 505-507
110. Белки и ферменты плазмы крови. Альбумины, глобулины, их функции. Белки острой фазы воспаления. Гипер- и гипопротеинемии. Бифпкагифбофвгиг стр 497-501
Кровь состоит из плазмы и взвешенных в ней форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Клетки составляют 45% объемена.
Плазма крови - жидкая часть после осаждения форменных элементов.
Сыворотка крови - плазма без фибриногена. Содержит воду, электролиты, метаболиты, питательные вещества, белки, гормоны. Большую часть сухого остатка крови - 85% плазмы составляют белки. Норма содержания общих белков в плазме 65-85 г/л. В настоящее время описаны около 100 белковых компонентов плазмы. Для их разделения применяют метод электрофореза. При грубом делении все белки плазмы делят на альбумины, глобулины, фибриноген.
Альбумины - в норме содержание в крови 40-50 г/л. Самые легкие белки крови, М.м. в пределах 65-70 тыс. Составляют 55-60% всех белков плазмы. Быстро обновляющиеся белки - период полураспада - 7 суток.
Альбумины выполняют ряд важных функций.
1. Обеспечивают в основном коллоидно-осмотическое давление плазмы (онкотическое), т.к. обладают высокой гидрофильностью и низкой М.м. (онкотическое давление зависит от количества молекул).
Онкотическое давление, создаваемое белками, препятствует выходу воды из сосудов. Снижение концентрации альбумина в крови приводит к отекам.
2. Транспортная — обусловлена наличием большого числа реакционно-способных групп - NH2, СООН, SH, ОН и др. Альбумины транспортируют Са, Zn, Си, I, жирные кислоты, витамин Д, стероидные гормоны, желчные пигменты, токсины, лекарства - пенициллины, сульфаниламиды, аспирин. Следовательно, альбумины - неспецифические переносчики. 3. Обеспечение постоянства pH крови - мощная буферная система. 4. Резервная - при белковом голодании источником аминокислот для синтеза белков становятся продукты гидролиза альбуминов.
Глобулины - это гетерогенная смесь белков, содержание в крови - 20-30 г/л, нерастворимы в воде, растворимы в солевых растворах. При электрофорезе на бумаге разделяются на фракции а ь а 2, Р, у. М.м. > 75 тыс.
Функции:
1. Участие в создании коллоидно-осмотического давления плазмы.
• 2. Транспортная (специфические переносчики), например: - липиды - липопротеины; - стероидные гормоны - транскортины; - половые гормоны - тестостерон, эстрадиол-связываклцие белки; - ■ - В]2 - транскобаламин; - Fe — трансферрин; - Си - церулоплазмин.
3. Поддержание постоянства pH.
4. Защитная - иммуноглобулины.
5. Фибриноген участвует в процессе свертывания крови, относится к глобулинам, норма содержания в крови - 2-4 г/л. Почти все глобулины синтезируются в печени, у-глобулин - в РЭС.
. Белки острой фазы воспаления
В крови существует группа белков, связанных с острым воспалительным процессом, так называемая «белки острой фазы». Большинство из них синтезируется в печени. Сигналом для их синтеза служат Медиаторы пептидной природы (например, интерлейкин I), освобождающиеся клетками воспалительного очага.
К белкам острой фазы относят:
1. Лектины. Это специфические белки, избирательно и обратимо связывающие углеводные компоненты гликоконъюгатов различной природы. Эндогенные лектины являются новым типом биологических и иммунологических маркеров, позволяющих диагностировать воспалительные и онкологические заболевания. Лектины принимают участие:
1) в процессах иммунорегуляции;
2) активации комплемента;
3) адгезии лейкоцитов к эндотелию
4) лектинофагоцитоза;
5) метасгазирования.
