Дополнительная ценность этого исследования
Большинство случаев передачи SARS-CoV-2 происходит в домашних хозяйствах, но передача между полностью вакцинированными лицами в этих условиях до настоящего времени не была показана. Чтобы установить вторичную передачу с высокой чувствительностью, мы проследили за индексными случаями и их контактами (независимо от симптомов) в сообществе на ранних стадиях после воздействия дельта-варианта SARS-CoV-2, выполняя ежедневную количественную ОТ-ПЦР на образцах URT в течение 14-20 дней.
Мы обнаружили, что частота вторичных атак у полностью вакцинированных домашних контактов была высокой и составляла 25 %, но это значение было ниже, чем у невакцинированных контактов (38 %). Риск заражения возрастал со временем в течение 2-3 месяцев после введения второй дозы вакцины. Доля инфицированных контактов была одинаковой независимо от статуса вакцинации в индексных случаях. Мы наблюдали передачу дельта-варианта между полностью вакцинированными индексными случаями и их полностью вакцинированными контактами в нескольких домашних хозяйствах, подтвержденную секвенированием всего генома. Пиковая вирусная нагрузка не различалась в зависимости от статуса вакцинации или типа варианта, но незначительно увеличивалась с возрастом. У вакцинированных дельта-пациентов наблюдалось более быстрое снижение вирусной нагрузки, чем у невакцинированных альфа- или дельта-пациентов. У всех участников исследования более быстрый рост вирусной нагрузки коррелировал с более высокой пиковой вирусной нагрузкой и более медленным снижением, что позволяет предположить, что взаимодействия хозяина и вируса на ранних стадиях инфекции формируют всю вирусную траекторию. Поскольку наши выводы получены на основе контактов между местными жителями в реальных условиях, они, вероятно, могут быть обобщены для населения в целом.
Последствия всех имеющихся доказательств
Хотя вакцины остаются высокоэффективными для предотвращения тяжелых заболеваний и смерти от COVID-19, наши результаты показывают, что вакцинации недостаточно для предотвращения передачи дельта-варианта в домашних условиях при длительном воздействии. Наши результаты подчеркивают важность исследований на уровне сообществ для характеристики эпидемиологического фенотипа новых вариантов SARS-CoV-2 во все более вакцинированных популяциях. Дальнейшие меры общественного здравоохранения и социальные меры по сдерживанию передачи дельта-варианта остаются важными даже для вакцинированных лиц.
Было установлено, что вакцинация эффективна в снижении передачи альфа-варианта в домашних условиях (B.1.1.7) на 40-50%,1
и инфицированные, вакцинированные лица имели более низкую вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях (URT), чем инфекции у невакцинированных лиц,2
что свидетельствует о снижении инфекционности.3
, 4
Однако дельта-вариант (B.1.617.2), который более передающийся, чем альфа
-вариант, 5,6
в настоящее время является доминирующим штаммом во всем мире. После крупной вспышки в Индии Великобритания была одной из первых стран, сообщивших о резком росте заболеваемости дельта-вариантом инфекции. Существующие вакцины остаются высокоэффективными для предотвращения госпитализации и смерти от дельта-инфекции.7
Однако эффективность вакцины против инфекции для дельты снижается по сравнению с альфа, 8
, 9
, и вариант дельты продолжает вызывать высокое бремя случаев даже в странах с высоким охватом вакцинацией. Данных о риске передачи дельта-инфекции среди населения от вакцинированных лиц с легкими инфекциями недостаточно.
......................................................
...........................................................
Темпы снижения VL показаны как оценки апостериорного среднего внутри выборки. Остальные столбцы показывают задние вероятности населения (на уровне группы), что оценка в этой строке меньше, чем оценка для другой группы. Задние вероятности получены из 20 000 задних выборок и имеют ошибки выборки <0·01. VL= вирусная нагрузка. CrI= достоверный интервал.
Откройте таблицу на новой вкладке
Темпы роста вирусной нагрузки были значительно быстрее, чем темпы снижения, варьируясь в диапазоне 2·69-3·24 log10 единиц на мл в день между группами, что указывает на то, что для увеличения вирусной нагрузки от необнаруживаемой до пиковой требовался типичный 3-дневный период. Наша способность делать выводы о различиях в темпах роста между группами была более ограниченной, чем для снижения вирусной активности, но имелись умеренные доказательства (pp=0·79) того, что темпы роста были ниже у вакцинированных в группе дельта, чем в группе до альфа.
Мы оценили среднюю пиковую вирусную нагрузку для 50-летних взрослых в 8·14 (95% CRI от 7·95 до 8·32) копий log10 на мл, но пиковая вирусная нагрузка не различалась по варианту или статусу вакцинации. Однако мы подсчитали, что пиковая вирусная нагрузка увеличивается с возрастом (pp=0·96, что наклон пиковой вирусной нагрузки с log[возраст] был >0), с оценочным наклоном 0·24 (95% CRI -0·02 до 0·49) log10 копий на мл на единицу изменения log(возраст). Эта оценка приводит к разнице в 0·39 (от -0·03 до 0·79) в средних пиковых значениях log10 копий на мл между лицами в возрасте от 10 до 50 лет.
Оценки отдельных участников внутри группы скорости роста вирусной нагрузки были положительно коррелированы с пиковой вирусной нагрузкой, с оценкой коэффициента корреляции 0·42 (95% CRI от 0·13 до 0·65; приложение p 8). Следовательно, люди с более быстрым ростом вирусной нагрузки, как правило, имеют более высокую пиковую вирусную нагрузку. Скорость снижения вирусной нагрузки также отрицательно коррелировала со скоростью роста вирусной нагрузки, с оценкой коэффициента корреляции -0·44 (95% CRI от -0·67 до -0·18), что свидетельствует о том, что люди с более быстрым ростом вирусной нагрузки, как правило, испытывают более медленное снижение вирусной нагрузки.
Обсуждение
Домохозяйства являются местом большинства случаев передачи SARS-CoV-2 во всем мире.19
В нашей когорте плотно отобранных домашних контактов, подвергшихся воздействию дельта-варианта, SAR составлял 38 % у невакцинированных контактов и 25 % у полностью вакцинированных контактов. Этот вывод согласуется с известным защитным эффектом вакцинации против инфекции COVID-19.8
, 9
Несмотря на это, эти результаты указывают на сохраняющийся риск заражения при контактах в домашних хозяйствах, несмотря на вакцинацию. Наша оценка SAR выше, чем у полностью вакцинированных домашних контактов, подвергшихся воздействию до появления дельта-варианта.1
, 20
, 21.
Интервал времени между вакцинацией и набором в исследование был значительно выше у полностью вакцинированных ПЦР-положительных контактов, чем у полностью вакцинированных ПЦР-отрицательных контактов, что свидетельствует о том, что восприимчивость к инфекции возрастает со временем уже через 2-3 месяца после вакцинации, что согласуется с ослаблением защитного иммунитета. Это потенциально важное наблюдение согласуется с недавними крупномасштабными данными и требует дальнейшего исследования17.
SAR домашних хозяйств для дельта-инфекции, независимо от статуса вакцинации, составил 26 % (95 % ДИ 20-32), что выше, чем оценки данных национального эпиднадзора Великобритании (10·8% [10·7-10·9]) .10
Тем не менее, мы ежедневно отбирали образцы контактов, независимо от симптоматики, для активного выявления инфекции с высокой чувствительностью. Напротив, тестирование эпиднадзора на основе симптомов в один момент времени, вероятно, недооценивает истинный SAR и потенциально также переоценивает эффективность вакцины против инфекции.
Мы выявили аналогичный SAR (25 %) у домашних контактов, подвергшихся воздействию полностью вакцинированных индексных случаев, как и у тех, кто подвергся воздействию невакцинированных индексных случаев (23 %). Этот вывод указывает на то, что прорывные инфекции у полностью вакцинированных людей могут эффективно передавать инфекцию в домашних условиях. Мы выявили 12 случаев передачи инфекции в домашних хозяйствах между полностью вакцинированными парами случай–контакт; для трех из них геномное секвенирование подтвердило, что индексный случай и контакт были инфицированы одной и той же сублинией дельта-варианта, что подтвердило эпидемиологические данные и временные взаимосвязи кинетики вирусной нагрузки, чтобы предоставить окончательные доказательства вторичной передачи. Насколько нам известно, в одном другом исследовании сообщалось, что передача дельта-варианта между полностью вакцинированными людьми была внутрибольничной вспышкой точечного источника — одним медицинским работником с определенной подлинией дельта-варианта во Вьетнаме.22
Ежедневная продольная выборка случаев заболевания с раннего (медиана 4 дня) после воздействия в течение 20 дней позволила нам генерировать траектории вирусной нагрузки URT с высоким разрешением в течение инфекции. На сегодняшний день в двух исследованиях последовательно отбирались случаи легкой инфекции SARS-CoV-2 в сообществе, и они были из весьма специфических групп населения, выявленных с помощью программ бессимптомного скрининга (например, для сотрудников и студентов университетов23
и для профессиональных спортсменов24
).