Примеры лектинов:
Маннозосвязывающий белок — МБР, связывает маннозосодержащие углеводные структуры микроорганизмов, активирует систему комплемента, фагоцитоз патогенных микробов. Его содержание увеличивается в 1,5-3 раза у больных малярией, после хирургических операций. При наследственном заболевании у детей, сопровождающимся снижением уровня МБР, развивается синдром иммунодефицита, сопровождающийся повторяющимися бактериальными и грибковыми инфекциями.
Лектины сурфактантной системы оказывают активирующее действие на альвеолярные макрофаги, включая стимуляцию процесса фагоцитоза микробов и избирательную стимуляцию окислительного метаболизма.
Сурфактант - белково-липидная смесь, покрывающая поверхность альвеол и обеспечивающая снижение величины их поверхностного натяжения, необходимого для поддержания эластичности и предотвращения коллапса легких. При легочных заболеваниях изменяется уровень сурфактановых белков в крови.
С-реактивный белок (СРП, СРВ) и амилоидный белок сыворотки крови человека SAP (пентраксины). СРП взаимодействует с Сполисахаридами пневмококков. Эти лектины могут непосредственно инактивировать воспалительные агенты, снижать степень повреждения тканей и способствовать их регенерации и восстановлению, способны активировать систему комплемента. Норма содержания СРП в крови - О г/л, при воспалении - до 0,1 г/л.
2.Ингибиторы трипсина, антитрипсин и др. Ингибиторы протеолитических ферментов, освобождаемых из лизосом при разрушениях бактериальных клеток и обеспечивающие минимальное повреждение тканей хозяина. Содержание в крови в норме - 2,5-4,0 г/л, при воспалении 5-7г/л.
3. Гаптоглобин синтезируется в печени. Факторы, регулирующие его образование, неизвестны. Биологическая роль также недостаточно ясна. Комплекс гемоглобин-гаптоглобин быстро разрушается в организме, поэтому он может ускорять катаболизм гемоглобина, попавшего в плазму крови при разрушении эритроцитов в очаге воспаления. Возможно, гаптоглобин сохраняет Fe в организме. Содержание в крови в норме - 0,6-1,8г/л, при воспалении - 3-6г/л.
Ферменты плазмы крови
1) Секреторные — синтезируются в органах, но свое действие оказывают только в сосудистом русле. Например, ЛХАТ, ЛПЛ. ЛХАТ синтезируется в печени, катализирует эстерификацию холестерина в сосудистом русле. ЛПЛ Синтезируется в клетках жировой и мышечной ткани, секретируется в кровь и участвует в гидролизе триацилглицеринов, входящих в состав липопротеинов.
2) Индикаторные — синтезируются и оказывают свое действие только в тканях. Появление их в крови говорит о повреждении клеток
Например, АсАТ, АлАТ.
3) Экскреторные - нормальные компоненты желчи, при желчнокаменной болезни попадают в кровь. Например, щелочная фосфата- ' за, лейцинаминопегггидаза. В плазме крови содержатся промежуточные и конечные продукты обмена белков. Это небелковые азотистые вещества: полипептиды, аминокислоты, мочевина, мочевая кислота, креатин, креатинин, пурины, пиримидины. Среди безазотистых веществ в крови присутствуют продукты обмена углеводов и липидов: глюкоза, молочная и пировиноградная кислоты, жирные кислоты, глицерин, кетоновые тела. Постоянными компонентами плазмы являются минеральные вещества: NaCl, КС1, СаС12, MgCl2, NaHC03, СаС03, К2НР04, Са(РО„)2, Na2S04, незначительные количества соединений Fe, Си, Zn, I, Мп, Со.
111. Синтез гема и гемоглобина. Регуляция этих процессов. Нарушения синтеза. Сгигрэпнс
Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:
· гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
· миоглобин скелетных мышц и миокарда (до 17%),
· цитохромы дыхательной цепи,
· ферменты цитохромоксидаза, цитохром P450, гомогентизатоксидаза, миелопероксидаза, каталаза и глутатионпероксидаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.