Наша наиболее прогностическая модель кинетики вирусной нагрузки оценивала среднюю пиковую вирусную нагрузку log10 на мл 8·14 (95% CRI 7·95-8·32 ) для взрослых в возрасте 50 лет, что очень похоже на оценку, полученную в исследовании 2021 года с использованием данных регулярного эпиднадзора25.
Мы не обнаружили никаких свидетельств изменения пиковой вирусной нагрузки в зависимости от варианта или статуса вакцинации, но мы сообщаем о некоторых свидетельствах скромного, но значительного (pp=0·95) увеличения пиковой вирусной нагрузки с возрастом. Предыдущие исследования вирусной нагрузки у детей и взрослых4
, 25
, 26
не использовали такую плотную последовательную выборку вирусной нагрузки и, следовательно, были ограничены в своих возможностях для устранения возрастных различий; крупнейшее такое исследование25
сообщило о разнице между детьми и взрослыми, аналогичной той, которую мы оценили. Мы обнаружили, что скорость снижения вирусной нагрузки была быстрее у вакцинированных лиц с дельта-инфекцией, чем у всех других групп, и была быстрее у лиц в альфа- и невакцинированных дельта-группах, чем у лиц с пред-альфа-инфекцией.
Для всех групп вариантной вакцинации различия между участниками, наблюдаемые в оценках кинетических параметров вирусной нагрузки, были существенно больше, чем различия в средних параметрах, оцененных между группами. Скромный масштаб различий в вирусной кинетике между полностью вакцинированными и невакцинированными лицами с дельта-инфекцией может объяснить относительно высокие показатели передачи, наблюдаемые в нашем исследовании у вакцинированных пациентов с дельта-индексом. Мы не обнаружили доказательств более низкого уровня ОРВИ у полностью вакцинированных пациентов с дельта-индексом, чем у невакцинированных. Однако, учитывая, что индексные случаи были выявлены в ходе рутинного симптоматического эпиднадзора, возможно, имело место смещение отбора в сторону выявления нетипичных симптоматических случаев прорыва вакцины.
Различия в вирусной кинетике, которые мы обнаружили между группами вариантов до альфа, альфа и дельта, предполагают некоторые постепенные, но потенциально адаптивные изменения в вирусной динамике, связанные с эволюцией SARS-CoV-2 в сторону более быстрого вирусного клиренса. Наше исследование предоставляет первые доказательства того, что в каждом варианте или группе вакцинации скорость роста вируса положительно коррелирует с пиковой вирусной нагрузкой, но отрицательно коррелирует со скоростью снижения вирусной нагрузки. Это открытие предполагает, что отдельные инфекции, во время которых репликация вируса изначально происходит быстрее всего, генерируют самую высокую пиковую вирусную нагрузку и наблюдают самый медленный вирусный клиренс, причем последнее происходит не только из-за более высокого пика. Механистически эти данные свидетельствуют о том, что хозяин и вирусные факторы, определяющие начальную скорость роста SARS-CoV-2, оказывают фундаментальное влияние на траекторию всей инфекции, при этом более быстрая репликация является более сложной (как с точки зрения пиковой вирусной нагрузки, так и последующего снижения вирусной нагрузки) для контроля иммунного ответа. Анализ последовательно отобранных иммунных маркеров во время инфекции может дать представление об иммунных коррелятах этих ранних различий в кинетике инфекции. Также возможно, что люди с самым быстрым ростом вирусной нагрузки и самыми высокими пиками вносят непропорционально большой вклад в передачу инфекции в сообществе, гипотеза, которая должна быть проверена в будущих исследованиях.
Несколько выборочных исследований на уровне популяции в один момент времени с использованием регулярно доступных данных не выявили существенных различий в пороговых значениях цикла между вакцинированными и невакцинированными лицами с дельта-вариантом инфекции.10
, 27
, 28
Однако, поскольку момент отбора проб в вирусной траектории неизвестен, это ограничивает интерпретацию таких результатов. В двух других исследованиях были проведены продольные выборки вакцинированных и невакцинированных лиц с дельта-вариантом инфекции.23
, 29
, 29
Ретроспективная когорта госпитализированных пациентов в Сингапуре29
также описан более быстрый темп снижения вирусной активности у вакцинированных по сравнению с невакцинированными лицами с дельта-вариантом, сообщающий о несколько больших различиях в показателях снижения, чем мы оценивали здесь. Однако это несоответствие может быть объяснено более высокой тяжестью заболевания у невакцинированных лиц в сингапурском исследовании (почти у двух третей была пневмония, одной трети требовалось лечение COVID-19, а пятой - кислород), чем в нашем исследовании, учитывая, что у пациентов с более тяжелым заболеванием сообщалось о более длительном вирусном выпадении.30
Продольное выборочное исследование в США показало, что инфекции до альфа-, альфа- и дельта-вариантов имели схожие вирусные траектории.24
В исследовании также сравнивались траектории у вакцинированных и невакцинированных лиц, сообщая о схожих фазах распространения и пороговых значениях пикового цикла, но более быстром очищении от вируса у вакцинированных лиц. Однако это исследование в США, стратифицированное по статусу вакцинации и варианту отдельно, а не совместно, означало, что вакцинированные лица с дельта-инфекцией сравнивались, преимущественно, с невакцинированными лицами с пред-альфа- и альфа-инфекцией. Кроме того, отбор проб проводился в рамках программы скрининга профессионального здоровья спортсменов, что делает результаты не обязательно репрезентативными для типичных инфекций в сообществе.
Наше исследование имеет ограничения. Во-первых, мы набирали только контакты с симптомными индексными случаями, поскольку наш набор для исследования основан на обычных уведомлениях об отслеживании контактов. Во-вторых, индексные случаи были определены как первый член домохозяйства, у которого был ПЦР-положительный мазок, но мы не можем исключить возможность того, что другой член домохозяйства уже мог быть заражен и передан индексному случаю. В-третьих, регистрация траекторий вирусной нагрузки подвергается цензуре слева, где фаза роста в преобладающих контактах (уже ПЦР-положительных при зачислении) была пропущена для части участников. Тем не менее, мы зафиксировали 29 случаев инцидентов и 15 дополнительных случаев на подъеме вирусной траектории, предоставив ценные, информативные данные о темпах роста вируса и пиковой вирусной нагрузке в подгруппе участников. В-четвертых, из-за стратифицированного по возрасту развертывания программы вакцинации в Великобритании возраст невакцинированных участников, инфицированных дельта-вариантом, был ниже, чем у вакцинированных участников. Таким образом, возраст может быть фактором, влияющим на наши результаты, и, как обсуждалось, пик вирусной нагрузки был связан с возрастом. Однако маловероятно, что более высокий SAR, наблюдаемый у невакцинированных контактов, был бы обусловлен более молодым возрастом, а не отсутствием вакцинации, и, насколько нам известно, нет опубликованных доказательств, свидетельствующих о повышенной восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 с уменьшением возраста.31
Наконец, хотя мы не проводили здесь вирусную культуру — что является лучшим показателем инфекционности, чем ОТ-ПЦР, — два других исследования27
, 32
показали культивируемый вирус примерно у двух третей вакцинированных лиц, инфицированных дельта-вариантом, что согласуется с нашими выводами о том, что вакцинированные лица все еще могут заразить других, особенно на ранних стадиях после заражения, когда вирусная нагрузка высока и считается, что происходит большая часть передачи.30
Наши результаты помогают объяснить, как и почему дельта-вариант передается так эффективно в популяциях с высоким охватом вакцинами. Хотя существующие вакцины остаются эффективными для предотвращения тяжелых заболеваний и смертей от COVID-19, наши результаты показывают, что одной вакцинации недостаточно для предотвращения всей передачи дельта-варианта в домашних условиях, где воздействие близко и продолжительно. Повышение иммунитета населения с помощью усилительных программ и вакцинации подростков поможет усилить в настоящее время ограниченное влияние вакцинации на передачу инфекции, но наш анализ показывает, что прямая защита лиц, подверженных риску тяжелых исходов, с помощью вакцинации и немедикаментозных вмешательств, будет по-прежнему занимать центральное место в сдерживании бремени болезней, вызванных дельта-вариантом.
Эта онлайн-публикация была исправлена. Исправленная версия впервые появилась на thelancet.com/infection 2 ноября 2021 года